METABOLISMUL CORPILOR CETONICI

CORPII CETONICI ACETOACETATUL β- HIDROXIBUTIRATUL (3- HIDROXIBUTIRATUL) ACETONA ACETOACETATUL; β- HIDROXIBUTIRATUL (2 acizi organici) sunt transportati pe cale sangvina către tesuturile periferice fiind reconvertiti în acetil-CoA ce poate fi oxidata in ATC β-HIDROXIBUTIRAT ACETOACETATUL ACETONA

CORPII CETONICI Sursa de energie pt tesuturile periferice deoarece sunt: 1. solubili in solutii apoase (nu sunt incorporati in LP sau transportati de lipide 2. produsi in ficat cand cantitatea de acetil-CoA> capacitatea oxidativa a Fi 3. folositi proportional cu concentratia lor in sange de tesuturile extrahepatice Creierul poate folosi corpi cetonici cand nivelul lor din sange este f. crescut (à jeun)

CORPII CETONICI În perioadele à jeun, Fi este inundat de AG mobilizati din tesutul adipos ↑[acetil-CoA] rezultat din β-oxidare inhibă piruvat-DH ; activeaza piruvat-carboxilaza OAA → GNG acetil-CoA → cetogeneza

CETOGENEZA 1. Sinteza 3-OH-3-metil-glutaril (HMG)- CoA Inversarea reacţiei tiolazei din β-oxidare HMG- CoA- sintaza mitocondriala catalizeaza combinarea unei a 3-a molecule de acetil-CoA HMG- CoA= precursor al COL 2 ACETIL-CoA TIOLAZA ACETOACETIL-CoA HMG- CoA-SINTAZA HMG-CoA

CETOGENEZA HMG- CoA- sintaza= etapa limitanta de viteza in sinteza corpilor cetonici; in cantitati semnificative in ficat 2. Sinteza corpilor cetonici: clivarea HMG-CoA HMG-CoA HMG- CoA- LIAZA Acetil-CoA ACETOACETAT 3-OH-BUTIRAT- DEHIDROGENAZA ACETOACETAT- DECARBOXILAZA ACETONA 3-OH-BUTIRAT

CETOGENEZA ŞI CETOLIZA Echilibrul acetoacetat/ 3-OH-butirat este determinat de raportul NAD+/ NADH ↓ raportul NAD+/ NADH în oxidarea AG ↑sinteza 3-OH-butirat Cetoliza= utilizarea corpilor cetonici în ţesuturile periferice; 1. 3-OH-butirat este oxidat la acetoacetat sub actiunea 3-OH-butirat DH cu producere de NADH

CETOLIZA TIOFORAZA absentă în Fi!!! 2.Ataşarea 1 molecule de CoA de la succinil-CoA AcetoacetilCoA este convertit la 2 molecule acetil-CoA

CETOGENEZA ÎN DIABETUL ZAHARAT Rata formării corpilor cetonici > rata utilizării lor în DZ, în inanitie, DZ creste rata de oxidare a AG, metab glucidic deficitar Producerea de acetilCoA > capacitatea ATC de a-l utiliza Ficatul foloseste acetil-CoA pentru sinteza CC ↑ rezerva de NADH cu încetinirea ATC CETONEMIE, ACIDEMIE, CETONURIE, ↓ pHsg respiratia cu miros de fructe deshidratarea (excretia de glucoza si cc in urina)

CETOGENEZA ÎN DIABETUL ZAHARAT ↓ INSULINA ↑ GLUCAGON ↑ LIPOLIZA ↑ AGL în plasmă ↑ producţia hepatică de CC CETOACIDOZĂ MECANISMUL CETOACIDOZEI ÎN DIABETUL ZAHARAT I

METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE Fosfolipidele- compuşi polari ai unui alcool ataşat printr-o punte fosfodiesterică de un diacilglicerol sau de o sfingozină au natura amfipatica cu un cap hidrofil (gruparea fosfat+ alcoolul care ii este atasat- serina, etanolamina, colina marcate in albastru) si o coada lunga hidrofoba (marcata in galben) Z

METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE Fosfolipidele (FL) FL formează un strat dublu: cozile hidrofobe sunt orientate spre interior, iar capetele hidrofile spre exterior. În sistemul nervos, PL constituie teaca de mielină.

METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE În membrane, portiunea hidrofoba a FL se asociaza cu porţiunile nepolare ale GL, proteinelor si Col Capul hidrofil al FL se proiecteaza spre exterior şi interacţioneaza cu mediul apos FL membranare= rezervor pt transmitatorii icel., iar pt proteine ancora FL nemembranare: componente ale surfactantului pulmonar sau ale bilei (rol in solubilizarea Col

CLASIFICAREA LIPIDELOR COMPLEXE

GLICEROFOSFOLIPIDE Cea mai importanta clasă a FL conţin acid fosfatidic (DAG cu o grp. fosfat la C3) sau derivaţi ai acestuia GLICEROFOSFOLIPIDELE sunt constituienţi obişnuiţi ai MC. Conţin glicerol esterificat la C1 şi C2 cu AG.

GLICEROFOSFOLIPIDE În majoritatea glicerofosfolipidelor, fosfatul este esterificat la OH de un grup polar: serină, colină, etanolamină, glicerol sau inozitol Al 2-lea AG diferă de primul prin lungime sau prin prezenţa dublelor legături Fosfatidilinozitolul este un lipid membranar la fel ca fosfatidilcolina şi are şi rol în semnalizarea celulara.

GLICEROFOSFOLIPIDE

Cardiolipina se află în Cardiolipina (Difosfatidilglicerol) 2 molecule de PA (acid fosfatidic) esterificate la grp fosfat cu o molecula de glicerol Cardiolipina se află în MMI şi este antigenica, fiind recunoscuta de Ac anti- Treponema pallidum

PLASMALOGENII AG de la C1 este inlocuit cu o grp alchil nesaturata atasata printr-o legatura eter de glicerol Ex.: fosfatidaletanolamina (tesutul nervos) fosfatidalcolina (muschiul cardiac)

FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR Glicerofosfolipid cu o grp alchil saturata atasata printr-o legatura eter la C1 si un radical acetil la C2 glicerolului mediaza fenomenele de hipersensibilitate, inflamatia acuta si reactiile anafilactice agregarea si degranularea Tr, generarea de radicali superoxizi

SFINGOLIPIDE Derivaţi ai sfingozinei ce cuprinde pe lângă domeniile polar şi hidrofob şi o grupare amininică Sfingozina poate fi fosforilată reversibil rezultând o moleculă semnal: sfingozin-1-fosfat. Alţi derivaţi ai sfingozinei se găsesc în membranele biologice

SFINGOLIPIDE Grupul (-NH2) al sfingozinei formează cu un AG o punte amidică rezultând o ceramidă.

SFINGOLIPIDE În sfingolipidele complexe, capătul polar al ceramidului este esterificat la nivelul grupării OH terminale Sfingomielina: constituent al fibrelor nervoase mielinice Sfingomielinele au în componenţă fosfocolină sau fosfoetanolamină şi se găsesc în membranele plasmatice.

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR Schema de formare a TAG este în mare parte comună cu cea a fosfolipidelor (PL), acidul fosfatidic fiind intermediarul comun În majoritatea glicerofosfolipidelor, fosfatul este esterificat la OH de un grup polar: serină, colină, etanolamină, glicerol sau inozitol Al 2-lea AG diferă de primul prin lungime sau prin prezenţa dublelor legături.

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR Sinteza fosfatidiletanolaminei (PE) şi a fosfatidilcolinei (PC) sau a lecitinei Colina si etanolamina se obtin din alimentatie sau din catabolizarea FL fosforilarea colinei/etanolaminei si conversia la forma activata: CDP-colina/CDP-etanolamina colin-fosfatul sau etanol-fosfatul sunt transferate din nucleotid (parasind CMP) pe o molecula de DAG

Reutilizarea colinei intrucat sinteza de novo nu asigura necesarul COLINA Reutilizarea colinei intrucat sinteza de novo nu asigura necesarul de colina (sinteza Ach) FOSFOCOLINA CDP-COLINA FOSFATIDIL-COLINA

SINTEZA FOSFOLIPIDELOR SURFACTANT PULMONAR calea descrisa=sinteza dipalmitoil-fosfatidilcolinei (DPPC) sau a dipalmitoil-lecitinei DPPC secretat de pneumocitele de tipII=component major al surfactantului pulmonar, stratul de lichid extracel. ce acopera alveolele maturitatea plamanilor la fat= raportul L/S (lecitina/sfingomielina) in lichidul aminiotic

