Katedra za farmakologiju Ana Marija Milat, mag.pharm. (zlouporabne) DROGE Katedra za farmakologiju Ana Marija Milat, mag.pharm.

Psihička ovisnost (navika, adikcija) = kompulzivna, relapsirajuća potreba za drogom (osobom/kockom…) unatoč negativnim posljedicama, potaknuta željom…

Fizička ovisnost (ovisnost) = sindrom ustezanja; apstinencijski sindrom; grupa simptoma nakon naglog prekida uzimanja nekog sredstva

Tolerancija = potreba za povećanjem doze kako bi se postigao isti učinak; adaptivna promjena

opiodi kanabionoidi halucinogeni benzodiazepini barbiturati alkohol Glavna podjela DROGA: …KOJE AKTIVIRAJU RECEPTORE SPREGNUTE S G-PROTEINIMA opiodi kanabionoidi halucinogeni …KOJE DJELUJU PREKO IONOTROPNIH RECEPTORA benzodiazepini barbiturati alkohol …KOJE SE VEŽU NA TRANSPORTERE BIOGENIH AMINA kokain amfetamini ecstasy

…osim halucinogena (LSD) ! SVE droge povećavaju koncentraciju DOPAMINA u mezolimbičkom sustavu: navika & ugoda …osim halucinogena (LSD) !

…KOJE AKTIVIRAJU RECEPTORE SPREGNUTE S G-PROTEINIMA

OPIODI (ponavljanje) morfin, heroin, kodein, oksikodon MEHANIZAM DJELOVANJA: preko μ, κ, δ receptora sparenih s inhibicijskim G proteinom Inhibicija GABA inhibicijskih neurona = aktivacija (dezinhibicija) dopaminergičnih neurona UČINCI: μ – euforija, κ – disforija; indiferetnost, sedacija

OPIODI (ponavljanje) morfin, heroin, kodein, oksikodon TOLERANCIJA/OVISNOST? jaka tolerancija DA fizička ovisnost DA psihička ovisnost NE i DA (u slučaju zlouporabe) SY. USTEZANJA: jaka disforija mučnina povraćanje rinoreja midrijaza piloerekcija znojenje proljev groznica

OPIODI (ponavljanje) morfin, heroin, kodein, oksikodon LIJEČENJE? antidot: nalokson i.v. (brzodjelujući antagonist) dugodjelujući opiod: metadon oralno 1/d Švicarska, Nizozemska: heroin??

KANABINOIDI marihuana (Δ9 tetrahidrokanabinoid – THC) dronabinol –sintetski kanabinoid MEHANIZAM DJELOVANJA: (isti) Inhibicija GABA inhibicijskih neurona = aktivacija (dezinhibicija) dopaminergičnih neurona UČINCI: euforija, opuštanje, promijenjena percepcija vremena, vizualna izobličenja, pospanost, smanjena koordinacija, poremećaj pamćenja, halucinacije, psihoze…

-smanjene kronične boli KANABINOIDI marihuana (Δ9 tetrahidrokanabinoid – THC) dronabinol –sintetski kanabinoid UČINCI plus: -povećanje teka -smanjene mučnine -sniženje očnog tlaka -smanjene kronične boli Institute of Medicine Nacionalne akademije znanosti SAD: Marihuana i medicina http://medicalmarijuana.procon.org/sourcefiles/IOM_Report.pdf

KANABINOIDI marihuana (Δ9 tetrahidrokanabinoid – THC) dronabinol –sintetski kanabinoid TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija ?? fizička ovisnost blaga psihička ovisnost blaga SY. USTEZANJA: (blagi i kratak) nemir iritabilnost blaga agitacija nesanica mučnina grčevi

HALUCINOGENI LSD (=Lysergic Acid Diethylamide) MEHANIZAM DJELOVANJA: Povećano izlučivanje glutamata u korteksu Glavna meta: 5-HT2α receptori vezani s G-proteinima UČINCI: halucinacije/psihoze = depersonalizacija, iskrivljena percepcija vremena (psihomimetici?) vrtoglavica, mučnina, parestezije, zamućen vid, flashback…

HALUCINOGENI LSD (=Lysergic Acid Diethylamide) TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA = tahifilaksija fizička ovisnost NE psihička ovisnost NE ŠTETNE POSLJEDICE? LSD – ergot alkaloid: indukcija pobačaja neurotoksičnost

