Биолошки пример 4: промена притиска у аорти у времену услед систоле Mодел се заснива на Windkessel теорији која посматра крвне судове као систем међусобно повезаних еластичних цеви које имају способност акумулације крви. Windkessel на немачком означава ваздушну комору која је коришћена приликом пумпања воде да би омогућила релативно константан проток у времену. у свом циклусу свака пумпа има део у којем узима течност, а не пумпа је и део у којем је пумпа. У првом делу проток из пумпе је нула и одговарао би срчаној диастоли, а у другом делу проток из пумпе је максималан и одговарао би срчаној систоли. Да нема ваздушне коморе вода из црева би излазила у пулсевима, што би отежало његову контролу, а то се и догађа у првим тренуцима када пустимо воду кроз црево или воду из чесме. Међутим, ако постоји ваздушна комора она ће приликом пумпног дела циклуса задржавањем дела течности на рачун сабијања ваздуха у себи смањити проток кроз црево, док ће у делу циклуса без пумпања сабијени ваздух истиснути накупљену воду из коморе и на тај начин обезбедити проток воде и у делу циклуса када се пумпа пуни. Услед тога осцилације притиска у цреву ће бити значајно смањене.

Крвни систем - аналогија Срце се у дијастоли пуни и не пумпа крв, а у систоли се празни пумпајући крв. Када зид аорте и других великих артерија вршно постављених у артеријском стаблу не би био еластичан целокупни крвни систем би био изложен великим осцилацијама у притиску и брзо би дошло до његовог пропадања. Зид великих артерија, а посебно аорте је међутим, веома богат еластичним влакнима, што омогућава да се шире приликом систоле, смањујући систолни (горњи) притисак, а да се скупљају током дијастоле повећавајући дијастолни (доњи) притисак, на тај начин смањујући њихову разлику на око 40mmHg код здравих особа. Ова разлика се назива и пулсни притисак. Имајући речено у виду Windkessel теорија се могла назвати и теоријом еластичног крвног суда.

Вишекоморни приступ Користећи овај приступ могуће је моделовати крвни систем делећи га на више одељака, комора или сегмената који су представљени појединачним крвним судовима, групама сродних крвних судова или чак деловима већих крвних судова познате геометрије. Сваки од ових одељака се потом описује јединичним моделом. Јединични модели се затим међусобно повезују редно или паралелно дајући модел читавог крвног система. На овај начин се добија веома детаљан модел који омогућава праћење протока крви и крвног притиска у сваком делу система, али истовремено он је и веома сложен за моделовање, симулацију и интерпретацију.

L - јединични модел Улазне величине у овом моделу су притисак (Pi) и проток крви (Qin) на почетку крвног суда а излазне притисак (Po) и проток крви (Qout) на његовом крају. крвни притисак је еквивалентан електричном потенцијалу, а проток електричној струји. Да би се описале промене ова две величине у времену користе се три параметра. еластичност зида аорте (С, сompilance) пораст запремине аорте при датом притиску у односу на запремину при нултом притиску: отпор протоку крви кроз крвни суд R. Како је крв вискозна течност отпор њеном протицању кроз крвни суд полупречника r је дата изразом: инерција крви L. Наиме, услед пумпне активности срца проток крви кроз крвни суд је пулсирајући, односно његова брзина осцилује у времену, како крв има масу то она поседује и инерцију и супротстављаће се свакој промени брзине кретања.

Електрични еквивалент Kапацитет кондензатора (C) је електрични аналог капацитета крвног суда да се раверзибилно шири под дејством притиска, односно његове еластичности (compliance), Oтпор отпорника (R) је аналог отпору протока крви кроз крвни суд. Електрични еквивалент инерције крви је индукција (L). У складу са Ленцовим законом промена електричне струје у колу индуктивнсти L индукује одговарајућу електрични потенцијал који се супротставља промени струје, а супротстављање промени је управо смисао инерције. Овакво комплетно RCL коло се користи за моделовање аорте и главних артерија чији су зидови веома еластични, а проток крви пулсан те се ефекти и отпорности и инерције и еластичности морају узети у обзир. Зидови артериола и капилара су релативно крути, проток крви кроз њих релативно константан, док им је пречник мали, те је утицај трења на проток доминантан што условљава да се динамика протока може довољно добро описати само помоћу отпора протицању крви. Код великих вена, чији су зидовеи веома еластични, а проток крви прилично константан, се ефекат инерције може занемарити и карактеристике протока крви описати само помоћу отпора (R) и еластичности (C).

