SPONDILARTRITE (SpA)/ SPONDILOARTROPATII SERONEGATIVE (SPSN) DEFINITIE Afectare articulara axiala si/sau periferica Entezita Manifestari extraarticulare comune HLA B27 Factor reumatoid, de regula, absent

SpA CRITERII ESSG Durere vertebrala inflamatorie Sau Sinovita asimetrica/localizata predominant la membrul inferior Plus min. 1 criteriu din urmatoarele: 1.istorie familiala pozitiva 2.durere fesiera alternanta 3.entezopatie 4.sacroiliita 5.infectie enterala/genitala 6.psoriazis 7.boala inflamatorie intestinala

CRITERIILE CALIN PTR. DUREREA VERTEBRALA INFLAMATOARE Varsta la debut <40 ani Durere spate >3 luni Debut insidios Asociere cu redoare matinala Ameliorare cu exercitiul

SpA - CRITERIILE AMOR Durere noct. / redoare matinala col. D-L Oligoartrita asimetrica Durere fesiera alternativa Dactilita Entezita Irita Infectie GU nongonococica Infectie GI Prez /anteced. de Ps, balanita, BII Sacroiliita bilat. ≥2 sau unilat. ≥3 HLA B27 sau ist. fam. de SA, ARe, uveita, Ps, BII Raspuns bun la AINS

CRITERIILE BERLIN PTR. SpA dupa raportul probabilitatii (LR) Durere fesiera alternanta (4) Talalgie/ entezita (3,4) Artrita periferica (4) Dactilita (4,5) Uveita ant. (7,3) Durere vertebrala inflamatoare (3,1) Psoriazis (2,5) Boala inflamatoare intestinala (4) Istorie familiala de SpA (6,4) Raspuns la AINS (5,1) Reactanti de faza acuta crescuti (2,5) HLA B27 prezent (9) RMN pozitiv (9)

CRITERIILE BERLIN PENTRU DVI >3 LUNI Redoare matinala > 30 min Ameliorare cu exercitiul, dar nu cu repausul Trezire in a doua parte a noptii datorita durerii Durere fesiera alternanta

CRITERIILE ASAS PTR. CLASIFICAREA SpA AXIALE LA BV CRITERIILE ASAS PTR. CLASIFICAREA SpA AXIALE LA BV. CU DV >3 LUNI SI VARSTA < 45 ANI Sacroiliita RMN / Rx plus ≥1 caracter SpA SAU HLA B27 plus ≥2 alte caractere SpA DVI Artrita Entezita Uveita Dactilita Psoriazis BII Raspuns bun la AINS Ist. fam. de SpA HLA B27 CRP crescuta

CRITERIILE ASAS PTR. DVI >3 LUNI Varsta la debut < 40 ani Debut insidios Ameliorare cu exercitiul Fara ameliorare cu repausul Durere nocturna, cu ameliorare la mobilizare

CRITERIILE ASAS PENTRU CLASIFICAREA SPONDILARTRITELOR PERIFERICE Artrita / entezita / dactilita + > 1 criteriu din urmatoarele SAU > 2 criterii din urmatoarele Artrita Entezita Dactilita Durere vertebrala inflamatoare Antecedente familiale de SpA Psoriazis Boala inflamatoare intestinala Infectii in antecedente HLA B 27 Uveita Sacroiliita (RMN/ Rx)

SpA SPECTRU Spondiloartrita nediferentiata (SpAN) Spondilita anchilozanta (SA) Artrita reactiva (ARe) Artrita psoriazica (APs) Artrita din bolile inflamatorii intestinale Spondilita anchilozanta juvenila

ARTRITA REACTIVA (ARe) DEFINITIE Artrita la 1-4 sapt. dupa infectie enterala sau genitala cu microrganism specific, in special la indivizi B27 pozitivi Diferita de artrita septica Exista si artrite reactive neclasificabile ca SpA Sd. Reiter = artrita +conjunctivita + uretrita

ARe ETIOPATOGENIE Teren genetic Factor infectios Anomalii imunologice Mecanisme patogenice

TEREN GENETIC HLA B27: - prezinta Ag sintetizate sau procesate intracelular - supravietuire mai indelungata a bacteriilor intracelulare Alte gene: TAP- transportatorul peptidului antigenic

FACTORUL INFECTIOS Caractere comune germeni - sintetizeaza LPZ si adera la mucoase - persista intracelular Infectii enterale - Shigella - Salmonella - Yersinia - Campylobacter Infectii genitale - Chlamydia ? Alte bacterii, virusuri

ANOMALII IMUNOLOGICE Imunitatea celulara - LT CD8 ↔ HLA B27: prezentarea peptidelor artritogenice (Yers., Chl.) - LT CD 4 (SIDA, IFN γ) Imunitatea umorala: Ig M → Ig G, A