…KOJE DJELUJU PREKO IONOTROPNIH RECEPTORA

BENZODIAZEPINI (anksiolitici) MEHANIZAM DJELOVANJA: otvaranje K-kanala na GABA receptorima =aktivacija (dezinhibicija) dopaminergičnih neurona UČINCI: zlouporaba zbog euforije / anksiolitičko djelovanje kod sy. ustezanja

BENZODIAZEPINI (anksiolitici) TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA fizička ovisnost DA psihička ovisnost NE SY. USTEZANJA: iritabilnost nesanica fonofobija fotofobija depresija grčevi u mišićima konvulzije LIJEČENJE: antagonist flumazenil i.v. + BARBITURATI (nekad sedativni hipnotici, danas ulična droga) – sve isto kao i za benzodiazepine

ALKOHOL UČINCI: sedacija, smanjuje anksioznost, nerazgovjetni govor, gubitak pamćenja (blackout), vazodilatacija: hipotermija, odgađanje porođaja… MEHANIZAM DJELOVANJA: više receptora: GABAA, Kir3/GIRK, ENT1 (povratni unos adenozina), glicinski receptor, NMDA, 5-HT3… (?=aktivacija dopaminergičnih neurona)

2 puta metabolizma alkohola:

visoke koncentracija – koma, depresija disanja, smrt (štetni) UČINCI: visoke koncentracija – koma, depresija disanja, smrt masna jetra – alkoholni hepatitis, ciroza i zatajenje neurotoksičnost kardiotoksičnost anemije, hipoglikemija, ketoze, povećan rizik od zloćudnih bolesti… Fetalni alkoholni sindrom Vodeći uzrok mentalne retardacije i urođenih malformacija

-aditivna depresija SŽS-a / vazodilatacija / hipoglikemija INTERAKCIJE alkohola i lijekova -kronična uporaba alc. POVEĆANA biotransformacija lijekova (kronična konzumacija alc. + paracetamol =hepatotoksičnost) -akutna uporaba alc. INHIBICIJA metabolizma lijekova (fenotijazini, TCA, sedativi-hipnotici) -aditivna depresija SŽS-a / vazodilatacija / hipoglikemija

TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA fizička ovisnost DA ALKOHOL TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA fizička ovisnost DA psihička ovisnost DA SY. USTEZANJA: tremor mučnina povraćanje znojenje agitacija slušne i vidne halucinacije dezorijentiranost konvulzije delirium tremens Delirium tremens = sindrom alkoholnog ustezanja; dezorijentiranost, halucinacije, autonomna nestabilnost

ALKOHOL LIJEČENJE? danas benzodiazepini: oksazepam, lorazepam / klordiazepoksid (očuvana jetrena funkcija) opiodni antagonisti: naltrekson 1/d“opiod free” bolesnicima (!hepatotox.) + psihosocijalna th. Pogledaj poglavlje 23

NIKOTIN MEHANIZAM DJELOVANJA: nAchR TOLERANCIJA/OVISNOST? fizička ovisnost blaga jaka psihička ovisnost DA LIJEČENJE? transdermalne zamjene za nikotin antidepresiv: bupropion +bihevioralna th.

NIKOTIN metabolizam genski polimorfizam KANCEROGEN NEUROTOKSIČNI

…KOJE SE VEŽU NA TRANSPORTERE BIOGENIH AMINA

KOKAIN – alkaloid iz grma Erythroxylon coca; nekad lokalni anestetik, midrijatik i Freudov lijek za liječenje alkoholne ovisnosti “crack” kokain inhalat; “droga bogatih”; “speedball” = kokan & heroin

KOKAIN MEHANIZAM DJELOVANJA: Inhibira voltažne natrijske kanale; blokira ponovni unos dopamina, NA i serotonina preko DAT – dopaminskog transportera

(štetni) UČINCI: akutni porast tlaka, tahikardija, ventrikularne aritmije; gubitak teka i sna, hiperaktivnost; povećan rizik od intrakranijalnog krvarenja, moždanog i srčanog infarkta, konvulzija; hipertemija, koma, smrt KOKAIN TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA; moguća i reverzna tolerancija (senzitizacija) fizička ovisnost blaga jaka psihička ovisnost DA