Модел промене крвног пририска у аорти под дејством систоле рао - крвни притисак у аорти, односно излазну величину, рik, - притисак крви у левој комори, односно улазну величину, La, Ra i Ca, инерцију крви у аорти, отпор протицању крви у аорти и еластичност аорте. Ова једначина у потпуности одговара системској једначини за RCL струјно коло, те су сходно томе и изрази за природну кружну фреквенцију и количник пригушења дати изразима:

Симулација стимулус скоковит и представљен је наглим отварањем залистака и ослобађањем крви из коморе под притиском од pvs = 100 mmHg. Ако се узму у обзир следеће вредности параметара за аорту: Ca = 0,178ml/mmHg; Ra = 0,033 mmHg/ml/s; и La = 0,2278 mmHg/s2/ml и симулира овај модел у Симулинку на основу дате шеме, добиће се потпригушен одговор система другог реда. Где су ζ=0,0146 и n=4,97. У случају аорте и великих артерија код здравих људи крвни притисак увек достиже стационарно стање кроз неколико пригушених осцилација што је последица малог отпора протоку крви услед великог полупречника крвног суда и великог доприноса инерције крви услед велике масе крви у крвном суду.

Биолошки пример 5: брзи хоризонтални померај ока Биолошки пример 5: брзи хоризонтални померај ока Чуло вида је свакако најзначајније чуло за човека. Оно нам омогућује да видимо свет око себе, захваљујући чулним ћелијама чепићима и штапићима који препокривају задњим део ока чинећи ретину. Чулне ћелије нису равномерно распоређене у мрежњачи већ су најгушће паковане у њеном централном делу пречника око 1mm који се назива жута мрља или fovea. Слике које падну на овај део мрежњаче видимо оштро. У остатку мрежњаче чулне ћелије су ређе распоређене омогућавајући периферан вид, односно предмете чије слике падну на делове мрежњаче изван жуте мрље примећујемо, али да би их оштро видели светлост која се одбија од њих мора пасти на жуту мрљу.

Ко га врши и контролише? Покрете ока у циљу фокусирања објекта од интереса омогућује рад три пара антагонистичких мишића. Један од типова покрета ока је и брзи покрет (енг. saccade), који омогућава веома брзи прелаз са једне мете на другу. За хоризонтални брзи покрет ока заслужни су бочни прави мишић (musculus rectus lateralis) и медијални прави мишић (musculus rectus medialis) својим антагонистичким деловањем. То је симетричан покрет очне јабучице који се идентично врши на оба ока. При овом покрету се, због његове брзине, чуло вида искључује и он се врши на основу запамћеног положаја нове мете коју смо предходно уочили периферним видом. Када се покрет заврши нервни систем врши додатне корекције положаја ока, нови брзим покретом ока без кашњења уколико жељена мета није уфокусирана. Нервна контрола овог покрета је с тога веома сложена.

Када га користимо? Пример за брзи покрет ока је читање. Наиме, док читамо текст у једном реду око се помера споро пратећи текст, међутим, када треба са краја једног реда да пређемо на почетак другог онда се то чини брзим покретом ока. Исто тако брзим покретом ока ловац или војник тражи своју мету за гађање.

Зашто баш покрет ока? Значај чула вида за човека, чињеница да се његово функционисање релативно једноставно и недеструктивно може мерити на људима, као и његов значај за војну индустрију, па самим тим и издашно финансирање истраживања су условили веома интезивна истраживања још од половине прошлог века. Велики број експреименталних података омогућио је развој многих математичких модела који описују истраживане функције, те је уз крвни и нервни систем чуло вида свакако највише моделован органски систем код човека. То добро илуструје и чињеница да се први математички модел хоризонталног брзог покрета ока појавио још 1954 у раду Westheirmera.

