Released by MedTorrents.com Sindromul colestatic Released by MedTorrents.com

Introducere: Fiziologia secreţiei biliare Introducere: Fiziologia secreţiei biliare. Date de biologie moleculară a colestazei Secreţia biliară (SB) elimină anioni organici: endogeni (acizi biliari, bilirubina) şi exogeni (substanţele xenobiotice şi metaboliţii lor), a căror excreţie renală este limitată din cauza unei slabe hidrosolubilităţi. Funcţia de „detoxifiere” necesită mecanisme coordonate de produsul de biotransformare şi transportul hepatocitar.

Cele mai multe dintre substanţele xenobiotice lipofile sunt transformate în produşi hidrofili printr-un proces de oxidare, care depinde de citocromii P450 ai reticulului endoplasmic, ceea ce ar constitui biotransformarea de faza I iar prin conjugarea la compuşi hidrofili precum acidul glucuronic, taurina, glicina şi glutationul are loc aşa numita biotransformarea de faza II. Produşii acestor reacţii sunt apoi transportaţi în afara hepatocitului. Compuşii hidrofili, însă, nu pot traversa membrana plasmică hepatocitară prin simpla difuziune pasivă.

Formarea bilei şi eliminarea biliară a metaboliţilor sunt asigurate de către diferitele sisteme membranare care permit captarea anionilor organici în sângele sinusoidal şi excreţia lor în bilă. Acest transport „orientat” al anionilor pune în joc diferitele sisteme la nivelul polilor bazo-lateral şi canalicular ai hepatocitului. Bila primară, secretată de către hepatocit în canalicul biliar, este, apoi, imediat modificată în procesele de absorbţie şi secreţie, la trecerea epiteliului biliar.

 La nivelul membranei bazo-laterale (sinuisoidale) a hepatocitului sunt localizaţi şi acţionează o serie de transportori de ioni anorganici şi organici: ATP-aza sodiu-potasiu; Canalul de potasiu (rol în potenţialul de membrană); „Schimbătorul” de sodiu-proton (cu rol în menţinerea pH-ului şi volumului intracelular); Simporterul sodiu-bicarbonat care, facilitând intrarea bicarbonatului în hepatocit şi în bilă, participă la menţinerea pH-ului în hepatocit; Cotransportorul sodiu-taurocolat, cu rol în preluarea şi transportul sărurilor biliare conjugate din sângele portal; Polipeptidul transportor de anion organic care preia şi transportă anioni organici din sângele portal.

 La nivelul membranei canaliculare există: Schimbătorul de anioni clor-bicarbonat; Canalul de clor (uşurează „intrarea” clorului în bilă); Glicoproteina P de rezistenţă multidrog-1 (MDR1) care are rol în excreţia în bilă a cationilor organici, a substanţelor xenobiotice şi a citotoxinelor; Glicoproteina P de rezistenţă multidrog-3 (MDR3) – transportorul de fosfolipide, cu rol în translocarea fosfatidil-colinei de pe stratul intern pe cel extern al membranei celulare; Proteina asociată rezistenţei multidrog, aşa numitul transportor canalicular multispecific de anioni organici, aceasta fiind mediatorul transportului bilirubin-diglucuronidului în bilă, cu rol în orientarea fluxului biliar, independent de sărurile biliare; Pompa canaliculară de „export” a sărurilor biliare, care favorizează transportul sărurilor biliare în bilă, stimulând, de asemenea, fluxul biliar dependent de sărurile biliare; Transportorul de glutation, cu rol în „secreţia” glutationului în bilă, stimulând şi fluxul biliar independent de sărurile biliare; Regulatorul transmembranal, care uşurează intrarea clorului în bilă.

Principala funcţie a epiteliului biliar este contribuţia la formarea bilei (până la 40% din cantitatea totală). Epiteliul biliar secretă în bilă: Bicarbonat; Apă; Clor; Proteine; IgA. Funcţia colangiocitului este şi cea de absorbţie pentru glucoză, săruri biliare, aminoacizi (acid glutamic), bilirubină conjugată, BSP, precum şi pentru anioni organici cu greutate moleculară mică.

P.Florescu subliniază o altă funcţie particulară a epiteliului biliar şi anume capacitatea de proliferare, în condiţiile obstrucţiei căilor biliare extrahepatice, în unele hepatite şi hepatopatii cronice colestatice, în hepatopatia alcoolică şi în hepatopatia medicamentoasă. Pornind de la aceste date s-au descris o serie de modificări moleculare care explică o serie de afecţiuni. Exemple: Mutaţia de la nivelul cromosomului 18q21-22 (cu mutaţie în gena PFIC-1 ce codifică ATP-aza de tip P) s-a descris în colestaza familială intrahepatică progresivă de tip 1; Mutaţia la 2q24, cu lipsa pompei canaliculare de export a sărurilor biliare (BSEP) în colestaza familială intrahepatică progresivă de tip 2;

Mutaţia la 7q21 cu absenţa MDR3 în colestaza familială intrahepatică progresivă de tip 3; Scăderea cotransportorului sodiu-taurocolat este constatată în atrezia de căi biliare extrahepatice; Creşterea MDR1 şi MDR3 se corelează cu obstrucţia biliară; În fibroza chistică de pancreas diferitele mutaţii (cea mai importantă codificată F508) imprimă defectele în activitatea CFTR.

Formarea bilei este un fenomen osmotic care crează un flux de apă şi de electroliţi, secundar transportului activ al anionilor organici „cholefili” din sânge spre bilă. Anionii organici sunt substanţe care au o încărcătură net negativă la un pH fiziologic, în cadrul lor acizii biliari fiind cei mai importanţi. Hepatocitele captează acizii biliari din compartimentul sangvin sinusoidal (transport membranar bazo-lateral) şi îi transportă în canaliculul biliar (transport membranar canalicular), asigurând astfel un flux biliar permanent.