SIMPATOMIMSKE DROGE “klupske droge” amfetamin, metamfetamin i derivati MEHANIZAM DJELOVANJA: supstrat transportera biogenih amina; vezanje za VMAT, obrtanje DAT, isto za NA i serotonin

SIMPATOMIMSKE DROGE “klupske droge” amfetamin, metamfetamin i derivati UČINCI: katekolamini – budnost dopamin – euforija, psihoze serotonin – halucinacije, anoreksija*, hipertermija (štetni) UČINCI +: tahikardija, disritmije, škripanje zubima, crvenilo kože, hipertenzivne krize, vazokonstrikcija – porast rizika od moždanog udara, neurotoksičnost

SIMPATOMIMSKE DROGE “klupske droge” amfetamin, metamfetamin i derivati TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA fizička ovisnost blaga psihička ovisnost DA SY. USTEZANJA: disforija pospanost iritabilnost

Judy Garland – čarobnjak iz oza

SIMPATOMIMSKE DROGE “klupske droge” ecstasy (MDMA = metilen-dioksimetamfetamin) i derivati MEHANIZAM DJELOVANJA: Kao amfetamini; najveći afinitet za SERT UČINCI: Pojačan osjećaj intimnosti i empatije s očuvanim intelektualnim sposobnostima

SIMPATOMIMSKE DROGE “klupske droge” ecstasy (MDMA = metilen-dioksimetamfetamin) i derivati (štetni) UČINCI : Neurotoksičnost – trajni kongnitivni poremećaji? AKUTNI ŠTETNI UČINCI: Hipertermija; dehidracija – intoksikacija vodom (hiponatrijemija, konvulzije, smrt); serotoninski sy.,

SIMPATOMIMSKE DROGE “klupske droge” ecstasy (MDMA = metilen-dioksimetamfetamin) i derivati TOLERANCIJA/OVISNOST? tolerancija DA fizička ovisnost DA psihička ovisnost DA SY. USTEZANJA: loše raspoloženje depresija agresija

Case #1 Domaćica (42 god.) boluje od anksioznosti s fobičnim simptomima i povremenim napadajima panike. Koristi OTC antihistaminike za alergijski rinitis i tvrdi da pije “samo 1-2 čaše vina uz večeru”. Propisan joj je alprazolam i na njemu je već 3 godine s nekoliko povećavanja doza. Njena obitelj je primijetila da kao da joj se stanje baš ne poboljšava i da često priča nerazgovjetno navečer. Nedavno je hospitalizirana s nekoliko tipičnih simptoma uslijed pokušaja “skidanja” s terapije. a) Koja tvrdnja je točna za alprazolam? A Depresija SŽS-a tipična je u kombinaciji lijeka s alkoholom B Nagli prekid uzimanja može dovesti do sy. ustezanja i nakon 4 tjedna C Za alprazolam se smatra da ima nisku razinu adikcije (psihičke ovisnosti) D Uz kroničnu uporabu očekivan je razvoj tolerancije E Sve su tvrdnje točne

Case #1 Domaćica (42 god.) boluje od anksioznosti s fobičnim simptomima i povremenim napadajima panike. Koristi OTC antihistaminike za alergijski rinitis i tvrdi da pije “samo 1-2 čaše vina uz večeru”. Propisan joj je alprazolam i na njemu je već 3 godine s nekoliko povećavanja doza. Njena obitelj je primijetila da kao da joj se stanje baš ne poboljšava i da često priča nerazgovjetno navečer. Nedavno je hospitalizirana s nekoliko tipičnih simptoma uslijed pokušaja “skidanja” s terapije. b) Glavni razlog hospitalizacije ove pacijentice bio je mogućnost učinkovite kontrole: A Aritmija B Delirija C Jetrene disfunkcije D Konvulzija E Ništa od navedenog

Case #2 Mladić je doveden na hitni prijem zbog predoziranja kokainom intravenskim putem primjene. Njegovi simptomi NEĆE uključivati: A Agitaciju B Bradikardiju C Hipertermiju D Infarkt miokarda E Konvulzije

Case #3 Koji od znakova se može pojaviti kod korištenja marihuane? A Bradikardija B Crvenilo konjuktive C Hipertenzija D Povećana psihomotorika E Midrijaza