MECANISME PATOGENICE Pt. bacterii cu poarta de intrare enterala - supravietuire in mucoasa digestiva si ganglionii limfatici - transport la articulatie prin mononucleare - patogenie prin Ag bacteriene →ARe tip artrita aseptica declansata de infectie Pt. bacterii cu poarta de intrare genitala - transport la articulatii prin bacteriemie sau mononucleare - supravietuire in articulatii in stare vegetativa - patogenie in perioadele de replicare →ARe tip artrita infectioasa lenta/cronica

ARe TABLOU CLINIC Debut: infectie enterala sau genitala (manifestari diverse sau asimptomatica) Manifestari generale: - febra - stare generala alterata - fatigabilitate - anorexie - scadere ponderala

ARe MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE (I) Artrita periferica Afectarea axiala Entezita Dactilita Hipotrofia musculara

ARe MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE (II)

ARe MANIFESTARI EXTRAARTICULARE (I) Cutaneomucoase - keratoderma blenorrhagica - balanita circinata - ulceratii mucoasa digestiva - uretrita sterila - eritem nodos - modificari unghiale

ARe MANIFESTARI EXTRAARTICULARE (II) Oculare - conjunctivita - uveita anterioara Cardiace - insuficienta aortica - blocuri A-V Renale - glomerulonefrita cu Ig A - amiloidoza Altele (neurologice, pulmonare)

ARe DIAGNOSTCUL DE LABORATOR Sd. inflamator Lichidul sinovial Monitorizarea manifestarilor extraarticulare Determinarile imunologice si genetice Studiile microbiologice si serologice

ARe DIAGNOSTIC IMAGISTIC ● TARDIV: Osteoporoza juxtaarticulara Tumefiere de parti moi Periostita, entezita Eroziuni (forme cronice) Sacroiliita asimetrica Sindesmofit atipic/nonmarginal ● PRECOCE: ECHOGRAFIE, RMN

ALGORITM DIAGNOSTIC ARe Sd ALGORITM DIAGNOSTIC ARe Sd. articular tipic SpA & excludere: guta, artroza, trauma Probabilitate ARe 40% Chlamydia Bacterii enterale simptomatic asimptomatic, PCR+ Culturi+ 90% 60% 70% HLA B27 Creste probabilitatea DLJ inflamatorie Keratoderma blenoragica Balanita circinata Creste probabilitatea

ARe DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Cu restul SpA, in special artrita psoriazica si artrita BII tip I Artritele infectioase, in special gonococica Artritele microcristaline B. Behçet Traumatisnul articular RAA BCG intravezical

ARe EVOLUTIE Atac autolimitat (35%) Intermitenta (35%) Ondulanta (25%) Severa-distructiva, evolutie spondilitica (5%) Cronic >6 luni

ARe FACTORI DE PROGNOSTIC Artrita coxofemurala = 4 VSH >30 mm/h = 3 Eficacitate slaba a AINS = 3 Limitarea coloanei lombare = 3 Dactilita = 2 Oligoartrita = 1 Varsta debut < 16 ani = 1

ARe TRATAMENT (I) Pt. artrita acuta 1. AINS 2. corticosteroizi - intraarticular, perilezional - pulsterapie - oral (?) 3. terapia fizicala Pt. artrita cronica 2. sulfasalazina 3. metotrexat, azatioprina, leflunomid 4. agenti biologici 5. terapia fizicala

ARe TRATAMENT (II) Pt. infectie : antibiotice - fluorochinolone, amoxicilina, cotrimoxazol(enterale) - doxiciclina, azitromicina, levofloxacina (genitale) - tratamentul de lunga durata (?) Pt. manifestarile extraarticulare - oculare: corticoizi, midriatice - tegumentare: keratinolitice, corticoizi, MTX - cardiace: pulsterapie, stimulator, proteza valvulara

ARTRITA PSORIAZICA (APs) DEFINITIE Artropatie inflamatoare asociata psoriazisului, de regula seronegativa si fara noduli reumatoizi Clasic, prindere articulara la 5% din bolnavii cu psoriazis (Ps) Actual, prindere articulara la 30% (prevalenta psoriazisului 1-3%)→ prevalenta APs spre 1% ~ PR !!!