Acest transport vectorial se efectuează contra gradienţilor de concentraţie defavorabili, necesitând sisteme membranare de transport activ. Acizii biliari conjugaţi, de 100 de ori mai concentraţi în bilă decât în citoplasma hepatocitară, constituie „forţe motrice” a secreţiei biliare, dând naştere unei „mişcări osmotice” de apă în canaliculul biliar (S.Erlinger). După captarea lor, prin membrana sinusoidală a hepatocitului, acizii biliari şi anionii organici „cholefili” sunt transportaţi spre membrana canaliculară.

Evenimentele intracelulare implicate în transportul dinspre polul sinusoidal spre polul biliar sunt:  Legarea acizilor biliari de proteine citozolice, urmată de „difuzarea” lor spre membrana canaliculară. După disocierea de proteina de „legare”, acizii biliari sunt transportaţi în canalicul prin transportorii membranari specifici.

Au fost identificate trei grupe de proteine de legătură: Y, cu afinitate pentru bilirubină, bromsulfonftaleină şi unii acizi biliari; în cadrul acestei grupe există proteina Ya (ligandina), cea mai studiată, cu o mare afinitate pentru bilirubină, în ficatul uman, ea având un rol major în asigurarea transportului intracelular al bilirubinei; Proteinele de legătură Y1, care leagă sau metabolizează substanţele lipofile; FABP (Fatty acid binding protein) sau proteina Z, care leagă acizii graşi cu o mare afinitate şi uşurează, probabil, transportul lor; ea leagă acizii biliari, dar cu afinitate inferioară proteinelor Y sau Y1.

Al doilea mod de transport al acizilor biliari în hepatocit „împrumută” vezicule derivate din aparatul Golgi şi reticulul endoplasmic, permiţând o secreţie a acizilor biliari prin exocitoză canaliculară, necesitând integritatea reţelei de microtubuli. Rămâne de determinat dacă transportul vezicular al acizilor biliari este fiziologic sau el constituie o cale accesorie, disponibilă şi funcţională atunci când mecanismele de secreţie canaliculară sunt deficiente şi când concentraţia intracelulară a acizilor biliari devine patologică.

Toate procesele celulare ale secreţiei biliare se pun în „mişcare” progresiv, începând de la naştere. În cursul perioadei perinatale există o imaturitate a ciclului enterohepatic al acizilor biliari, care se caracterizează printr-o concentraţie ridicată a acizilor serici, un pool redus, o diminuare a captării hepatice şi a secreţiei, cu un transport intestinal activ slab. Această stare, denumită „colestază fiziologică”, este mult mai pronunţată la prematur.

Definiţia colestazei Colestazele copilului, care sunt cel mai adesea prezente în perioada neonatală, constituie principala cauză de spitalizare într-un serviciu de hepatologie pediatrică şi reprezintă 80% din indicaţiile de transplant hepatic la copil. Transplantul hepatic a bulversat prognosticul, cu o creştere globală a supravieţuirii la 10 ani de 80%.

Genele responsabile de principalele colestaze genetice au fost recent identificate ceea ce ar face posibil, cel puţin din punct de vedere teoretic, un diagnostic intranatal şi ar permite o mai bună cunoaştere a fiziopatologiei acestor colestaze şi dezvoltarea în viitor a altor tratamente decît grefa hepatică. Colestaza se defineşte ca un ansamblu de manifestări date de diminuarea sau oprirea fluxului biliar sau de o anomalie în formarea bilei.

Sub denumirea de colestază se înţelege scăderea debitului biliar, ceea ce ar duce la un ansamblu de: Manifestări clinice, în cadrul cărora icterul poate fi prezent, dar el nu este obligatoriu (de unde noţiunile de colestază anicterică, colestază icterică şi colestază prelungită), dar pruritul este întotdeuna prezent, la fel ca şi consecinţele clinice ale deficitului de săruri biliare la nivelul intestinului subţire; Manifestări biochimice, cu creşterea concentraţiei în ser a substanţelor cu eliminare biliară; Manifestări histologice (bilirubinostază în colestaza acută, respectiv modificări histologice de colestază cronică !).

Colestază – aspect macroscopic Ficatul brun verzui de colestază

Colestază, degenerescenţă floconoasă (colestază intrahepatocitară) Colestază, degenerescenţă floconoasă (colestază intrahepatocitară). Hepatocit mare cu citoplasmă palidă, încărcată.

Colestază capiliculară (pigment mărginit de hepatocite, nu în canaliculi cu pereţi proprii)

Colestază intrahepatocitară – pigment brun, granular în interiorul hepatocitelor

Colestază intra- şi extrahepatocitară (capiliculară, cu “rozetarea” hepatocitelor în jurul pigmentului)

Colestază, infarct biliar – hepatocitul moare încărcat cu pigment

Consecinţele clinice ale colestazei pot fi sistematizate astfel: RETENŢIE/REGURGITARE ↓ CONCENTRAŢEI INTRALUMINALE A ACIZILOR BILIARI ŞI A SĂRURILOR BILIARE COLESTAZĂ  ↓ Transportul biliar al anionilor organici: ↑ Concentraţiei plasmatice de: Acizi biliari→ Prurit Bilirubină → Icter verdinic (în final)  ↓ Secreţiei şi regurgitarea în plasmă a lipidelor biliare: hipercolestelomie şi hiperfosfolipidemie cu xantelasmă şi xantoame LPX (lipoproteină anormală a colestazei) Modificări morfologice eritrocitare (acantocitoză)  ↑ Sintezei, solubilizarea şi regurgitarea în plasmă a enzimelor canaliculare, respectiv ↑ concentraţiei „enzimelor de colestază”: γ GT, FA, 5-NT  Acumularea de cupru în ficat (cu valori normale ale cupremiei şi ceruloplasminei în sânge)  Malabsorbţie lipidică (steatoree/diaree) → Malnutriţie  Malabsorbţia vitaminelor liposolubile: A → piele „cornoasă” D → osteopenie K → hipoprotrombinemie E → degenerescenţe neuromusculare BOALĂ HEPATICĂ PROGRESIVĂ (ciroză biliară) Hipertensiune portală Insuficienţă hepatică Ascită Varice esofagiene (Hemoragie digestivă)

Etiologia colestazei Colestaza poate fi secundară unor: leziuni de căi biliare extrahepatice , extra- şi intrahepatice, intrahepatice; anomalii metabolice de origine hepatocitară; unor factori „externi” cum ar fi infecţia bacteriană sau nutriţia parenterală. Nou-născutul este în mod deosebit expus în a dezvolta o colestază din cauza imaturităţii mecanismelor de secreţie biliară.