Како га контролисано изазивамо? Глава посматрача фиксира испред екрана са хоризонтално постављеним малим диодама које емитују светло (лед-диоде) у нивоу очију посматрача. Испитанику се објасни да приком гашења и паљења светала увек треба да посматра диоду која светли и то тако да без покрета главе што брже уфокусира новоупаљено светло. Растојање између диоде која је управо угашена и оне која је после ње упаљена дефинише и угаони померај (Θ) који очи треба да пређу током брзог покрета да би уфокусирале упаљену лампицу.

Како га меримо? Мерење се заснива на чињеници да зеница, дужица и беоњача рефлектују различиту количину светлости (беоњача највише, а зеница најмање). Ако осветлимо кружним снопом инфрацрвене светлости делове ока са обе стране зенице и помоћу фото ћелија региструјемо интензитет одбијене светлости претварајући га у електричну струју можемо веома прецизно измерити сваки покрет ока пошто ће он условити промену у односу површина беоњаче, дужице и зенице које су при томе осветљене, па самим тим и јачину рефлектоване светлости, односно струје које долази у наш мерни уређај. При томе, ако се око помери на лево од левог снопа ће се одбијати мање светлости, јер ће већи део осветљене површине припадати дужици и зеници, а од десног снопа више јер ће већи део осветљене површине припадати беоњачи, па ћемо поред већ поменутих параметара знати и у ком смеру се око помера.

Шта меримо? Измерени параметри за померај од 10о. Између стимулације и одговора ока постоји латентни период од око 100ms у току кога нервни систем одлучује да ли да крене у покрет и дефинише растојање које око треба да пређе при том (треба имати у виду да око не региструје приликом покрета). Сам покрет за ово растојање траје око 60ms. Најважнији параметри покрета поред његове величине у степенима су трајање латентног преиода, трајање покрета и његова максимална брзина.

Зависност мерених параметара од помераја трајање латентног периода независно од величине покрета, трајање покрета линеарно расте са њим, брзину покрета карактерише експоненцијални раст са пређеним путем.

Модел – основни подаци Први квантитативни модел брзог хоризонталног покрета ока је дао Вестхајмер 1954. У свом моделу он описује само кретање очне јабучице на основу њених виско-еластичних карактеристика. Активност мишића се не моделује већ се своди на улазни правоугаони стимулус који очној јабучици намеће извесни моменат силе (τ). Кретање очне јабучице у одговору на хоризонтални померај од 20о је описана следећом системском једначином:

Еквивалентна механичка шема Кретање очне јабучице полупречника r је описано помоћу ротационих елемената момента инерције (Ј) који је условљен масом очне јабучице, трења (В) током ротирања очне јабучице у свом лежишту и коефицијента еластичности (К) који је условљен еластичношћу очног нерва за којег је очна јабучица попут за опругу прикачена целим трајањем кретања. Из системске једначине види се да је у питању систем другог реда.

Вредности параметара Једначину за механички систем другог реда смо већ дефинисали и ако узмемо у обзир да смо то учинили за линеарно кретање, а да је у случају помераја ока то ротационо кретање лако је видети да су у питању еквивалентни изрази. У овом случају механички модел далеко боље одговара природи система који је представљем механичким покретом ока од електричног модела те се с тога и користио приликом моделовања система. Како су системске једначине еквивалентне то се и вредности количника пригушења и природне кружне фреквенције могу одредити на основу познатих израза тако да гласе: Ова два параметра према Вестхајмеровим подацима за померај од 20о имају вредности од: ωn=120rad/s и ζ=0,7. Као што се из вредности види у питању је потпригушен систем.

