TROVANJE ANTIDEPRESIVIMA Studenti: Barta Levente Benko Atila Čobanović Vedrana Lilić Tamara Magda Kristina Savčić Nataša Zekanović Biljana Vezilić Mirjana Ljubenković Đurđica

Psihofarmaci su lekovi koji se koriste u lečenju mentalnih poremećaja i oboljenja, posebno teških psihoza. Najznačajniji predstavnici: -antidepresivi -neuroleptici -benzodiazepini -barbitirati

Depresija je najčešći afektivni poremećaj, kreće se od vrlo blagog stanja koje se graniči sa normalnim sve do ozbiljnih depresija koje su praćene halucinacijama i deluzijama (bolesno verovanje u nešto što nije istino). Simptomi depresije uključuju emocionalne i biološke komponente: -apatija -pesimizam -nedostatak samopouzdanja -osećaj krivice -neadekvatnost -gubitak motivacije -gubitak libida -poremećaji sna -gubitak apetita

ANTIDEPRESIVI Triciklični antidepresivi Antidepresivi novije generacije Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina Inhibitori MAO ANTIDEPRESIVI

Triciklični antidepresivi Amitriptilin Imipramin Doksepin Klomipramin ANTIDEPRESIVI IMIPRAMIN prvo sintetisano triciklično jedinjenje upotrebljavan kao hipnotik zbog sedativnih osobina kasnije se koristi u lečenju endogenih depresija zbog masovne primene ovih lekova dolazi do predoziranja i pokušaja samoubistva sintetišu se brojni,noviji antidepresivi u cilju smanjenja toksičnog delovanja

Triciklični antidepresivi MEHANIZAM DELOVANJA deluju inhibitorno na preuzimanje biogenih amina (norA i serotonina) u nervne završetke u velikom mozgu (off switch proces) blokiraju i presinaptičke α2 receptore,te se duže zadržavaju u presinaptičkoj pukotini i deluju na postsinaptičke receptore deluju i na muskarinske i histaminske receptore povoljni efekti se zapažaju tek posle 2-3 nedelje

Triciklični antidepresivi FARMAKOKINETIKA per os primena,resorbuju se varijabilno i nepotpuno prolaskom kroz jetru podležu efektu ’prvog’ prolaska vezuju se za proteine tkiva,lipofilni su u jetri se metabolišu u aktivne metabolite produženo dejstvo metaboliti se izlučuju u mokraći

Triciklični antidepresivi AKUTNA TROVANJA toksična doza: -za odrasle 7-127mg/kg, -za decu10mg/kg poremećaji od strane CNS-a, a dominiraju antiholinergički i kardiovaskularni efekti simptomi: -konfuznost, -halucinacije, -somnolencija, -sopor, -koma može da se javi konvulzija tipa GRAND MAL koja može da pređe u STATUS EPILEPTICUS periferni efekti su česti: crvenilo lica,suvoća usta,midrijaza

Triciklični antidepresivi kardiotoksičnost je najznačajniji i glavni uzrok smrti TRIAS 1.antiholinergično delovanje sinusna tahikardija 2.simpatomimetičko delovanje zbog blokade preuzimanje norA tahikardija + hipertenzija 3.kinidinu sličan efekat smanjenje kontraktilnost srčanog mišića, frekvencije i koronarnog protoka produženje AV intervala i AV blokovi svih oblika ventrikularne ekstrasistole i tahikardija,iznenadni arest AKUTNA TROVANJA

Antidepresivi novije generacije Amoksapin Maprotilin Mianserin Viloksazin Trazodon ANTIDEPRESIVI MEHANIZAM DELOVANJA Najvećim delom ovi lekovi prouzrokuju nishodnu regulaciju amiskih receptora u velikom mozgu što dovodi do smanjenja aktivnosti ovih receptora. Neki od lekova u noradrenergičkim putevima deprimiraju presinaptičke alfa2 i postsinaptičke beta-adrenergičke receptore.