APs ETIOPATOGENIE Teren genetic Factor declansator Anomalii imunologice

TEREN GENETIC Dovezi: agregarea familiala si scanarea genomului uman- 1p, 4q, 6p, 17q Cromozomul 6p: - B13, B17, B39, C*0602: Ps si APs - B27: barbat, prindere axiala - DR4: eroziva, poliarticulara - B27, B39, DQ3: progresiva - MICA-002: APs - polimorfism promoter TNF-α

FACTORUL DECLANSATOR Traumatism mecanic Infectie (Str, HIV) Stress

ANOMALII IMUNOLOGICE Angiogeneza (VEGF, Angiopoetine) Infiltrat inflamator Citokine Degradarea cartilajului si osului (↑ RANKL-RANK, ↓ OPG, BMP) Fibroza si anchiloza (PDGF, TGFβ)

INFILTRATUL INFLAMATOR Limfocit T - rol demonstrat de eficienta tratamentului anti LT (remisiv sau biologic) - migrarea in tesuturi depinde de moleculele de aderare: LFA-1↔ICAM-1 (efalizumab: NU !) si LFA-3↔CD2 (alefacept) - CD8 (lich. sinov., enteze) si CD4 (sinov.) - markeri de activare prezenti PMN Macrofag Limfocit B

CITOKINE Tip Th1 si proinflamatoare: IFN-γ, IL-2 si, respectiv, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-15 Rol cheie: TNF-α - eficienta mare a terapiei biologica anti TNF-α - demonstrarea prezentei TNF-α in tesuturi - polimorfism genetic TNF-α

APs TABLOU CLINIC Debut - insidios, de regula/ ? exploziv (SIDA) - relatia temporala cu afectarea cutanata - numar de articulatii prinse Caractere generale - durere si redoare mai reduse in comparatie cu PR - evolutie insidioasa, dar rapid distructiva

APs MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE (I) Forme clinice de afectare articulara 1. oligoartrita asimetrica 2. poliartrita simetrica 3. afectarea IFD 4. artrita mutilanta 5. spondilita psoriazica

APs MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE (II) Alte manifestari - dactilita - entezita - edem cu godeu - tenosinovite - tumefiere mb. sup.

APs MANIFESTARI EXTRAARTICULARE Cutanate si unghiale - psoriazis - punctatii, hiperkeratoza, onicoliza Oculare - conjunctivita - uveita ant. Cardiace - insuficienta aortica

DIAGNOSTIC-INDICATORI APs Ps ascuns / antecedente familiale Ps Afectarea unghiala Dactilita Distributia asimetrica Afectare IFD / ? artrita mutilanta HLA-Cw6 Evolutia ondulanta cu remisiuni FR negativ Noduli reumatoizi absenti

DIAGNOSTIC DE LABORATOR Sd.inflamator Lichid sinovial Determinari imunologice - FR+: 2-10% - ANA 1/80: 14%; ADNdc+: 3% - anti CCP+: 8-16% Hiperuricemie

DIAGNOSTIC RADIOLOGIC (I) Lipsa osteoporozei juxtaarticulara Eroziuni marginale cu productie osoasa Frecvent largirea spatiului articular, mai rar pensarea Tendinta la anchiloza

DIAGNOSTIC RADIOLOGIC (II) Osteolize extensive, uneori cu aspect particular de “creion in cupa” Periostita, falanga de fildes, entezita

DIAGNOSTIC RADIOLOGIC (III) Sacroiliita asimetrica Sindesmofit atipic/nonmarginal

DIAGNOSTIC IMAGISTIC PRECOCE Echografia articulara si de parti moi, inclusiv evaluarea entezitelor si dactilitei RMN ptr. evaluarea scheletului axial (articulatii sacroiliace si coloana vertebrala)

ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis/ CASPAR Artrita perif./ DLJ inflam./ entezita PLUS ≥ 3p : Psoriazis (actual=2p, APP/AHC=1p) Distrofie unghiala psoriazica (1p) Dactilita (1p) FR negativ (1p) Rx: formare os nou juxtaarticular (1p)

APs DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Cu restul SpA, in special cu ARe Poliartrita reumatoida Artroza IFD Artrita gutoasa ! NU orice Ps + artrita = APs

FACTORI PROGNOSTIC NEFAVORABIL Afectare poliarticulara, numar mare de epansamente articulare Distrugere articulara clinica/ radiologica Pierderea functiilor fizice (evaluarea activitatii bolii de pacient HAQ) Diminuarea calitatii vietii (PsAQOL, SF-36) Teren genetic: - B27, B39, DQ3 = progresia afectarii clinice - gena IL-4R: eroziuni Anti CCP prezenti: poliartrita eroziva Markeri inflamatie la valori ridicate Esec medicamente utilizate in trecut (CS) !NU exista corelatie intre severitatea Ps si APs

APs TRATAMENT Medicamentos → antiinflamator: - AINS - Corticoizi → remisiv clasic si biologic Chirurgical: sold, genunchi, mana (IFD) Fizical