Симулација Као што се види по свом облику симулација модела одговара променама угаоног помераја које су експериментално одређене. И заиста за стимулацију од 20о Вестхајмеров модел добро описује овај систем. Али да ли то важи и за остаје вредности стимулуса. Да би се то одредило треба утврдити зависности основних параметара брзог хоризонталног помераја ока од угаоног помераја и упоредити их са експериментално добијеним.

Верификација Занемарићемо латентни период пошто се модел није ни бавио нервном контролом процеса. Како је у питању потпригушен систем време трајања покрета ћемо заменити временом достизања максималног помераја (Тр). У тренутку када угаони померај достигне максималну вредност брзина кретања је нула, односно кретање очне јабучице се зауставља да се наставило у супротном смеру. Како је брзина кретања први извод пута п времену израз за Тр ће се добити за ону вредност времена у којој је први извод угаоног помераја по времену нула: За дате вредности количника пригушења и природне кружне фреквенције оно је износило 37ms. Међутим, из једначине се јасно види да је оно независно од угаоног помераја што није случај са експериментално добијеним подацима где је време помераја линеарно расло са порастом вредности угаоног помераја.

Верификација – максимална брзина Следећи тест модела је зависност максималне брзине од угаоног помераја. Када се достигне максимална брзина она се више не може повећавати и у том тренутку времена (Тmv) убрзање је нула. Слично као са временом у којем се достиже максимални померај време у којем се достиже максимална брзина се може одредити као вредност времена у којем је други извод пута по времену (односно убрзање) нула. Без залажења у детаље добија се израз: Вредност максималне брзине се може одредити као први извод угаоног помераја за t= Тmv. За арбитрарну вредност угаоног помераја ΔΘ=γ/К добија се израз: Овај израз указује да би максимална брзина требала да буде линеарно зависна од угаоног помераја. Међутим, експериментални подаци показују да је та зависност експоненцијална.

Верификација - закључак Као што се види вредновање модела кроз поређење са експерименталним подацима је показало да је он одговарајући само за вредност улаза од 20о, док за друге вредности улаза то није случај. Закључено је то последица две чињенице, улаз није прост парвоугаони стимулус и систем није линеаран. Имајући то у виду поново се вратило образовању модела да би се те грешке исправиле.

Напредак – дефинисање улаза Први резултати су добијени 1964 када је Робинсон дефинисао прави облик улазног стимулуса. Он је једно око испитаника фиксирао помоћу посебног сочива које је повезао са претварачем покрета док је друго око оставио слободно и помоћу већ описаног метода мерио параметре брзог хоризонталног помераја ока. Како се очи померају синхроно, односно паралелно су инервисане активност мишића која ће довести до брзог хоризонталног помераја слободног ока измерених карактеристика, ће се код фиксираног ока претворити помоћу претварача покрета у електрични сигнал амплитуде пропорционалне снази мишићне контракције. Захваљујући томе Робинсон је утврдио да улаз у систем није правоугаони стимулус већ комбинација пулсног стимулуса за којим следи правоугаони стимулус. Наиме, трајање и амплитуда пулса одређују величину и трајање брзог хоризонталног помераја ока, док правоугаони стимулус служи да се око одржи у постигнутом положају.

Физиолошка основа улаза Помоћу микроелектроде вршена интрацелуларна регистрација мембранског потенцијала појединачног неурона из окуломоторног језгра у којем се налазе тела неурона који инервишу медијални прави мишић ока. У експерименту се пошло од положаја ока у којем је медијални прави мишић потпуно истегнут (Θ0). Неких 5ms пре него што почне померај неурони веома брзо генеришу акционе потенцијале и ова интензивна активност траје скоро до завршетка покрета узрокујући снажну контракцију мишића који доводи око у жељени полаожај (Θ1) и одговара пулсном делу улазног стимулуса.