Colestazele nou-născutului sunt deosebite prin marea varietate a cauzelor lor şi gravitatea prognosticului unui mare număr dintre ele. Obiectivul principal, în faţa unui nou-născut care prezintă un icter colestatic, este de a identifica foarte rapid cauza. Este esenţial de a stabili cât mai precoce diagnosticul de atrezie de căi biliare, principala cauză de colestază la această vârstă, prognosticul depinzând, în special, de precocitatea intervenţiei chirurgicale corectoare. Interesarea exclusivă a căilor biliare extrahepatice nu prezintă decât o mică proporţie (5%) din totalul cauzelor de colestază neo-natală.

Etiologia sindromului colestatic Hepatite Virale: VHB, VHC, VHB+VHD, VHA, CMV, Herpes virus, Reovirus tip 3, virusul Epstein-Barr, virusurile Coxsackie, ECHO, rubeolei, varicelei; Alte etiologii infecţioase: septicemii şi endotoxemii, Toxoplasma Gondii, Listeria monocytogenes, bacilul Koch, Treponema pallidum; Hepatita şi colangita autoimună; Hepatita neonatală „idiopatică”; Hepatitele medicamentoase şi toxice.

Erori înăscute de metabolism Deficienţe ale metabolismului aminoacizilor (tirozinoza, hipermetioninemia); Deficienţe ale metabolismului hidraţilor de carbon (galactozemia, fructozemia, glicogenoza tip IV, mai rar alte glicogenoze hepatice); Deficienţe ale metabolismului lipidic (boala Wolman, boala Niemann-Pick, boala Gaucher); Alte erori metabolice, boli moleculare: deficitul în 1-antitripsină, fibroza chistică de pancreas, hipotiroidismul, boala Wilson, ciroza copiilor indieni, boala neo-natală a stocării fierului, sindromul Zellweger (cerebro-hepato-renal), citopatia mitocondrială, boala peroxizomală, etc.

Colestază în boala Wilson – colestază capiliculară şi colestază intrahepatocitară

Fibroza chistică de pancreas cu ciroză biliară focală (tipică e fibroza hepatică focală)

Boli prin aberaţii cromozomiale: sindromul Turner, trisomiile 21, 17, 18 Boli prin tulburarea sintezei acizilor biliari: deficit al activităţii 3-hidroxi-C27-steroid-dehidrogenazei, cu malabsorbţie şi rahitism Sindromul paucităţii ductelor biliare interlobulare (ductopenia)

Colestază intrahepatocitară şi capiliculară în hipoplazia de căi biliare

Boli hepatice de etiologie „necunoscută” A. Colestaza intrahepatică persistentă:  Sindromul Alagille;  Colestaza intrahepatică familială progresivă. B. Colestaza intrahepatică recurentă:  Sindromul Aagenaes (cu limfedem) – boală autosomal recesivă, gena inductoare localizată pe cromosomul 15q;  Colestaza benignă recurentă familială (boala Summerskill-Walsh);

C. Colestaza neo-natală tranzitorie D. Colangita sclerozantă (boală a tractului biliar intra- şi extrahepatic) E. Fibroza hepatică congenitală (cu colestază anicterică, pentru o perioadă lungă de evoluţie domină hipertensiunea portală) asociată cu boala renală chistică F. Boala Caroli (dilataţia chistică a ductelor intrahepatice însoţită de litiază şi colangită)

Colangită sclerozantă – aspect macroscopic

Colangită sclerozantă – fibroză marcată în jurul canalelor biliare şi noduli înconjuraţi de fibroză

Fibroză congenitală hepatică (în boala polichistică)- fibroză portală cu proliferarea celulelor din periferie

Boli diverse Sindromul bilei îngroşate după hemoliză severă; Boala colestatică cronică a ficatului asociată cu nefropatie tubulo-interstiţială; Histiocitoza X şi limfohistiocitoza eritrofagocitară; Şocul cu hipoperfuzie; Colestaza asociată cu enterite; Colestaza asociată cu obstrucţie intestinală; Insuficienţa cardiacă congestivă; Lupus eritematos neonatal.

Boli „extrahepatice” Atrezia biliară; Hipoplazia biliară; Stenoza “ductului biliar”; Anomalia joncţională a ductului coledocian pancreatic; Perforaţia spontană a ductului biliar; Chistul de coledoc; Litiaza coledociană; “Obstrucţia” neoplazică sau prin bride; Fibroză retroperitoneală.

Colangiocarcinom – aspect macroscopic

Litiază coledociană – aspect macroscopic

Dată fiind problematica atât de variată a cauzelor colestazei la nou-născut, am ales din numeroasele etiologii cinci etiologii mai interesante: 1. Atrezia de căi biliare Este cauza cea mai frecventă de colestază neonatală (1:10.000 de nou-născuţi), reprezentând 50% din totalul cauzelor neonatale. Atrezia de căi biliare este principala indicaţie a transplantului hepatic la copil. Atrezia de căi biliare este rezultatul unei obliterări dobândite, de cauză necunoscută, antenatală sau imediat postnatală , a căilor biliare şi care interesează ansamblul căilor biliare în 80% din cazuri.

O origine genetică a atreziei de căi biliare poate fi suspectată în cazul asocierii cu un situs inversus (10% din cazuri). Descoperirea unei imagini chistice lichidiene subhepatice, la o ecografie antenatală, susţine cu tărie atrezia de căi biliare. O intervenţie chirurgicală corectoare (intervenţia lui Kasaï), care constă din anastomozarea unei anse intestinale (hepato-porto-enterostomie) sau a veziculei biliare (hepato-porto-colecistostomie) în hilul hepatic, permite restabilirea fluxului biliar.

