Nenormalna krvarenja iz maternice Abnormal Uterine Bleeding N K M / A U B Abnormal Uterine Bleeding S m j e r n i c e Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13 Brijuni, rujan, 2013. HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOŠKU ENDOKRINOLOGIJU I HUMANU REPRODUKCIJU HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOGIJU I OPSTETRICIJU

Nenormalna krvarenja iz maternice: pojavnost prema dobi anovulacije koagulopatije upale anovulacije polip adenomioza endometrij ca cerviksa estrogena R 10 20 30 40 50 dob UGA atrofija E HNL ca endom. strano tijelo trauma upale tumori jajnika Sa botrioides trudnoća anovulacije OHK upale endokrinopatije polip / miom Speroff, 2011.

P4 E2 P4R Uterus je endokrini organ: patofiziologija AUB P4/E2 rezist. disbalans P4R rezist. lizosomi leukociti citokini IL-8 TGF VEGF-R VEGF TNF- PG disbalans plazmin MMP proteol.enzimi angiogeneza apoptoza vazomo- torika PG enzimska autodigestija - edometrij - kapilarni plexus PGE2 1. vazokonstrikcija - ishemija vazodilatacija 2. fibrinoliza - koagulacija 3. Speroff, 2011. Šimunić, 2013.

asinkrone promjene E i hemostaze  fibrinoliza /  hemostaza Endometrij: istovremene raznovrsne fokalne promjene BE FE E P4 VEGF TNF MMP ER PR HIPERPLAZIJA PG-E2 / PGF2 PG-I2 / Endotelin ATROFIJA SEKRECIJA PROLIFERACIJA citokini mikrovaskul. fragilnost asinkrone promjene E i hemostaze  fibrinoliza /  hemostaza AR disregulacija receptiviteta Lacey, Mat, 2009. Gellerson, SRM, 2007.

Zašto PALM – COEIN? otežani i neujednačeni principi dijagnostika RANIJE NAZIVLJE široko i nekonzistentno heterogeno i općenito neprecizno ne upućuje na uzrok zbunjujuće otežani i neujednačeni principi dijagnostika liječenje olakšati i pojednostavniti dijagnostiku mogućnost postojanja više uzroka krvarenja - oznake lakša analiza i usporedba pacijentica uniformna klinička praksa i liječenje

osobine menstruacije / ciklusa Nenormalna krvarenja iz maternice: FIGO nomenklatura odustaje se od naziva osobine menstruacije / ciklusa disfunkcijska u. krvarenja funkcijska u. krvarenja epimenorrhoea menorrhagia metrorrhagia menometrorrhagia hypermenorrhea hypomenorrhea oligomenorrhea polymenorrhea polymenorrhagia učestalost (dana) česte < 24 normalne 24-38 rijetke > 38 pravilnost regularnost (12mj) dana bez krvarenja regularne ± 2-20 Iregularne > 20 trajanje (dana) produljene > 8 normalne 4,5-8 kratko <4,5 volumen MBL (ml) obilne > 80 normalne 5-80 slabe < 5 FIGO Menstrual Disorders World Group, 2011.

P A L M C O E I N - FIGO klasifikacija: sustav NKM (AUB) polip – AUB-P adenomioza – AUB-A leiomyoma – AUB-L malignost – hiperplazija – AUB-M coagulopatije – AUB-C ovulacijski poremećaji – AUB-O endometrij – AUB-E iatrogene – AUB-I ne-klasificirana-AUB-N FIGO, 2011.

AKUTNA KRONIČNA zahtijevaju hitnost u zadnjih 6 mj. Nenormalna krvarenja iz maternice: FIGO klasifikacija NENORMALNA KRVARENJA AKUTNA učestalost > 35 dana zahtijevaju hitnost < 21 dan nepravilna > 20 dana razlike u 1g KRONIČNA trajanje > 8 dana u zadnjih 6 mj. < 2 dana obilna HMB > 80 ml - hematin, PCAB intermenstrualna ovulacijska cerviks endom. polip HMB - heavy menstrual bleeding IMB - intermenstrual bleeding BTB - breaktrough bleeding FIGO, 2011.

nenormalna krvarenja iz maternice Nenormalna krvarenja iz maternice: AUB/NKM 30% žena reprodukcijske dobi 50% žena u perimenopauzi nenormalna krvarenja iz maternice AUB / NKM nestrukturna strukturna AUB-C AUB-O AUB-E AUB-I AUB-N AUB-P AUB-A AUB-L AUB-M disfunkcijska DUB 50% organska 50% ovulacijska 20% anovulacijska 80% ovisnost o dobi dijagnostika PCOS ↕ tj. težine tjelovježba stres hiper PRL hormoni endometrij