Затим се активност неурона (фреквенција акционих потенцијала) смањује и одржава на датом нивоу резултујући напоном мишића који одржава око у жељеном положају одговарајући правоуглом делу улазног стимулуса. Фреквенција акционих потенцијала је пропорционална степену згрчености мишића. Кретање ока у супротном смеру, односно опуштање мишића се постиже престанком генерисања акционих потенцијала (види прелаз Θ2 у Θ3). Дакле иако недовољно тачан Вестхајмеров модел је указао на пут који ће довести до исправнијег модела. И заиста показало се да Вестхајмеров модел са новим улазним стимулусом представља одговарајући модел за све вредности угаоног помераја ока.

Пут до сложеног модела Следећи корак је било укључивање мишићне активности у модел и узимање у обзир нервних импута и корекције положаја ока по завршеном померају. Овај сложени модел је развијан дуго времена тако да је свој коначни облик добио 2009. Њега описује следећа системска једначина: Као што се види то је и даље линеарна диференцијална једначина али трећег степена. Нећемо залазити у детаље модела јер су они изван домета овог курса, само ћемо приметити да су оба мишића представљена сложеном комбинацијом тегова (силе), клипова (трење) и опруга, док је очна јабучица приказана слично као и у Вестхајмеровом моделу (само је овде трење – Вр приказано помоћу малог клипа).

Поређење модела и закључак Овај сложени модел веома верно одсликава брзи хоризонтални померај ока за све вредности помераја и у свим својим појединостима. Међутим, ако упоредимо симулацију промене угаоног помераја у времену у одговору на стимулус од 13о са брзом корекцијом крајњег положаја са оном код Вестхајмеровог модела са изузетком латентног периода одговори су готово идентични. Наравно то није случај за неке друге параметре. Дакле, упркос својој једноставности и недостацима Вестхајмеров модел за извесне намене даје довољно добре резултате, те се захваљујући својој једноставности и данај широко користи. Уз то развој модела брзог хоризонталног помераја ока је јако леп практични пример и то у свим детаљима, поступка за формирање, симулацију и вредновање модела којег смо теоријски дефинисали на првом предавању.

Критично пригушен систем, ζ=1 Θ n=0.5 n=0.01 Препригушен систем, ζ>1 Θ ζ=2 ζ=5 ζ=10 n=0.2 ζ=0.1 0.2 0.5 Θ 2Θ Расте, ζ n=0.2 Опада, ζ

Биолошки пример 6: зависност броја комплекса рецептор (ЕФРР)-епидермални фактор раста (ЕФР) од концентрације лиганда Хипотеза број лиган-рецептор комплекса у стационарном стању директно дефинише интензитет ћелијског одговора, информација о интензитету улазног сигнала (концентрација ЕФР) која за последицу има сигмоидалну везу између овог интензитета и ћелијског одговора, остварује се кроз динамику везивања лиганда за рецептор и истовремену интернализацију самог рецептора. за овај рецептор-лиганд систем сматра се да повећани интензитет интернализације рецептора за којег је везан лиганд има кључни значај за информисање ћелије о концентрације одговарајућег хормона. треба очекивати да додавање хормона изазове сигмоидални пораст броја –концентрације везаних рецептора и да степен њихове интернализације треба да има кључан утицај на облик ове зависности.

Модел реверзибилно везивање лиганда за рецептор и добијање рецептор –лиганд комплекса означеног са С са константом брзине везивања kon и константом брзине дисоцијације koff. Слободни рецептор и рецептор-лиганд комплекс се интернализују у процесу ендоцитозе са константама брзине kt и ke. Новосинтетисани рецептори бивају инкорпорирани у ћелиску мембрану брзином VR. VR се може одредити као производ броја рецептора у мембрани без присуства лиганда и константе брзине интернализације слободног рецептора, VR=RTkt. Улазна величина је промена концентрације лиганда у времену у екстрацелуларном простору запремине V, излазна величина промена броја рецептор-лиганд комплекса у ћелијској мембрани у времену, C(t). Сигмоидална зависност Два процеса Препригушен систем

Симулација D=ke/kt [L] Повећана интернализација параметар опадања ke D ζ повећање концентрације лиганда смањује кашњење одговора система кроз повећање брзине интернализације насталог комплекса лиганда и рецептора

Закључци помоћу адекватне примене системског приступа може се продрети у механизам одговарајуће биолошке појаве, а потом на основу оваквих сазњања дефинисати експерименте који ће потврдити налазе добијене моделовањем и тако затворити круг сазнања једног биолошког процеса. Уз то постојање модела олакшава примену оваквих сазнања на друге, сличне системе.