Dacă această intervenţie este efectuată înaintea vârstei de 45 de zile se poate spera ca 80% dintre copiii operaţi să fie în viaţă, fără icter, la vârsta de 3 ani. După vârsta de 45 de zile, şansele de succes ale acestei intervenţii diminuă rapid, pentru a deveni nule după vârsta de 4 luni. În cazul eşecului acestei intervenţii, evoluţia se face spre decompensarea cirozei, ceea ce necesită un transplant hepatic, cel mai adesea între 1 şi 2 ani (!). Toate eforturile trebuie depuse pentru a avea diagnosticul de atrezie a căilor biliare înaintea vârstei de 1 lună şi aceasta pentru a încerca reducerea numărului de copii care vor necesita un transplant hepatic în primii ani de viaţă.

Trebuie însă reţinut că, chiar în cazul restabilirii fluxului biliar, o ciroză există în aproape toate cazurile, din cauza interesării asociate a căilor biliare intrahepatice. Aceşti copii sunt expuşi la complicaţiile generale ale cirozei, cu reapariţia secundară a icterului: colangite bacteriene; necroză ischemică a ficatului, etc, un transplant hepatic fiind adeseori necesar, în a doua copilărie sau în adolescenţă. În jur de 10% din copiii care au beneficiat de intervenţia Kasaï sunt în viaţă, cu ficatul lor nativ, la vârsta de 20 de ani.

Atrezie de căi biliare extrahepatice – canale atrezice, vezică biliară fără conţinut, coledoc cu atrezie cordonală

2. Sindromul Alagille Aceasta reprezintă 10-15% din totalul cauzelor de colestază neonatală (1:100.000). Sindromul Alagille este caracterizat prin asocierea a 5 criterii majore: facies particular cu frunte bombată, menton mic, ascuţit, hipertelorism; embriotoxon posterior;

anomalii vertebrale de tip vertebre în aripi de fluture; la toţi copiii cu debut precoce a colestazei este necesară efectuarea de radiografii ale coloanei, având în vedere că anomaliile vertebrale apar cu o frecvenţă de peste 54% în sindromul Alagille, ceea ce caracterizează mult mai puţin alte boli colestatice; stenoză periferică a ramurilor arterei pulmonare (s-au descris şi alte anomalii vasculare cum ar fi anevrismele pe artera carotidă cavernoasă); colestază cronică, dată de paucitatea căilor biliare interlobulare. Diagnosticul este pus pe asocierea a cel puţin 3 din cele 5 criterii.

Paucitatea căilor biliare este definită prin absenţa căilor biliare constată în peste 50% din spaţiile porte, pe o biopsie de ficat care conţine cel puţin 10 spaţii porte complete. S-a descris în sindromul Alagille şi hiperplazie nodulară hepatică. Evoluţia spre ciroză nu este constantă şi poate apare începând cu adolescenţa. Un transplant hepatic mai precoce poate fi, de asemenea, indicat în caz de icter persistent de la naştere, asociat cu xantoame şi prurit sever.

Transmisia se face autosomal dominant. Mutaţii ale genei Jagged 1 (JAG 1), situată pe cromosomul 20, au fost identificate la 70% dintre pacienţi. Această genă codifică o proteină care leagă un receptor transmembranar (Notch), implicat în diferenţierea celulară din etapele precoce de dezvolatare. Sindromul Alagille apare şi în translocaţia (3;20) (q13.3; p12.2). Un diagnostic molecular antenatal este acum disponibil.

3. Deficitul în α1-antitripsină Această boală, care reprezintă 5-10% din cauzele de colestază neonatală, este transmisă după modul autosomal recesiv. Numai varianta PiZ este asociată, practic, cu boală de ficat. În Franţa, ca şi în alte ţări, frecvenţa homozigoţilor ZZ este estimată la 1:10.000 nou-născuţi. Dar 15-20% din copiii ZZ vor prezenta o colestază neonatală şi aproximativ 30% dintre ei vor dezvolta o ciroză care va fi o indicaţie de transplant hepatic. Nu există practic (sau există foarte rar) manifestări pulmonare la vârsta pediatrică.

Diagnosticul este, cel mai adesea, sugerat de absenţa peak-ului α1-globulinei pe electroforeza proteinelor serice şi confirmat prin dozarea cantitativă a α1-antitripsinei, studiul fenotipului şi genotipului. Gena este situată pe cromosomul 14 şi diferenţa esenţială între proteina normală şi cea patologică (conform mutaţiei) este o substituire acid glutamic-lizină în poziţia 342 a secvenţei de aminoacizi. Un diagnostic prenatal al bolii este disponibil. Suferinţa hepatică ar putea fi dată de o absenţă de degradare a α1-antitripsinei în reticulul endoplasmic (!?).

4. Colestazele intrahepatice progresive familiale (CIPF1-3) Bolile de ficat grupate sub această denumire corespund unei grupe heterogene de entităţi (boala Byler) care reprezintă 10% din cauzele de colestază neonatală (1:100.000) şi care au fost recent dezmembrate. În general colestaza intrahepatică progresivă familială se caracterizează prin: colestază severă; evoluţie progresivă spre ciroză; insuficienţă hepatică şi moarte, dacă transplantul hepatic întârzie. Este vorba de o colestază cu transmitere autosomal recesivă, de origine hepatocelulară şi care evoluează spre o insuficienţă hepatocelulară, adeseori înainte de adolescenţă.