SINTEZA PC DIN PS (FOSFA- TIDIL-SERINA) IN FICAT PC: BILA, LP SERICE PS-DECAR- BOXILAZA* *COENZIMA= PIRIDOXAL-FOSFAT

FOSFATIDILINOZITOLUL la C1: acid stearic la C2: acid arahidonic PI= rezervor de acid arahidonic in membrane (sinteza PG)

FOSFATIDILINOZITOLUL prin fosforilarea PI membranar se obţin polifosfoinozitide PIP2 - fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat 1. Prin degradarea PIP2 in prezenta fosfolipazei C: IP3; DAG ce activeaza mobilizarea Ca2+ icel. cu activarea pKC OH ce sunt fosforilate

FOSFATIDILINOZITOLUL 2. Rolul PI in ancorarea proteinelor mb-are printr-o punte CH fosfataza alcalina, acetilcolinesteraza, proteinele S celulare sunt legate de glicozil-fosfatidil-inozitol (GPI) conferindu-le mobilitate laterala pe S membranei plasmatice Proteina este clivata sub actiunea fosfolipazei C cu eliberare de DAG Deficienta de GPI in celulele hematopoietice: Hb-urie paroxistica nocturna

FOSFATIDILGLICEROLUL SI CARDIOLIPINA IN MB. MITOCONDRIALA

FOSFATIDILGLICEROLUL SI CARDIOLIPINA 2 molecule de PA legate printr-o molecula de glicerol

SFINGANINA

BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A SFINGOLIPIDELOR SFINGANINA

BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A SFINGOLIPIDELOR SFINGOZINA

BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A SFINGOLIPIDELOR

DEGRADAREA FOSFOGLICERIDELOR Enzime: FOSFOLIPAZE (DEGRADARE+ REMODELARE FL): Fosfolipaza A1 eliberează AG din poziţia 1 Fosfolipaza A2 eliberează AG din poziţia 2 Rezultă lizoglicerofosfolipide  acţiuni hemolitice FOSFOGLICERIDE

DEGRADAREA FOSFOGLICERIDELOR FOSFOLIPAZE Fosfolipaza C eliberează 1,2-diacilgliceroli Fosfolipaza D eliberează acid fosfatidic Fosfolipaza A2 furnizează AG nesaturaţi necesari sintezei PG, TX şi LT În pancreatită acută fosfolipaza A2 – sânge; hemolize masive şi anemii Fosfolipaza C eliberează 1,2-diacilgliceroli şi inozitol-fosfat (mesageri secunzi)

GLICOLIPIDELE COMPONENTA LIPIDICA+ CH DERIVATI AI CERAMIDELOR 1 AG cu lant lung este atasat amino-alcoolului sfingozina Ceramidele sunt precursori ai sfingolipidelor fosforilate si a celor glicate Pe fata externa a MC; rol in semnalizare În transformările celulare (diviziune si crestere necontrolate): schimbarea compozitiei glicosfingolipidelor membranare CH= determinant antigenic

GLICOSFINGOLIPIDELE Nu contin fosfat, iar mono-sau oligozaharidul este atasat direct la ceramida printr-o legatura O-glicozidica A. NEUTRE GALACTOCEREBROZIDE GLUCOCEREBROZIDE: Cer-Glc GLOBOZIDELE (oligozaharidele ceramidice): Cer-Glc-Gal (lactozil-cerebrozida) Cer-Glc-Gal-Gal-GalNAc-GalNAc

CATABOLISMUL SFINGOLIPIDELOR Intervin hidrolaze specifice Pentru sfingomieline – sfingomielinaze Pentru ceramide – ceramidază Pentru cerebrozide – hexozidaze Enzimele localizate în lizozomi Carenţa lor – lipidoze Exemple: 1. Boala Neimann-Pick - deficit de sfingomielinază - depunerea de sfingomieline în ficat, splină, creier - hepato-splenomegalie, tulburări nervoase, retardare mentală, convulsii

GLICOSFINGOLIPIDELE B. ACIDE incarcate negativ la pH fiziologic (NANA sau acid sialic) 1. Gangliozide G-gangliozid M, D, T sau Q =1,2,3 sau 4 molecule de NANA 2. Sulfatidele= cerebrozide ce contin reziduuri galactozil sulfatate (t nervos, rinichi)