Antidepresivi novije generacije Ova grupa lekova pokazuje: sedativno dejstvo antimuskarinski efekat blokatori histaminskih H2 receptora blokirajuće alfa-adrenergičko delovanje blokiraju serotoninske receptore kardiotoksično dejstvo

Antidepresivi novije generacije AKUTNA TROVANJA Amoksaparina -simptomi neurotoksičnosti-grčevi praćeni rabdomiolizom, akutnom bubrežnom insuficijencijom i teškim neurološkim sekvelama -(2-4 h posle trovanja) Maprotilin -vizuelne halucinacije, dezorijentacija, konfuznost, uznemirenost(traju nekoliko dana) Mianserin -pospanost,prolazne hipertenzije Trazodone -pospanost i malaksalost Nomifensin -pospanost i sinusna tahikardija,može da dovede do: lupusu sličan sindrom,nekrotizirajući vaskulitis,akutna inravaskularna hemoliza sa bubrežnom insuficijencijom

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina Fluoksetin Fluvoksamin Sertralin Paroksetin Trazodon ANTIDEPRESIVI

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina MEHANIZAM DELOVANJA blokiraju neuralno preuzimanje serotonina u CNS i u trombocitima u odnosu na klasične TCA manje potentno se vezuju za muskarinske, histaminergičke i α1-adrenergičke receptore, a samim tim umanjuju antiholinergičke, sedativne i KVS efekte. dug latentni period zbog nishodne regulacije 5-HT receptora u CNS-u koja se odigrava u toku tog vremena

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina AKUTNA TROVANJA Trazodone -u akutnim trovanjima ima blagu kliničku sliku -glavne karakteristike su pospanost i malaksalost -javlja se i prijapizam Fluoksetin -prouzrokuje znatno manje neželjenih efekata od TCA

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina opasna farmakodinamska interakcija može nastupiti ako se primene u vremenu kada se bolesnik već leči MAO inhibitorima. Takva kombinacija povećava količinu monoamina u mozgu u kojima je istovremeno inhibisano preuzimanje pa se kod bolesnika razvija serotoninski sindrom. Sindrom se manifestuje sledećim simptomima: -hipertermija -rigiditet skeletnih mišića -mioklonus -vrlo brze promene mentalnog statusa -moguća je i vitalna ugroženost.

Komplikacije akutnih trovanja u slučajevima sa ponavljanim konvulzivnim napadima, često se javljaju -rabdomioliza, -mioglobinurija sa posledičnom akutnom bubrežnom insuficijencijom, -hipoksija, -hipotermija, -diseminovana intravaskularna koagulacija moguće plućne komplikacije -respiratorni distres sindrom -i aspiraciona bronhopneumonija hiper-ventilacija – posledica acidize ili hipoksemije plućni edem – javlja se usled srčane slabosti i smanjenog tonusa srčanog misića

Lečenje akutnih trovanja 1. Ispiranje želuca (izazivanje povraćanja, gastrična sonda) -zbog antiholinergičnog delovanja, lavažu treba raditi i 12h nakon ingestije 2. Primena 50g aktivnog uglja -hemoperfuzija preko aktivnog uglja daje dobre rezultate u uklanjanju leka iz plazme 3. Na svakih 2-4h ponavljati dozu 25-30g aktivnog uglja zbog enterohepatične recirkulacije i sprečavanja ponovne apsorpcije leka 4. Primena laksativa radi uklanjanja leka iz creva 5. Kontinuirano praćenje EKG-a od početka lečenja 6. Određivanje pH krvi radi korekcije acidobaznog statusa ukoliko rezultati za tim pokažu potrebu (davanje bikarbonada) 7. Praćenje koncentracije K i Na u serumu 8. Po potrebi se primenjuje veštačka ventilacija

Lečenje akutnih trovanja 9. Lečenje opasnih antiholinergičkih manifestacija -supraventikularna tahikardija -hipertenzija -halucinacije -delirijum se leče davanjem fizostigmina. Početna doza za odrasle: 1 mg (i.v. lagano tokom 2 minuta). Postupak se može ponavljati na svakih 5 minuta do maksimalnih 6mg. Fizostigmin se ne daje pacijentima kod kojih postoje poremećaji sprovođenja (produžen PQ i QRS interval). 10. Komatozni pacijenti se obavezno intubiraju, pacijentima bez svesti se obavezno plasira i urinarni kateter.

Lečenje akutnih trovanja 11. Kardiotoksični efekti antidepresiva i hipotenzija se leče infuzijama bikarbonata. Refraktarna hipotenzija se leči dopaminom (ukoliko je lečenje neuspešno uključuju se noradrenalin i dobutamin – ovim redom). Antiaritmički lekovi ( fenitoin, lidokain, propranolol ) se koriste kod upornih poremećaja mada primena privremenog pejs mejkera može biti neophodna. 12. Hipertermija se reguliše rashlađivanjem, a hipotermija utopljavanjem.