În primele două tipuri - CIPF1 şi CIPF2 - colestaza este caracterizată printr-un debut adeseori neonatal. Un prurit foarte intens este prezent în CIPF1, γGT este la valori normale atât în CIPF1 cât şi în CIPF2. CIPF1 este dată de o mutaţie a genei FIC1, situată pe cromosomul 18 (18q21-q22), a cărei funcţie nu este precis cunoscută. Menţionăm că în CIPF1 nivelul colesterolului este normal, există o concentraţie ridicată în ser a acizilor biliari primari. Subliniem absenţa sau nivelul foarte scăzut al acizilor biliari primari în bilă, precum şi absenţa proliferării ductulare la histologia standard (microscopie optică).

CIPF2 este determinată de o mutaţie a genei BSEP, situată pe cromosomul 2, care codifică transportul canalicular implicat în secreţia biliară a acizilor biliari. Sunt prezente urme (nivel mic) de acizi biliari primari în ser. Prin opoziţie cu primele două, CIPF3 debutează mai tardiv şi este adeseori complicată de apariţia hipertensiunii portale şi apoi (în evoluţie) de o insuficienţă hepatocelulară. Ea este caracterizată printr-un prurit inconstant şi moderat, o activitate serică crescută de γGT, concentraţie normală a acizilor biliari primari şi de o proliferare ductulară, deşi căile biliare sunt normale. Sunt prezente infiltrate inflamatorii la nivelul pereţilor ductelor biliare intra şi extrahepatice.

Pacienţii au mutaţii ale genei MDR3, situată pe cromosomul 7, care codifică transportul canalicular responsabil de secreţia biliară a fosfolipidelor. Un diagnostic molecular antenatal de CIPF este posibil. Tratamentul de referinţă rămâne grefa hepatică, dar unii copii cu CIPF pot beneficia de un tratament cu acid ursodeoxicolic sau de un derivat biliar. La adult, majoritatea pacienţilor cu colestază cronică au fie ciroză biliară primară, fie colangită sclerozantă primară.

Termenul de colangită autoimună este folosit pentru bolanvii cu colangită cronică non-supurativă cu anticorpi antimitocondriali (AMA) negativi, dar cu anticorpi antinucleari şi anti muşchi neted pozitivi. Colangita autoimună şi ciroza biliară primară cu anticorpi antimitocondriali pozitivi seamănă, ca prezentare clinică, supravieţuire şi răspuns la terapia cu acid ursodeoxicolic şi cortizon. Deficitele de sinteză ale acizilor biliari primari au fost confundate cu CIPF, dar ele reprezintă, azi, entităţi bine caracterizate, care pretind un tratament cu acid colic.

5. Colestaza neonatală tranzitorie Aceasta reprezintă 5-10% din cauze. Evoluţia sa este spontan favorabilă şi originea sa este, posibil, multifactorială. Colestaza neonatală tranzitorie ar putea avea un mecanism iniţial rezultat din conjunctura unei suferinţe fetale sau cronice (care antrenează o ischemie sau o hipoxie hepatică) şi a unei imaturităţi a secreţiei biliare în caz de prematuritate. Este vorba, în cazul CNT, de un diagnostic de excludere, diagnostic care nu poate fi reţinut decât după ce s-au exclus alte cauze de colestază neo-natală şi dacă contextul este evocator.

Histopatologia colestazei În practică colestaza se clasifică în două mari categorii: colestaza extrahepatică; colestaza intrahepatică. Colestaza extrahepatică rezultă în urma unui proces mecanic obstructiv sau compresiv şi se manifestă prin icter colestatic. Colestaza intrahepatică este consecinţa unei varietăţi extrem de largi de circumstanţe etiologice, diferite la copil faţă de adult.

Colestazele intrahepatice Leziunile hepatice de colestază (în ordinea descrecândă a frecvenţei) sunt: Colestazele intrahepatice Colestazele extrahepatice dezorganizare lobulare celule gigante necroze hepatocelulare inflamaţie portală fibroză minimală formare neoductulară, rareori steatoză hematopoeză extramedulară proliferare neoductulară (distorsionate) fibroză portală şi perilobulară „dopuri” biliare portale arhitectură lobulară normală răspuns inflamator modest Se adaugă datele histologice caracteristice unei anumite entităţi.

Clinicianul trebuie să cunoască histopatologia colestazei intrahepatice, dar şi a altor entităţi care pot evolua cu colestază: hepatita neo-natală cu transformare în celule gigante, paucitatea ductelor biliare, steatoza, steato-hepatita, bolile necroinflamatorii (acute sau cronice), fibroza, ciroza şi neoplasmul (benign sau malign).

Colestază intrahepatică – coloraţie Safran

Colestază extrahepatică – aspect macroscopic

Colestază extrahepatică – colestază sub formă de lacuri în canaliculele biliare şi capiliculară (mărginită de hepatocite)

Colestază extrahepatică (coloraţie tricrom Masson), proliferare de ductuli ca reacţie la colestaza cronică

Colestază extrahepatică, edem portal Spaţiul port cu edem (imagine de colestază extrahepatică acută)

Patogenie şi fiziopatologie Datele de fiziopatologie biliară au dovedit faptul că producerea şi excreţia hepatică a acizilor biliari şi a bilirubinei sunt fenomene necompetitive, făcând posibilă separarea a trei sindroame: Sindromul hiperbilirubinemiei (icteric) prin defect în transportul bilirubinei; Sindromul colestatic prin defecte ale transportului acizilor biliari; Sindrom combinat: icteric + colestatic.

Reducerea debitului biliar reprezintă mecanismul fundamental care stă la baza sindromului colestatic, fenomenul realizându-se pe trei căi: Modificări care compromit transportul vectorial prin celula hepatică; Modificarea gradientului osmotic între spaţiul sinusoidal şi lumenul canalicular; Refluxul constituienţilor biliari în circulaţie.

Formarea bilei este un proces complex care pretinde existenţa unor mecanisme secvenţiale: Perfuzie hepatică normală; Integritatea mecanismelor de preluare hepatocitară a acizilor biliari; Transportul prin celulă; Păstrarea mecanismelor de excreţie ale acizilor biliari şi ai altor anioni organici; Existenţa unor joncţiuni integre, care să nu permită refluarea conţinutului canalicular în compartimentul sinusoidal; Pezenţa contracţiilor canaliculare normale şi coordonate; Permeabilitatea arborelui biliar.