AUB način krvarenja AUB-A AUB-P AUB-O AUB-L AUB-I AUB-M AUB-C AUB-E pojavnost ciklička predvidiva nepredvidiva smetnje HMB menoragija interme- nstrualno HMB menoragija akutna AUB-A AUB-P AUB-O E T I O L G J A N A J Č E Š Ć AUB-L AUB-I AUB-M AUB-C akutna AUB-E Munro, 2010.

nenormalna krvarenja iz uterusa 3 razine dijagnostike dob BMI subjektivna ocjena objektivna ocjena T E R A P I J primarna obrada anamneza ginekološki pregled PAPA HCG UZV KKS sekundarna obrada sono HSG upala C / E testovi anemije koagulacija P4 tiroideja testovi jetre trombofilije tercijarna obrada biopsija frakc. kiretaža histeroskopija MR

P A L M P - polip A - adenomioza L – leiomioma strukturne – organske promjene maternice P - polip A - adenomioza L – leiomioma M – premaligne i maligne lezije endometrija vizualna dijagnostika PHD

Polip endometrija – AUB-P/NKM-P 50-60% polipa u žena 40-50 g. 10-25% nalaz kod kiretaže AUB – 30% uz polip nema podkategorija – prema broju, veličini, smještaju spontani nestanak – 70% polipa < 10mm isključen je polipoidni endometrij UZV sono HSG HSC

Adenomioza: patofiziologija invaginacija BE heterotopičan E u miometriju okolna hiperplazija gl. mišića lokalni hiperestrinizam funkcionalni endometrij EMI <2mm ER IL P4 MMP ICAM bazalni endometrij ER P4 E2 2mm FR TGF E2 TNF P4RA 17HSD AROM >2,5mm IGF IL-1 VEGF NF-kB Fe COX-2 lakune Bcl2 NGF živci miometrij bez submukoze supendometrijski miometrij (5mm) junctinal zone junctional zone Šimunić, 2013.

Miom uterusa: AUB-L / NKM-L najčešći benigni tumor u žena (≥ → 30-40%) hormonska ovisnost E2/P4 dominiraju ER i P4RA mitogeni izravno → FSH, LH, PRL P4 → ↑ BcL2 (inhibitor apoptoze) citokini i FR / enzimi MMP-11 / TGF-β / VEGF → angiogeneza IGF / FGF

Klasifikacija mioma primarna postoji li miom UZV sekundarna dodiruje li endometrij – SM → AUB/NKM ne dodiruje – ostali – O UZV, sono HSG, HSC tercijarna SM submukozni → 0, 1, 2 ostali → 3, 4, 5, 6, 7, 8 hibridni L → 2-5

Tercijarna klasifikacija mioma intramuralni 4 deformira serozu i endometrij 2-5 2-5 100% intramuralni dodiruje endometrij 4 3 3 subserozni ≥ 50% IM 5 5 kavum ≥ 50% intramuralni 2 2 subserozni < 50% IM 6 6 < 50% intramuralni 1 7 1 pendikularni subserozni 7 pendikularni intrakavitarni drugo cervikalni infraligamentarni 8 leiomioma 8 parazitski S - submukozni 0/1/2 0 – ostali 3 - 8 17

C O E I N Nenormalna krvarenja iz maternice – AUB: nestrukturne Coagulopatije Ovulacijske Endometrijske Iatrogene Nedefinirane

AUB-C: koagulopatije uglavnom kao HMB-C urođene stečene jatrogene (AUB-I) 20% juvenilnih HMB 13% svih HMB 11% HMB – v.Wilebrand tip 1 (60-80%)→ HMB tip 2 – modrice tip 3 – obilno k. uz povredu

+ 1 2 3 HMB-C: probir na supkliničke koagulopatije početni anamnestički probir + 1 Obilne menstruacije od menarhe KKS (E, Hb, Hct, Trc) početni laboratorijski probir 2 Jedno od navedenog postpartalno krvarenje obilno krvarenje kod operacije obilno krvarenje kod zubara parcijalno tromboplastinsko vrijeme - PTV 2. protrombinsko vrijeme – PT 3. aktivirano – APTV 4. fibrinogen 3 Dva od navedenog hematom 1-2x mj. epistaksa 1-2x mj. često krvarenje iz desni obiteljska anamneza krvarenja probir za genske ili stečene trombofilije