Уопштавање модела И заиста описани модел се може сматрати општим моделом који описује систем лиганд-мембрански рецептор. Да је то тако најбоље говори чињеница да је он веома успешно примењен на низ веома различитих лиганд – рецептор парова и да је не само веома верно репродуковао њихову експериментално утврђену кинетику, већ је указао и на основне механизме њихове регулације и еволуционе притиске који су у складу са функцијом лиганд-рецептор пара довели до развоја оваквих регулационих механизама. Да би смо то илустровали поред ЕФР-ЕФРР пара размотрићемо резултате примене описаног модела на још четири лиганд – рецептор пара: сАМФ-сАМФР код слузаве гљиве Dictiostelium discoideum, виталогенин-виталогенински рецептор (VtgR) код жабе Xenopus laevis и трансверин-трансверински рецептор (ТfR) и LDL-LDLR код човека. Пет веома различитих рецептора од којих су ЕФРР и сАМФР сигнални рецептори, док су преостала три транспортни рецептори.

сАМФ-сАМФР систем хумка струјање Плодоносно тело амеба агрегација cAMP пуж голаћ У неповољним условима средине слободноживеће амебе врсте Dictiostelium discoideum почињу да луче цАМФ у спољшњу средину. Када се овај молекул веже за цАМФ рецептор у њиховој мембрани покреће сложен сигнални механизам изазивајући осцилације цАМФ у цитоплазми. У детаље процеса преноса сигнала нећемо улазити, али његови ефекти су огромни јер једноћелијски организам мењају за свега неколико часова у вишећелијски. Наиме, све амебе у околини почињу да се синхронизовано крећу уз градијент концентрације цАМФ при томе налећу једна на другу и повезују се преко гликопротеинских молекула у својим мембранама. Као резултат овог процеса и до 100000 амеба се могу повезати у структуру која подсећа на пужа голаћа и која је диференцирана на два региона главу и реп. Ћелије на задњем крају ће постати споре споре

Правац кретања псеудоплазмодијума споре Вишећелијска структура се синхронизовано креће главом напред све док не дође на топло у суво место. Ту ћелије главе образују дршку а ћелије репа спорангију у којој се образују хаплоидне споре. Пуцањем спорангије споре се ослобађају и ако падну у повољне влажне и тамне услове развијају се у једноћелијске слободноживеће амебе. Због своје готово чудесне трансформације из једноћелијско у вишећелијски организам Dictiostelium discoideum је веома коришћен као модел у изучавању процеса настанка вишећелијске организације. Поред тога, овај организам се користи и као модел за изучавање хемотаксиса, јер кретање ка извесном хемијском стимулусу се налази у основи одвијања великог броја процеса какви су запаљенски процеси, зарастање рана, развој нервног система и метастаза тумора. Предње ћелије усмеравају псеудоплазмодијум и постају ћелије дршке Ћелије на задњем крају ће постати споре Правац кретања псеудоплазмодијума Целулозни омотач који луче амебе споре

Остали рецептори Што се тиче преостала три рецептора, TfR везује за себе протеин трансверин, бива интернизован у процесу ендоцитозе и у киселој средини ендозома из трансверина се ослобађа гвожђе. Потом се читав комплекс рецептор-лиганд враћа у мембрану где се лиганд ослобађа и поново везује гвожђе. Дакле, овај рецептор има улогу у усвајању гвожђа од стране ћелија. LDLR по везивању LDL (low density lipoprotein) такође бива интернализован, али у лизозомима се ослобађа цео лиганд који даље бива разграђен снабдевајући ћелију холестеролом, неопходним састојком свих биолошких мембрана. Рецептор се потом враћа у мембрану. VtgR се налази у мембрани јајних ћелија птица, гмизаваца, риба и водоземаца и има улогу у транспорту протеина вителогенина из крви мајке у јајну ћелију. У јајној ћелији од вителогенина се образује чак 90% укупних протеина јајне ћелије (јајета).