Deteriorarea unuia din mecanismele amintite poate conduce la instalarea colestazei prin: Perfuzia hepatică alterată în: şoc, insuficienţă cardiacă congestivă, administrare de medicamente vasoactive; Interferenţă cu mecanismul de preluare sinusoidală a acizilor biliari (tratamente cu clorpromazină, nifedipin, ciclosporina A, etc.); Modificarea compoziţiei plasmatice şi tulburarea mecanismelor de transport ionic, cu scăderea fluidităţii membranei plasmatice şi a activităţii enzimatice, inclusiv a Na+/K+-ATP-azei şi a schimbului Na+/H+ (în tratamentul cu ciclosporină A, clorpromazină, anestezice volatile);

Modificarea citoscheletului constatată în boala Byler şi în sindromul colestatic familial la indienii din America de Nord; Creşterea permeabilităţii canaliculare care va determina o retrodifuziune a solviţilor, cu regurgitarea lor din bilă în compartimentul sinusoidal, fiind vorba despre alterarea membranei canaliculare sau despre creşterea permeabilităţii joncţiunilor strânse;

Obstrucţia canaliculelor biliare: se produce în final, în transportul vezicular inversat canaliculo-sinusoidal, fenomenul interesând şi enzimele: γGT (gamma-glutamil-transpeptidaza); FA (fosfataza alcalină); 5’NT (5’ nucleotidaza); LAP (leucin-aminopeptidaza). Creşterea acestor enzime în sânge reflectă redistribuirea din domeniul canalicular în cel al membranei laterale sinusoidale.

Citotoxicitatea acizilor biliari: în sindromul colestatic există modificări importante ale metabolismului acizilor biliari cum ar fi: creşterea concentraţiei serice şi urinare a acizilor biliari; scăderea raportului acizi trihidroxilaţi/acizi dihidroxilaţi; creşterea proporţiei de acizi biliari sulfataţi sau glucuronidaţi (ceea ce scade hidrofobicitatea acizilor biliari şi promovează excreţia lor în urină) faţă de alte tipuri de conjugare; apariţia de acizi biliari neobişnuiţi în condiţii fiziologice (acid litocolic, de exemplu).

Retenţia şi perfuzia hepatică de acizi biliari endogeni determină o acumulare intrahepatică de acizi biliari hidrofobi care determină alterări celulare şi tisulare, în relaţie directă cu hidrofobicitatea şi concentraţia lor. Modificările fiziopatologice de care depinde expresia clinică a sindromului colestatic implică numeroase verigi, sintetizate în schema anterioară (vezi Definiţia colestazei).

Trebuie menţionat încă un aspect important: dereglarea apoptozei contribuie la apariţia bolilor de ficat şi a sindromului de colestază (apoptoza reprezintă moartea fiziologică, programată genetic, a celulelor, cu scopul de a elimina celulele îmbătrânite şi deteriorate; declanşarea rapidă a programului de autodistrucţie în celulele infectate reprezintă modalitatea naturală prin care gazda se protejează; pe de altă parte, foarte multe virusuri au evoluat, astfel încât sunt purtătoare ale unor gene care codifică nişte proteine capabile să întârzie sau să blocheze moartea celulelor infectate, aşa încât virusurile să poată utiliza aparatul de sinteză al celulei gazdă pentru sintetizarea unor proteine virale specifice).

Din cadrul bolilor caracterizate prin întârzierea apoptozei celulare, în care supravieţuirea celulelor creşte, fac parte şi unele infecţii virale cu interesare hepatică: virusurile Epstein-Barr, citomegalic, Herpex simplex, hepatitic B. Din bolile cu moarte celulară excesivă fac parte şi formele fulminans ale unor hepatite acute virale. Sărurile biliare (hidrofobice) acumulate în interiorul ficatului, în timpul colestazei, induc apoptoza hepatocitelor. Apoptoza excesivă, depăşind procesul de proliferare a colangiocitelor, poate duce la ductopenie şi colestază.

Acidul ursodeoxicolic inhibă apoptoza: reducând permeabilitatea membranei mitocondriale (cauzată de nivelele toxice ale sărurilor biliare; reducând fragmentarea ADN-ului nuclear în colangiocite, în cazul cirozei biliare hepatice primare. Interesantă este ipoteza lui Broide E. şi colab. (2000), care constată că în bolile colestatice şi în tromboza de venă portă superperoxid dismutaza, enzima cheie în protecţia faţă de radicalii liberi, este crescută semnificativ în ţesutul hepatic, sugerând că în patogeneza acestor dezordini sunt implicate reacţii ale radicalilor liberi.

În producerea colestazei un rol important îl au citokinele inflamatorii produse ca „răspuns” la variatele infecţii dar şi la stimulii ne-infecţioşi. Acest proces este, însă, reversibil, dispărând atunci când numai acţionează factorul răspunzător de inflamaţie. Asfixia poate fi un factor cauzal potenţial, la nou-născutul la termen sau prematur, în dezvoltarea precoce a unei colestaze neo-natale „idiopatice”.

Clinica colestazei Colestaza anicterică Din acest punct de vedere trebuie lămurite trei noţiuni: colestaza anicterică, colestaza icterică, colestaza prelungită (cronică). Colestaza anicterică Manifestarea clinică principală a colestazei anicterice este reprezentată de prurit. În cazuri deosebite de colestază extrahepatică se pot întâlni şi alte manifestări: hepatomegalia şi, uneori, o veziculă biliară mare, net palpabilă.

Manifestările clinice sugestive pot lipsi şi, în acest caz, diagnosticul se bazează pe ansamblul biologic: Creşterea, adeseori marcată, a γGT şi a FA şi diminuarea eliminării BSP (bromsulfonftaleinei); Bilirubina este normală sau uşor crescută, dar sub 1,5 mg%; Examenul de urină arată, uneori, chiar în absenţa icterului cutanat, o bilirubinurie discretă dată de un reflux a unei cantităţi mici de bilirubină conjugată, insuficientă pentru a determina un icter, dar care se elimină prin urină; Colesterolemia poate fi crescută.