AUB-O: disfunkcija ovulacija najčešće AUB – 70% kronične hitne AUB-E AUB-M ovulacijske 20% anovulacijske 80%

PROLONGIRANA REGRESIJA ŽUTOG TIJELA LUTEAL PHASE DEFECT, LPD PROLONGIRANA REGRESIJA ŽUTOG TIJELA LUTEAL OUT-OF-PHASE (LOOP) LUTEAL PHASE DEFECT smanjeno stvaranje P4 (na donjoj granici) - kraća luteinska faza ( <11 d)- polimenoreja, sterilitet, rani spontani pobačaji UZROCI: displazija folikula, insuficjentni LH peak, poremećaj LH impulsa nakon LH peak-a TERAPIJA: ciklički DYDRO ili mikronizirani progesteron PROLONGIRANA REGRESIJA ŽUTOG TIJELA sekrecijski endometrij 5-6 dan ciklusa ciklus redovit, krvarenja dugotrajna TERAPIJA: OHK LUTEAL OUT-OF-PHASE - LOOP razvoj folikula za vrijeme lutealne faze uglavnom perimenopauzalno Postoje još tri stvari koja sada pripadaju anovulacijskim krvarenjima, a vezana su za neprimjereno fazu žutog tijela. To je defekt luteinske faze gdje postoji smanjeno stvaranje progesterona, na donjoj granici, što dovodi do kraće luteinske faze, kraće od 11 dana s posljedičnom polimenorejom, sterilitetom i infertilitetom. Takve žene liječimo cikličkom primjenom didro ili mikroniziranog progesterona. Drugi takav entitet je prolongirana regresija žutog tijela, gdje obično ultrazvučno nađemo sekrecijski endometrij 5-6 dan ciklusa. Kod takvih je osoba ciklus redovit, a krvarenja dugotrajna. Iako nema etablirane terapije, obično se daju kontraceptivi. I jedan relativno novi entitet za koji mi još nemamo hrvatski naziv, je luteal out of faze gdje se je primjećeno da kod osoba, poglavito onih koji se pribižavaju u menopazui dolazi do razvoja folikula u vrijeme lutealne faze. Iako ni tu baš nema etablirane terapije pokušava se s primjenom OHK. 22

AUB-E: endometrijski uzroci lokalne molekularne promjene poremećena vazokonstrikcija pojačana fibrinoliza genetski čimbenici EBAF / LEFTY-A → izostaju fiziološke promjene – menstruacija → AUB-E (IMB) → HMB-E ranije ovulacijska DUB

AUB-I: iatrogeni uzroci najčešće BTB hormonska kontracepcija KOK samo progestagenska LNG-IUS hormonsko nadomjesno liječenje ostali steroidi – androgeni antibiotici anti TBC, antifungici antikoagulansi lijekovi koji inhibiraju ovulaciju – psihofarmaci tamoksifen ↑ P4 / LNG-IUS → privremeno ↑ 17βHSD-2 (E2→E1) niski E2 fragilne žile

AUB-N: neklasificirane često su HMB arterio-venozne malformacije površne žile tanke stijenke – fragilne poslije traume – kirurgija, kiretaža kronični endometritis – poremećaj angiogeneze IMB HMB

IMB-P BTB-I IMB-P,A P0A1L1(SM)M – C0O0E0I0N0 P1A0L1(0)M0 – C0O1E1I0N0 Kako označavati uzroke AUB? P0A1L1(SM)M – C0O0E0I0N0 P1A0L1(0)M0 – C0O1E1I0N0 IMB-P BTB-I HMB-E/O IMB-P,A

Liječenje nenormalnih krvarenja: opće mjere postizanje optimalnog ITM (20-25 kg/m2) mršavljenje debljanje korekcija poremećaja hranjenja izbjegavanje prekomjerne tjelovježbe prekid pušenja duhana i korištenja droga izbjegavanje stresa otkrivanje i liječenje bolesti i organskih uzroka

hemodinamski nestabilna hemodinamski stabilna Abnormal uterine bleeding – AUB: postupnik liječenja nenormalna krvarenja iz maternice - A U B trudnoća anamneza, KKS, Hb, Htc, HCG obilnost fizikalni i ginekološki pregled 30% UZV nije trudnoća hemodinamski nestabilna hemodinamski stabilna akutna AUB kronična AUB proširena obrada nadoknada tekućine tranfuzija (30%) hormoni trombofilija koagulogram - sono HSG biopsija - MR - HSC hormonsko liječenje disfunkcijsko AUB-C/O/E organsko AUB PALM-IN uspješno neuspješno dodatna obrada dijagnoza kiretaža HSC kirurgija medikamentno liječenje kirurško liječenje