Параметри система Оно што се може видети јесте да ни један од одговора није осцилаторан односно потпригушен јер је количник пригушења није мањи од један. Поред тога количник пригушења је далеко мањи код сигналних него код транспортних рецептора, што је нарочито изражено код сАМФР где му је вредност 1, односно читав систем је критично пригушен. Вредности ζ једнаке или блиске јединици омогућавају да одговор система верно прати промене у концентрацији сигнала (и величину и брзину промене), односно да верно пренесе ћелији информацију која је у тој промени садржана. Како транспортни рецептори немају улогу у преносу информације брзина реакције није кључна за њих те отуд веће вредности ζ.

Подела према γ и β Рецептор-лиганд системи се могу груписати и у односу на вредности коефицијента расподеле и специфичног афинитета и то у три групе. Прву чине LDLR и TfR, код којих је γ делеко мање од β, другу VtgR код којег је ситуација обратна и трећу ЕФРР и сАМФР, где су обе вредности мале и подједнаке. Однос величина ова два кофицијента дефинише начин регулације рецептор-лиганд система који има за циљ постизање његове максималне ефикасности.

Група 1. β>>γ – афинитетна контрола У првој групи висока вредност β је условљена веома ниском вредношћу константе дисоцијације лиганд-рецептор система па је стога висока вероватноћа да ће овај комплакс бити интернализован пре но што се раскине. Ниска koff је последица чињенице да су и LDL и трансверин велики протеински молекули који са рецептором успостављају многе везе те је њихов контакт чврст и тешко се раскида. Веома ниска вредност γ је условљена малим бројем рецепторских молекула у мембрани у одсуству лиганда. Ово је последица чињенице да је усвјање LDL и гвожђа једна од потреба свих ћелија, при чему нити потребе за њима нити њихова доступност нису константни. С тога се ћелији не исплати да држи велики број рецептора у мембрани и тако расипа своје ресурсе.

Имајући у виду да је γ делеко мање од β, то ће чак и мала промена γ довести до великих промена у ефикасности, док би тек значајно већа промена у β довела до сличног ефекта, с тога је за ћелију рационалније да ефикасност система повећа повећавајући γ. Да је то заиста тако показују симулације у којима се повећава ванћелијска запремина чиме се смањује γ, или повећава константа интернализације ke, чиме се повећава партициони коефицијент, при чему се остали параметри не мењају. Повећање ванћелијске запремине смањује конценрацију лиганда па тиме и ефикасност његовог везивања односно специфични афинитет. Како се види повећање ванћелијске запремине доводи до драстичног успоравања интернализације лиганда као мере ефикасности рецепторског система код LDLR и TfR, док повећање ke, односно β, практично нема ефекта.

Ако се анализира израз за специфични афинитет а имајући у виду да је број рецептора у мембрани релативно мали најефикаснији начин да се повећа γ, па тиме и ефикасност система је да се повећа број рецептора, како активирањем транскрипције одговарајућег гена, тако и убрзаном инкорпорацијом у мембрану већ синтетисаних протеина. И заиста је утврђено да се регулација ефикасности овог система врши на транскрипционом нивоу синтезе рецептора. Овакав начин контроле ефикасности система се пошто се заснива на повећању специфичног афинитета назива афинитетни.

Група 2. γ >>β – конзумна контрола У случају VtgR вредност специфичног афинитета је огромна, што је последица огромног броја рецепторских молекула у ћелијској мембрани чак и у одсуству лиганда. Ово је последица чињенице да су јајне ћелије високо специјализоване и да је транспорт виталогенина од суштинског значаја за развој јајета. С тога се ћелији исплати да инвестира у велики број рецептора у мембрани, без обзира на количину супстрата, и на тај начин омогући његово максимално ефикасно усвајање, упркос неповољном односу површине преко које се ћелија пуни и запремине која се пуни у случају јајне ћелије. Како је RT огромно смањење γ услед повећања ванћелиске запремине неће имати никакав ефекат на ефикасност рада система, док ће повећање интернализације рецептор – лиганд комплекса (ke) довести до брзог и значајног повећања ефикасности.