Colestaza icterică Aceasta este definită de prezenţa unui icter, uneori discret, alteori accentuat şi cu nuanţă verzuie. Urina este închisă, brună, cu nuanţă posibil verzuie, din cauza prezenţei bilirubinei. Scaunul este decolorat şi steatoreic. Este inconstant prezent pruritul. Bradicardia este considerată, de asemenea, un semn inconstant.

Dacă colestaza este extrahepatică, ficatul este crescut în volum, dar cu suprafaţa regulată, marginea inferioară este la început mai puţin netă, apoi din ce în ce mai bine conturată. Consistenţa ficatului devine, treptat, mai fermă, uneori ajungând a fi dură. Când obstacolul este mai jos situat, pe coledoc, se poate palpa vezicula biliară destinsă. În cazul colestazei intrahepatice, ficatul este normal la examenul obiectiv, cel puţin în prima fază evolutivă.

Anomaliile constatate la explorarea funcţională hepatică sunt identice celor din colestaza anicterică, bilirubina depăşind, însă, 1,5 mg%. Această creştere interesează în primul rând bilirubina conjugată dar, uneori, se constată creştere a bilirubinei indirecte, până la 30% din bilirubinemia totală. Din cauza eliminării renale a bilirubinei conjugate, bilirubinemia nu depăşeşte, în mod obişnuit, 30 mg%. La cazurile la care concentraţia depăşeşte această concentraţie, există fie o suferinţă renală care determină o diminuare a eliminării urinare a bilirubinei conjugate, fie o hemoliză accentuată, deci cu producţie crescută de bilirubină. Asocierea unei colestaze cu insuficienţă renală şi hemoliză caracterizează mai ales cirozele.

Colestaza prelungită (cronică) Tabloul clinic descris anterior devine mai bogat. Colestaza prelungită, indiferent cauza care o generează, duce la distrofiere sau scădere în greutate, în primul rând din cauza malabsorbţiei lipidelor. Pe fondul unui icter, mai mult sau mai puţin pronunţat, apare o pigmentaţie cutanată brună, din cauza acumulării de melanină (!). Pot să apară: xantoame; semne de osteodistrofie (rahitism); hemoragii; tulburări de vedere, în special „la înserat” (hipovitaminoza A).

Dacă o colestază extrahepatică se prelungeşte, mai cu seamă dacă se însoţeşte de o angiocolită, se poate constitui o ciroză biliară secundară. Frecvent, ciroza biliară secundară evoluează lent. Principala sa manifestare clinică constă din hemoragie digestivă secundară unei hipertensiuni portale. Insuficienţa hepatocelulară se instalează progresiv, fiind în general moderată, manifestându-se net numai în stadiile tardive. Un semn clinic important de insuficienţă hepatocelulară ar fi diminuarea pruritului (!). Ascita nu este frecventă.

Colestază extrahepatică, ciroză biliară secundară (coloraţie tricrom Masson)- noduli cirotici, tesut conjunctiv

Câteva elemente clinice importante diferenţiază colestaza neonatală intrahepatică de cea extrahepatică, la care se adaugă, în mod obligatoriu, diferenţele histopatologice.

Colestaza intrahepatică Colestaza extrahepatică ELEMENTE CLINICE Colestaza intrahepatică Colestaza extrahepatică Prematur sau nou-născut prea mic pentru vârsta gestaţională Nou-născut la termen, cu greutate medie pentru vârsta gestaţională Aspect de nou-născut bolnav Relativ bine Hepatosplenomegalie moderată Hepatomegalie importantă (din ce în ce mai fermă) Colestază incompletă (scaune colorate de o mică cantitate de bilă) Colestază completă (scaune acolice de peste 10 zile) Prezenţa unui istoric “familial”, a unei infecţii, a unei dezordini metabolice Sindrom de polisplenie:  Atrezie biliară;  Situs inversus;  Levocardie;  Ficat asimetric;  Mezenter comun;  Absenţa venei cave inferioare;  Venă portă preduodenală.

Datele de laborator şi de imagistică necesare diagnosticului pozitiv şi diferenţial în colestaza neonatală sunt sistematizate în tabelul următor: Sânge Hemoleucograma completă; Aspectul hematiilor în frotiu; Test Coombs; Număr de reticulocite; Număr de trombocite; Timpul de protrombină; Timpul parţial de tromboplastină; Factorii coagulării V şi VII; Fibrinogenemia; Screening pentru acizii aminaţi Urină Analizele de rutină; Pigmenţii biliari; Urobilinogenul; Screening pentru acizii organici Studii bacteriologice, virusologice şi serologice Culturi din nazo-faringe, sânge, urină, LCR, dacă datele clinice pretind; Culturi pentru virusuri; Teste pentru complexul TORCH; Testul VDRL; AgHBs la nou-născut şi la mamă; IgM specifice la nou-născut şi la mamă. Funcţia hepatică Bilirubina (totală şi fracţionată); ALAT şi ASAT; γGT; FA; Acizii biliari; Colesterol şi trigliceride; Electroforeza proteinelor serice; 1-antitripsina Studii speciale -fetoproteina; Screening pentru galactozemie; Acizii graşi C26 în plasmă; Punctat medular; Studii endocrine (pentru excluderea hipotiroidismului); Testul sudoraţiei Imagistică Craniană; oasele lungi; tractul gastrointestinal superior; Ultrasonografia hepatobiliară şi a sistemului port; Scintigrafia hepatobiliară; Colangiografia percutană transhepatică

SINDROM COLESTATIC Ultrasonografie Căi biliare dilatate Căi biliare nedilatate Colangiografie percutană transhepatică Colangiopancreatografie retrogradă endoscopică Neconcludentă Tomografie computerizată Leziuni focale Laparoscopie cu examen histopatologic

Tratamentul sindromului colestatic Tratamentul sindromului colestatic are 3 obiective: tratamentul bolii de fond; tratamentul colestazei şi pruritului; tratamentul consecinţelor colestazei. 1. Tratamentul bolii de fond Aceasta sumează măsurile terapeutice cu caracter etiologic sau patogenetic ce vizează cauza care determină colestaza. Un exemplu bun îl considerăm (pentru actualitatea problemei) tratamentul cu Ganciclovir la copiii suferind de hepatită colestatică cu CMV. În cadrul acesteia intră şi transplantul hepatic, cu indicaţii foarte precise.