Nenormalna krvarenja iz maternice: akutna - medikamentno liječenje akutno krvarenje nadoknada tekućine transfuzija zaustavljanje krvarenja 12 – 48 h parenteralno per os kombinacija E + P4 premarin 25 mg I.V. /4-6x premarin I.V. + ag GnRH proginova E2V ag GnRH flare → E2 ↑ antagonisti GnRH estrofem 6-8mg + P4/3x KOK → E2V+DNG/CMA 2 pil/3x ulipristal ac. UPA 30-60 mg mifepriston 50 mg IA? progestageni mega doze dodatak progestagena nastavak liječenja 5 tj – više mj. KOK E2V+DNG produženi režim Dydrogesteron kontinuirano ciklički 20-30 mg/dn Provera kontinuirano ciklički 10-20 mg/dn LNG - IUS MIRENA - 5 godina izbor preparata ovisan → ovulacijsko / anovulacijsko AUB visoka doza estrogena → rizik VTE posebno → desmopresin/NOVO 7

POSTUPNIK ZA LIJEČENJE Nenormalna krvarenja iz maternice-AUB:HMB menoragija POSTUPNIK ZA LIJEČENJE HMB menoragija organska AUB-PALM-I disfunkcijska AUB-M/C/O/E/N kirurško LNG-IUS progestageni KOK tranexamična kiselina NSAID neuspješno 2-3 mj. UPA? LNG - IUS neuspješno privremeno ag GnRH HSC ablacija endom. destruktivne metode histerektomija

Način liječenja AUB privremeno dugotrajno definitivno Akutna AUB Estrogeni E+P KOK anal. GnRH privremeno SPRM priprema za op. LNG-IUS anal. GnRH Kronična AUB dugotrajno LNG-IUS progestageni KOK kauzalno Kirurgija definitivno ablacija E destrukcija E histerektomija

Učinkovitost liječenja HMB MEDIKAMENTNO KIRURŠKI Lijek Pad MBL Zahvat Pad MBL LNG-IUS 95% kiretaža 95% Gestageni kont. 80% polipektomija 90% KOK 60-70% miomektomija 90% AgGnRH 90% embolizacija 70% NSAID 40% ablacija E 90-95% Antifibrinolitici 50% histerektomija 100%

AUB-C: posebnosti liječenja multidisciplinarni pristup – posebni centri razmotriti i druge konkurentne uzroke AUB obiteljska pojavnost ponekad i pristup kao za HMB-E ili O antifibrinolitici KOK s 50μg EE2 progestageni LNG-IUS ag GnRH desmopresin ablacija endometrija

Medroksiprogesteron MPA 10-20 mg Kako odabrati lijek za AUB:progestageni? Akutna AUB → dodatak LNG-IUS insercija – nulipare krvarenja amenoreja Kronična AUB anovulacijsko didrogesteron 20-30mg/dn ciklički 10-14 d kontinuirano – long.c. ovulacijsko → poželjna snaga → minimalno nuspojava 5-10% → bez štetnih efekata AUB – sva ostala → pokušaj liječenja Medroksiprogesteron MPA 10-20 mg 2-3 mj. MBL - 51% kraće - 36% (3d) ciklički 10-14 d kontinuirano – long.c. depo 150 mg → češća atrofija E → nuspojave 20-30% → glukokortikoidno, androgeno → IR 1. linija 80% ostali Munro, 2006/2010./Šimunić 2013. slabiji odabir / utrogestan?

RAZNOLIKA UČINKOVITOST Progestageni (gestageni) i AUB: učinak AUB uz ovulaciju tanak endometrij – atrofični UZV ≤ 4mm slabiji učinak → ciklički progestageni → redovita prijelomna k. → kontinuirani progestageni → atrofija endometrija manje potentni snažni mega doze S P R M RAZNOLIKA UČINKOVITOST

Gestageni - progestageni: uterotropni učinak uterotropni indeks U T E R O P N I D K S atrofija E → fragilne žile inaktivni – neosjetljivi E 18 selektivnost R inhibic. ovulacije pravilna transformacija E receptivnost 16 14 12 uterotropnost→ bolji efekt? 10 8 6 4 2 DIENOGEST CMA CPA DSG LNG MPA DIDRO NETA * DIDRO – odabir i kod želje za trudnoćom

liječenje 1. linija 2. linija umjesto op. 1000 ng/g 2,5 ng/g liječenje 0,2 ng/ml 1. linija 2. linija umjesto op.