GLICOSFINGOLIPIDELE

METABOLISMUL GLICOSFINGOLIPIDELOR Sinteza: in ap. Golgi prin aditia secventiala a monomerilor glicozil transferati de la donori de UDP-glucide pe molecula acceptor GLICOZIL-TRANSFERAZE specifice pt fiecare monozaharid cat si pt acceptor Grupari sulfat: de la trasnportorul de sulfat 3'-fosfoadenozin-5'-fosfosulfat (PAPS): galactocerebrozid-3-sulfatul=sulfatida cea mai importanta din creier

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR Intervin hidrolaze specific Pentru sfingomieline – sfingomielinaze Pentru ceramide – ceramidază Pentru cerebrozide – hexozidaze Enzimele localizate în lizozomi Carenţa lor – lipidoze 1. Boala Neimann-Pick - deficit de sfingomielinază - depunerea de sfingomieline în ficat, splină, creier - hepato-splenomegalie, tulburări nervoase, retardare mentală, convulsii

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 2. Boala Tay-Sachs - deficit de hexozozaminidază A - acumulare de gangliozide în celulele nervoase - retardare mentală, atrofie musculară, paralizie, orbire, creşterea în volum şi masă a creierului 3. Boala Gaucher - deficit de glucocerebrozidază - depuneri de glucocerebrozide în SRE din splină, ficat, măduvă, rinichi şi ganglioni - splenomegalie, tulburări hematologice

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 4. Boala Krabbe - deficit de galactocerbrozidază - acumulări de galactocerebrozide în substanţa albă din creier - demielinizări severe 5. Leucodistrofia metacromatică - carenţa sulfatidazei - acumularea de sulfatide în substanţa albă din creier, rinichi, ficat - tulburări neurologice şi psihice

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 6. Scleroza multiplă Lipsesc plasmalogenii cu etanolamină din creier, fiind substituiţi cu esteri al colesterolului Dispariţia mielinei din SNC, urmată de o scleroză (întărire provocată de formarea ţesutului conjunctiv) sub formă de plăci a substanţei albe Boala atinge ambele sexe (60% femei) - plăcile împiedică transmiterea influxului nervos

DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR 6. Scleroza multiplă Primele semne vizează funcţiile senzitive (furnicături, impresii tactile anormale) - urmează semne motorii (paralizie trecătoare a unui membru) - vederea (vedere în ceaţă, scăderea vederii la un ochi) - final este tulburat echilibrul şi incontinenţa - Caracteristic: pusee şi remisiuni

BOLILE GENETICE UMANE DATORATE ACUMULĂRII ANORMALE DE LIPIDE

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI EICOSANOIZI (AG polinesaturati cu 20at.C): PG LT Tx Efectele lor sunt mediate R cuplati cu proteina G T 1/2 extrem de scurt

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI Acidul arahidonic (C20: 4, n-6), precursor al PG, LT, mediatori al inflamaţiei. Fosfolipidele membranare pot fi degradate de fosfolipaze de diferite tipuri: A1, A2, C, D

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI Acidul arahidonic este eliberat din PL sub actiunea PL A2 PRINCIPALUL PRECURSOR AL EICOSANOIZILOR LOX COX PG PEPTIDO- LEUCOTRIENE PC, TX SIMPLE

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI Sinteza PG si a LT incepe cu ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu producere de PGH2 sub actiunea PG- endoperoxid-sintazei ce prezinta 2 domenii catalitice: COX (ciclooxigenaza) si peroxidaza COX- 2 izoenzime: COX-1 (constitutiva) si COX-2 LT se produc pe calea LOX (lipooxigenazei)

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI TROMBOXAN A2 PROSTACICLINE LT SIMPLE PEPTIDOLEUCO- TRIENE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENE

PROSTAGLANDINELE SI COMPUSII INRUDITI EFECTE TIP EFECT PG VASODILATATIE BRONHOCONSTRICTIE CONTRACTIA MUSCHIULUI UTERIN PGF2α-CICATRIZARE STIMULEAZA AGREGAREA PLACHETARA Tx ACTIVEAZA AGREGAREA PLACHETARA PC LT BRONHOCONSTRICTIE AGENT CHEMO- TACTIC