Конзумна контрола - закључак Дакле у случају VtgR ефикасност се повећава повећањем интернализације рецептор – лиганд комплекса, стога се овакав тип контроле ефикасности назива конзумни. Овде треба рећи да повећање интернализације није последица везивања лиганда, јер се баш као и код претходна два транспортна рецептора и везани и невезани рецептор интернализују истом брзином, но за разлику од њих код VtgR је показано да деловање одговарајућих хормона може веома значајно повећати брзину интернализације.

Група 3. γ ≈β – двојна осетљивост У случају ЕФРР промене и специфичног афинитета и коефицијента расподеле имају значајан ефекат на ефикасност рада пошто су обе величине мале и подједнаке. С тога се овакав начин регулације назива двојна осетљивост. Међутим, шта за систем повољније да повећава у циљу повећања ефикасности рада, β или γ?

γ-β зависност = тип контроле Да бисмо дали одговор на ово питање графички ћемо приказати поменуте рецептор-лиганд системе у β – γ простору при чему је део простора са доминантном афинитетном контролом ограничен линијом дуж које је осетљивост на промене γ два пута веће него осетљивост на промене β (горњи леви квадрант), део простора са доминантном конзумном контролом линијом дуж које је осетљивост на промене β два пута већа него осетљивост на промене, γ док се између ове две линије налази подручје двојне осетљивости. Поред тога као меру ефикасности система ћемо увести релаксациону временску константу τ, која је обрнуто пропорционална ефикасности система и производу β и γ. С тога она опада идући од горњег десног угла ка доњем левом углу графика, што је представљено променом боја линија дуж којих τ има исту вредност од плавих ка црвеним. Паралелно са опадањем τ расте ефикасност. . cAMPR

Како је прави пут увек и најкраћи, то је најрационалнији начин да се повећа ефикасност система да се помери у правцу нормалном на изо- τ линије, наравно у смеру опадања τ. У случају LDLR и TfR то је као што смо већ показали повећање γ, односно хоризонтални померај, а у случају VtgR повећање β, односно вертикални померај. У случају система ЕФРР – ЕФР, график нам указује да је најефикаснији начин дијагонални померај, односно истовремено повећање и β и γ. . cAMPR

Коефицијент расподеле се може повећати или повећањем ke, или смањењем koff. Међутим, уколико као код транспортних рецептора ћелија не би правила разлику између интернализације слободног и заузетог рецептора то би истовремено довело и до повећања интернализације слободног рецептора (kt) а самим тим и до опадања броја слободних рецептора у мембрани (RT) односно до пада специфичног афинитета. Да би се то избегло у току еволуције су развијени механизми потпуно одвојене регулације ендоцитозе слободног и заузетог рецептора, што је омогућило да се у одговору на повећање концентрације лиганда ефикасност система брзо повећа истовременим повећањем ke и смањењем kt.

Закључци и планови За разлику од транспортних рецептора где је контрола ефикасности независна од лиганда већ условљена деловањем хормона и фактора раста, односно потребама организма, код сигналних рецептора она је искључиво лиганд регулисана што и омогућује веома брзу и прецизну реакцију система на промену концентрације лиганда па тиме и верно преношење информације која је у тој промени садржана. На овом примеру смо јасно показали способност системског приступа да систематизује велики број експерименталних података и издвоји из њих суштину, стварајући на тај начин нови квалитет, односно ново знање. То би био крај разматрања улоге математичког језика у системској анализи. На следећем часу ћемо нешто више рећи о начину како се графички и математички језик могу функционално повезати како би олакшали и квалитативно унапредили примену сваког од њих понаособ у решавању проблема системске биологије.