TRATAMENTUL REMISIV Activ pe suferinta articulara si cutanata - METOTREXAT - CICLOSPORINA A - LEFLUNOMID - Mycofenolat mofetil - Derivatii de acid retinoic - Psoralen si lumina ultravioleta (PUVA) Activ pe suferinta articulara - SULFASALAZINA (! si cutanat) - Antimalarice: NU - Saruri de Au: NU, D-Penicilamina, azatioprina Etc. (vitamina D, colchicina, bromocriptina)

TERAPIA BIOLOGICA TERAPIA ANTI TNF-α - Etanercept Alefacept ( terapie anti CD2) TERAPIA ANTI TNF-α - Etanercept - Infliximab, golimumab - Adalimumab Ustekinumab (anti p40 IL12/23)

EFICIENTA CLINICA, RADIOLOGICA SI HISTOLOGICA A TERAPIEI ANTI-TNFα

RECOMANDARILE GRAPPA Artrita periferica Suferinta axiala Entezita AINS CS intraarticular REMISIVE (MTX, SSZ, LEF, CSA) BIOLOGICE (antiTNF) Suferinta axiala CS intraSI Analgezice, fizioterapie Entezita AINS CS local Fizioterapie BIOLOGICE (antiTNF) Dactilita Piele Topice PUVA REMISIVE

TINTE TERAPEUTICE NOI Abatacept Anti CD20 (rituximab) Anti RANKL Inhibitori BMP Anti Ang

CARACTERISTICI ALE ARe SI APs IN SIDA (I) Forme agresive, rapid-progresive, distructive B27 pozitiv in aceeasi proportie 2 forme de suferinta articulara: - poliartrita asimetrica aditiva - oligoartrita intermitenta a mb. inferioare

CARACTERISTICI ALE ARe SI APs IN SIDA (II) Entezita, dactilita, afectare cutanata, conjunctivita, uretrita: precoce si proeminente Afectare axiala (exceptie SI) si uveita: rare Tratament: - raspuns prost la AINS - siguranta SSZ, derivati acid retinoic - terapia antiretrovirala - imunosupresia (?)

ARTRITA DIN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE (BII) DEFINITIE SI CLASIFICARE Afectare articulara periferica si/sau axiala, inflamatorie, din B. Crohn sau Colita ulcerativa In sens larg: artrite enteropatice → clasificabile ca SPSN: 1. artrita din BII 2. ARe enteropatica → neclasificabile ca SPSN 1. B. Whipple 2. B. celiaca/Sprue 3. By-pass intestinal pt. obezitate, etc.

ARTRITA DIN BII ETIOPATOGENIE Teren genetic - B27 corelat cu afectare axiala - B35, DR1, B44 - CARD15/ NOD2/ IBD1 (crz. 16q) Factor declansator infectios (?) Mecanisme imune - inflamatia intestinala - cresterea permeabilitatii - patrunderea de Ag - formarea de CIC - inflamatia articulara

CLINIC Debut - manifestari sistemice - manifestari digestive Manifestari articulare - artrita periferica tip I si tip II - afectare axiala - entezita - periostita - hipocratism sau osteoartropatie hipertrofica Manifestari extradigestive comune SPSN - oculare: uveita, conjunctivita - tegumentare: eritem nodos, pyoderma gangrenosum, afte - amiloidoza

ARTRITA PERIFERICA TIP II (3-4%) ≈ PR/APs poli TIP I (5%) ≈ ARe Poliarticulara, simetrica, in special la MCF, IFP De reg. urmeaza dg. BII De reg. simptomatologie persistenta (luni, ani) De reg. evolutie independenta de puseele GI Asociata doar cu uveita Prevalenta B27 NU este crescuta Oligoarticulara, inclusiv artic. mare (genu.) Nedeformanta Poate precede cu pana la 3 ani sau prezenta simultan cu BII Atacuri acute autolimitate (<10 sapt.) Paralelism cu puseele GI Asoc. cu EN, uveita Prevalenta B27 crescuta

ARTRITA AXIALA M ≥ F Poate aparea peste 40 ani B27+: 50-70% Sacroiliita in b. Crohn este asociata cu polimorfismul genei CARD15 Independenta de activitatea BII Uneori precede BII cu mai multi ani Asociata cu artrita periferica tip I (50%)

PARACLINIC Laborator - Sd. Inflamator - Imunologie - Lichid sinovial Radiologie - Sacroiliita simetrica - Sindesmofite tipice: coloana de bambus - Afectare periferica fara modificari Rx - Rar: eroziuni si proliferare osoasa - Entezita

TRATAMENT ! AINS, incl. inhibitori specifici COX-2 Corticoterapie incl. orala; budesonid Sulfasalazina Methotrexat 5-Azatioprina, 6-Mercaptopurina Ciclosporina-A Terapia anti TNF-α (Infliximab, Adalimumab; ! Etanercept doar pentru suferinta articulara)