Menoragija: umanjen gubitak krvi (MBL) Mirena Mef. kis. Naproxen Ibuprofen 92 46 38 25 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 % * smanjenje gubitka menstruacijske krvi nakon 6 mj. terapije Milsom, 2005.

Usporedba učinkovitosti u liječenju menoragije Mirena Gestageni K O K bazalno > 100 ml 87% 69% 52% -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 % * umanjeni gubitak krvi menstruacijom - MBL Irvine,BJOG, 1998. Shabaan,Contr.,2010.

Kako odabrati lijek za AUB: OHK - KOK Akutna AUB K O K E2V + DNG/CMA EE2 + DRSP/GSD/DSG + LNG /CPA Kronična AUB ciklički produženi režim prema indikacijama anovulacijsko ovulacijsko rizici i KI, nuspojave dob kontracepcija dismenoreja endometrioza / EE2 sva ostala dugotrajno 1. linija srednja doza E2 30-50μg

Kronična AUB AUB – L AUB – O AUB – C AUB – N / I 1. linija PREDNOST Kako odabrati lijek za AUB: NSAID/antifibrinolitici Kronična AUB PREDNOST samo u vrijeme krvarenja reprodukcija AUB – A AUB – L AUB – O AUB – C AUB – N / I učinkovitost 30 – 50% nuspojave 1. linija

Kako odabrati lijek za AUB: analozi GnRH Akutna AUB ag GnRH depo 3,5 mg/mj. dodatna th samostalna flare up - ↑ E2 4-6 mj. add back th Tibolone HNL Kronična AUB 3. linija antag GnRH priprema za op. depo 3 mg/mj. 4-6 mj. brzo djelovanje add back th (eventualno)

Probojna krvarenja – Breakthrough b. - BTB najčešća AUB-I u prva 3 mj. korištenja OHK - KOK 10-30% produžiti korištenje 24/4 26/2 produljeno drugi gestageni povisiti / dodati estrogene nepravilno korištenje malapsorpcija ekspulzija IUD-a interakcije trudnoća pušenje cigareta bolesti jetre STD – upale klamidija UZV endometrij ciste OHK – POP/depoP 30-40% dodati privremeno estrogene KOK jedan ciklus NSAID SPRM LNG - IUS 30% dodati privremeno estrogene NSAID >4-6 mj. – druga patologija HNL 10-20% povisiti dozu ili promijeniti gestagen, trajanje gestagena smanjiti ili povisiti dozu estrogena

Nenormalna krvarenja iz maternice : nuspojave i rizici lijekova estrogeni progestageni ag GnRH Mirena VTE MU mučnine povraćanje edemi mastodinija KI – 15% popul. glavobolje,edemi porast TT akne mastodinija spoting dojka depresija metaboličke simptom M suhoća UGA osteoporoza insercija ozljede expulzija krvarenja ciste j. progestagenske amenoreja 10% 30% 10% 30% 30% 10% doza E vrsta i doza P 3mj 6mj duže 3mj 12mj

I ZAKLJUČCI: najčešći problem u ginekologiji nenormalna krvarenja iz maternice su najčešći problem u ginekologiji nenormalna krvarenja iz maternice nastaju zbog: poremećene aktivnosti steroidnih hormona u endometriju enzimske autodigestije patofiziološke vazoaktivnosti mikrovaskularne fragilnosti stromo-epitelne asinkronije i različitosti fokalnih lezija disregulirane hemostaze različitost patofiziologije uvjetuje i liječenje koje se temelji na podrobnoj dijagnostici

II ZAKLJUČCI: dobi pacijentica i reprodukcijskim željama dijagnostika i liječenje ovise o žurnosti, dobi pacijentica i reprodukcijskim željama u prvoj liniji medikamentnog liječenja su: progestageni, KOK, LNG-IUS manje učinkoviti su NSAID / antifibrinolitici kirurško liječenje je odabir u AUB uz: polip i submukozni miom (primarno) akutne, kronične i strukturne AUB refraktorne na medikamentno liječenje (sekundarno)