9-valentná HPV vakcína účinnosť a bezpečnosť Miloš Jeseňák, Peter Bánovčin Centrum pre očkovanie rizikových detí a dorastu Klinika detí a dorastu JLF UK a UNM Martin VII. Slovenský vakcinologický kongres, Vysoké Tatry

Očkovanie proti HPV Prečo 9-valentná vakcína? Európa: 61 000 nových prípadov invazívneho karcinómu cervixu (ICC) a 28 000 úmrtí ročne na toto ochorenie HPV-16 a HPV-18 → cca. 70 % prípadov ICC + ďalších 5 genotypov (31,33,45,52,58) → cca. 90 % prípadov ICC Cross-protektivita existuje ALE neposkytuje plnohodnotnú ochranu 9-valentná HPV-vakcína (9vHPV) = 7-onkotypov + 2 genotypy pre kondylómy

9-valentná HPV vakcína SPC Odporúčanie Kategória Odporúčanie Indikácia Aktívna ochrana proti HPV-asociovaným stavom a ochoreniami vyvolaných HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58: premalígne a malígne lézie krčku maternice, vulvy, vagíny a konečníka a genitálne bradavice Dávkovanie (schéma) 3 dávky: 0., 2. a 6. mesiac (altern.: 0., 1. a 4. mesiac) Vek Od 9. roku bez hornej hranice Pohlavie Obe pohlavia – ženy aj muži Tehotné a dojčiace Počas dojčenia ÁNO ↔ odklad do konca gravidity Ko-administrácia s vakcínami Bez interferencie s bežnými vakcínami Použitie pri kontraceptívach Bez obmedzení Gardasil 9® SPC 2015

% HPV-pozitívnych prípadov rakoviny HPV-asociované nádory podiel genotypov % HPV-pozitívnych prípadov rakoviny Podiel HPV na všetkých prípadoch: 100 % 88 % 25 % 70 % 30 % 26 % Serrano B. et al. Infect Agent Cancer 2012 Castellsague X. et al. 28th International HPV Conference 2012

Karcinóm cervixu podiel genotypov podľa krajín Konzistentnosť podielu jednotlivých HPV genotypov na vzniku karcinómu cervixu v rôznych geografických oblastiach na svete (n=8,977) (n=2,058) (n=544) (n=2,641) (n=170) (n=160) (n=3,404) Serrano B. et al. Infect Agent Cancer 2012

HPV-asociované CIN (ženy 15 – 26 rokov) podiel genotypov podľa krajín Porovnanie oproti očkovaným 4vHPV (Silgard®) Relatívne zastúpenie (%) 9 HPV typov1,b,c HPV 6/11/16/18* HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58* Kompletné zvýšenie pokrytia všetkých štádií CIN (pri CIN1 až 100% zvýšenie pokrytia) +30% +35% +27% Joura E. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014 Guan P. et al. Int J Cancer 2012 * HPV-6 a HPV-11 majú zanedbateľné zastúpenie pri CIN2/3 a ≈ 8% pri CIN3

HPV-pozitívne prípady2 Karcinóm cervixu podiel genotypov HPV-pozitívne prípady2 100 % HPV pozitívne Forman et al. Vaccine 2012 Reithmuller D. et al. BMC Public Health 2015 Serrano B. et al. Infect Agent Cancer 2012

potvrdenie non-inferiority preukázanie účinnosti 9-valentná HPV vakcína Porovnanie so 4-valentnou vakcínou Pomer: Antigén/Adjuvans Silgard® 4-valentná HPV-vakcína AAHS 225 μg 1,9 6 20 μg 11 40 μg 16 40 μg 18 20 μg Gardasil® 9 9-valentná HPV-vakcína AAHS 500 μg 2,0 6 30 μg 11 40 μg 16 60 μg 18 40 μg 31 20 μg 33 20 μg 45 20 μg 52 20 μg 58 20 μg Primárny cieľ štúdií: potvrdenie non-inferiority imunogenity preukázanie účinnosti Luxembourg A et al. Contemp Clin Trials. 2015;42:18–25.

9-valentná HPV vakcína Serokonverzia Prakticky 100% serokonverzia Cuzick J. Expert Reviews 2015 Garland SM. et al. Vaccine 2015 Pitisuttithum P. et al. Exp Rev Vaccines 2015 Van Damme P. et al. Pediatrics 2015 Vesikari T. et al. PIDJ 2015 Prakticky 100% serokonverzia Titre protilátok pretrvávali minimálne 3 – 5 r. po očkovaní Porovnateľné v jednotlivých kategóriách (vek, pohlavie, ↓ MSM) Pôvodné 4 HPV typy → porovnateľné titre protilátok pri 9vHPV Extra 5 HPV typov → 50-80x↑ titre protilátok ako pri HPV-4 Osoby očkované 4vHPV → ↑ pamäťová odpoveď na základné 4 typy + výborná imunogenita nových 5 genotypov HPV