Tranilcipromin Moklobemid Fenelzin Izokarboksazid Inhibitori MAO Tranilcipromin Moklobemid Fenelzin Izokarboksazid ANTIDEPRESIVI U lečenju endogenih depresija, gde TCA nemaju efekta ili iz raznih razloga nije moguća primena elektrošok terapije, indikovana je primena inhibitora monoamino oksidaze. Trancilopramin i moklobemid se reverzibilno vezuju za enzim MAO dok se ostala dva vezuju ireverzibilno

Inhibitori MAO MEHANIZAM DELOVANJA Inhibitori MAO obuhvataju 2 podgrupe lekova: 1.Oni koji neselektivno deluju na oba tipa MAO (MAOa i MAOb) - fenelezin, izokarboksazid, tranilcipromin 2.Oni koji selektivno deluju na MAOb - selegilin. MAOb je prisutna samo u cns-u tako da će se dejstvo samo tamo ispoljavati. MAOb deluje na razgradnju dopamina.

Inhibitori MAO Neselektivni inhibitori deluju i na periferiji gde se inače nalazi MAOa. MAOa deluje na razgradnju NorA, serotonina, tiramina. Za MAO inh. je karaktristično da njihovo dejstvo traje duže nego što je njihov boravak u plazmi, otuda se terapijsko delovanje može proveravati određivanjem stepena inhibicije MAO u trombocitima, a ne merenjem koncentracije ovih lekova u plazmi.

Inhibitori MAO FARMAKOKINETIKA brzo se apsorbuju iz GIT i metabolišu u jetri u terapijskim dozama max inhibitorne aktivnosti je između 5 i 10 dana, a klinički efekat se ispoljava tek za 4-6 nedelja pokazuju inhibitorni efekat i na mikrozomalne enzime u jetri Moklobemid -reverzibilni MAO inh. kratkog dejstva -inhibiše MAOa i ne pokazuje interakciju sa hranom u kojoj je veća količina tiramina pa se tako izbegavaju hipertenzivne než. r-je -potpuno se resorbuje iz git-a u toku 1h -biološka raspoloživost mu je 44% jer podleže metabolizmu prvog prolaska kroz jetru. T1/2 je 2h.

Inhibitori MAO AKUTNO TROVANJE 2-3mg/kg se smatra toksičnom dozom za odrasle Mehanizam delovanja se objašnjava izraženim edemom mozga kao rezultat inhibicije MAO. Ova inhibicija omogućava povećanje nivoa moždanog dopamina, noradrenalina i serotonina. Manifestuje se agitacijom, delirijumom, mišićnom prenadraženošću, grčevima, šokom i hipertermijom. Ovi simptomi se otklanjaju simptomatskom terapijom. Sedativno i anti-alfa-adrenergičko delovanje hlorpromazina ovde može biti korisno.

Inhibitori MAO KLINIČKI TOK AKUTNOG TROVANJA: Faza latentnog (asimptomatskog) perioda- 12-24h Faza neuromuskularne ekscitacije i simpatičke hiperaktivnosti Faza depresije CNS i KVS-a Faza sekundarnih komplikacija Karakteristični poremećaji: trombocitopenija, snižen fibrinogen, sniženo protrombinsko i parcijalno tromboplastinsko vreme, hemoliza, leukocitoza, povišenje ureje i kreatinina, oligurija...

Inhibitori MAO LEČENJE AKUTNOG TROVANJA Kao i u svim peroralnim trovanjima, ukoliko vitalne funkcije nisu ugrožene, odmah pri prijemu pacijenata, treba: -isprati želudac -dati aktivni ugalj i -laksative Zatim, plasirati vensku kanilu, forsirati kiselu diurezu, davati po potrebi kiseonik i veštačku ventilaciju. Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem – eliminacija leka iz plazme

Inhibitori MAO Terapija je simptomatska i podržavajuća: LEČENJE AKUTNOG TROVANJA Terapija je simptomatska i podržavajuća: -Hipertenzija - natrijum nitroprusidom, fentolaminom i praktolol -Hipotenzija - infuzije tečnosti, a ukoliko to nema efekta, sredstvo izbora je stimulacija visokim dozama dopamina -Ventrikularne tahikardije - lidokain, fenitoin ili prokainamid -Povišena temeratura - hladne kupke ili antipiretici ( aspirin)

Inhibitori MAO -Maligna hipertermija, praćena tahikardijom i tahipneom, metaboličkom acidozom i hiperkapniom - i.v. primena dantrolena ili bromokriptinom -Konvulzije i mišićni hipertonus – diazepam U trovanjima inhibotorima MAO treba obratiti pažnju na vrstu ishrane i interakcije sa drugim lekovima. Hrana mora biti siromašna tiraminom, a od lekova treba izbegavati simpatomimetike, sedative i hipnotike, jer potenciraju efekte trovanja i depresiju centralnog nervnog sistema.