2. Tratamentul colestazei şi pruritului Cel mai utilizat medicament, în pediatrie, mai ales la vîrstele mici, a fost Fenobarbitalul (3-5 mg/kg/zi), inductor al enzimelor mitocondriale şi care creşte debitul biliar independent de acizii biliari. Cunoscut mai bine la adult, apoi la copilul mare, existând experienţă şi la copilul mic şi sugar, Acidul ursodeoxicolic are modalităţi multiple de acţiune, motiv pentru care este folosit frecvent în tratamentul unor sindroame colestatice, în doză de 10-12 mg/kg/zi. Unii recomandă doze de 15-20 mg/kg/zi, timp de 12 luni. Acidul ursodeoxicolic produce modificări calitative şi cantitative ale pool-ului acizilor biliari şi are efect citoprotector.

Mecanismele de acţiune ale acidului ursodeoxicolic pot fi sistematizate astfel: Modificări ale pool-ului acizilor biliari: cantitative: expansionarea pool-ului; calitative: ex. creşterea concentraţiei acidului ursodeoxicolic şi a conjugaţilor cu glicină. Efect coleretic; Efect citoprotector, prin stabilizarea membranei hepatocitare împotriva acţiunii acizilor biliari hidrofobi şi scăderea permeabilităţii membranei;

Efect anticolestatic prin: promovarea excreţiei hepatocitare a anionilor organici; reducerea sintezei FA indusă de retenţia biliară; stabilizarea legării γGT şi FA de membrana canaliculară. Proliferarea joncţiunii etanşe; Efect imunomodulator prin: reducerea expresiei aberante a HLA clasa I la nivelul hepatocitelor; inhibarea producerii de citokine de către mononucleare; intervenţie în imunitatea mediată celular.

Cu toate criticele aduse, pentru efectele sale secundare, unii mai recomandă Colestiramina, medicament care întrerupe circuitul enterohepatic al acizilor biliari. Un medicament cu un interesant mod de acţiune pare să fie S-adenozilmetionina, care are un rol în reacţiile de transmetilare şi transulfatare, normalizând compoziţia membranei celulare şi fluiditatea sa.

3. Tratamentul consecinţelor colestazei Acesta încearcă ameliorarea verigilor fiziopatologice cu expresie clinică. În dietă se va ţine seama că în sindroamele colestatice există un dezechilibru între aport şi pierderi, în sensul că global pierderile exced aportul, motiv pentru care aportul caloric este de 130-150% faţă de normal, cu reduceri însă a trigliceridelor cu lanţ lung şi suplimentare cu acizi graşi cu lanţ mediu. Se va face o suplimentare cu: Vitamine liposolubile (A, D3, E, K); Vitamine hidrosolubile, doza uzuală de polivitamine; Unii propun suplimentare cu fier, zinc şi calciu.

4. Alte încercări terapeutice Tratament cu alfa-tocoferol în sindromul Alagille, dar s-a dovedit ineficient; Ademetionina, cu eficienţă mai bună decât aspartatul de K+ şi Mg2+ în hepatitele virale colestatice; Colestiramina este un tratament adjuvant, dând rezultate bune în colestaza intrahepatică recurentă benignă; Rifampin-ul ar avea un efect bun asupra pruritului în colestaza recurentă intrahepatică benignă.

5. Transplantul hepatic Indicaţii: Stadiul terminal al cirozei, indiferent de etiologie; Hepatita fulminans; Sindromul Budd-Chiari; Boala Caroli; Hepatita neonatală; Fibroza hepatică congenitală; Atrezia biliară (cauza cea mai frecventă de transplant); Sindromul Alagille;

Indicaţii (continuare): Colangita sclerozantă; Boli de metabolism cu afectare hepatică: boala Wilson, hemocromatoza primitivă, deficit de 1-antitripsină, glicogenoza de tip I şi IV, boala Gaucher, boala Niemann-Pick, boala Wolman, hiperoxaluria, deficit enzimatic în metabolismul ureei, rinichi polichistic cu transmitere autosomal recesivă; Tumori hepatice: hepatocarcinom, colangiocarcinom, hepatoblastom, angiosarcom, adenoame hepatice multiple sau masive;

Se discută transplantul hepatic în: hemofilia A şi B, hipercolesterolemia familială. Cele mai controversate propuneri pentru transplant sunt: Cirozele alcoolice; Infecţia cronică cu virus hepatitic B şi C; Hepatocarcinomul primitiv.

Contraindicaţii absolute: Boli sistemice cu evoluţie fatală; Infecţii bacteriene sau fungice necontrolabile, infecţie cu HIV; Boli cardiovasculare şi pulmonare avansate; Anomalii congenitale cu evoluţie letală, necorectabile; Metastaze canceroase; Tumori extrahepatice maligne.

Contraindicaţii relative: Vârstă peste 60 de ani; Hepatita cronică B cu replicare virală crescută; Tromboza venei porte; Sepsis hepato-biliar; Nefropatia preexistentă, neasociată bolii hepatice; Hipoxemia severă dată de şuntul intrapulmonar dreapta-stânga; Psihopatie semnificativă.

Criterii care urgentează transplantul: Malnutriţia severă; Coagulopatie intractabilă; Hipoalbuminemie progresivă; Encefalopatie hepatică intractabilă; Ascită refractară la tratament; Hemoragii digestive, recurente şi severe; Peritonită bacteriană spontană; Hiperbilirubinemie severă.