Priemerné geometrické titre proti HPV 4vHPV vakcínou 9-valentná HPV vakcína Anamnéza očkovania 4vHPV Titre proti 6, 11, 16, 18 → vyššie u predtým očkovaných 4vHPV GMTs v 7. mesiaci po vakcinácii 9vHPV u predtým očkovaných 4vHPV vakcínou v porovnaní s predtým HPV nevakcinovanými osobami. Ženy 16-26 rokov (N=495) Ženy 16–26 rokov predtým HPV nevakcinovanéa (N=6,792) Ženy 12-15 rokov (N=120) Titre proti 31, 33, 45, 52, 58 → nižšie u predtým očkovaných 4vHPV → ??? význam Priemerné geometrické titre [mMU/ml] 9vHPV predstavuje benefit bez ohľadu na anamnézu očkovania proti HPV 4vHPV vakcínou HPV typ Garland SM. et al. Vaccine 2015

9-valentná HPV vakcína Cross-protektivita Dokázaná pri 2vHPV aj 4vHPV vakcíne Istý „bonus“ navyše poskytujúci rozšírenú ochranu Nie je plnohodnotnou ochranou získanou po očkovaní (kratšie trvanie, ↓ titre protilátok, ↓ afinita a avidita protilátok) 9vHPV = poskytuje priamu ochranu proti ďalším 5 genotypov HPV 9vHPV = zachovaná rovnaká tvorba protilátok proti genotypom obsiahnutým v 4vHPV → non-inferiorita k 4vHPV → bez negatívneho vplyvu na odpoveď proti pôvodným 4 genotypom

9-valentná HPV vakcína Účinnosť proti HPV-asociovaným ochoreniam Incidencia HPV ochorení asociovaných s HPV 6,11,16,18 → rovnaká účinnosť v porovnaní s 4vHPV Vysoká účinnosť v prevencii ochorení asociovaných s novými genotypmi v 9vHPV (vulvárne, vaginálne, cervikálne) > 4vHPV Vysoká účinnosť v prevencii perzistujúcej infekcie novými genotypmi v 9vHPV > 4vHPV Vysoká účinnosť v redukcii abnormalít Pap testov a cervikálnych procedúr asociovaných s novými genotypmi v 9vHPV > 4vHPV Joura EA. et al. N Engl J Med 2015 Riethmuller D. et al. BMC Public Health 2015

9-valentná HPV vakcína Účinnosť proti HPV-asociovaným ochoreniam Počet prípadov HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58–súvisiacich cervikálnych ochorení vysokého stupňa, Pap abnormalít a cervikálnych procedúr VE: 95,9% (95% CI: 92,7, 97,9) 4vHPV vakcína (n=7 105) 9vHPV vakcína (n=7 099) VE: 94,4% (95% CI: 78,8, 99,0) VE: 90.7% (95% CI: 76,3, 97,0) Počet prípadov VE: 100% (95% CI: 46,3, 100,0) Vysoká účinnosť proti ochoreniam a stavom asociovaných s novými genotypmi v 9vHPV n=5 947 n=5 952 n=5 947 n=5 952 n=6 018 n=6 016 n=6 018 n=6 016 CIN 2+ CIN 3 Pap abnormality Cervikálne procedúry

9-valentná HPV vakcína Účinnosť proti HPV-asociovaným ochoreniam 97,4% Porovnanie oproti očkovaným 4vHPV (Silgard®) Ochorenia/stavy súvisiace s HPV 31, 33, 45, 52, 58 Účinnosť očkovania (VE, 95% CI) CIN 2/3, AIS, CaC, VIN 2/3, VaIN 2/3, CaV, CaVa 97,4% CIN 2/3, AIS 97,1% CIN 2 96,9% CIN 3 100% VIN 2/3, VaIN 2/3 100% Perzistentná infekcia ≥ 6 mesiacov 96% Perzistentná infekcia ≥ 12 mesiacov 96,7% Abnormality Pap testu 92,9% Cervikálne výkony 90,2% Gardasil 9® SPC 2015

9-valentná HPV vakcína 15 776 osôb Bezpečnosť a nežiaduce účinky Vo všeobecnosti priaznivý bezpečnostný profil Lokálne NÚ (erytém, edém, bolesť, pruritus) - miernej až strednej intenzity (HPV9 > HPV4 ← ↑ obsah adjuvancia) Systémové NÚ (najmä cefalea a zvýšená teplota) → podobná ako pri placebe Neboli opísané prípady anafylaxie POTS – posturálny ortostatický tachykardický syndróm Gravidita → odklad až do ukončenia gravidity (na základe viac ako 1000 tehotenstiev – priaznivý profil, bez varovných príznakov) Príčinná súvislosť s CRPS a POTS → vylúčená (EMEA 2015) Castellsague X. et al. Vaccine 2015 Garland SM. et al. Vaccine 2015 Joura EA. et al. N Engl J Med 2015

9-valentná HPV vakcína Cost-efektívnosť aplikácie Očkovanie proti HPV nenahrádza skríning Ca cervixu Na základe vysokej účinnosti očakávateľná cost-efektívnosť Cost-efektívnosť priamo súvisí s zaočkovanosťou populácie Pri ↑ zaočkovanosti → ↑ cost-efektívnosti 2-dávková schéma má ↑ cost-efektívnosť (očakávané aj pri 9vHPV) Canfell K. et al. Vaccine 2012 Cuzick J. Expert Rev Vaccines 2015 Drolet M. et al. Inf J Cancer 2014 Garattini L. et al. Exp Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2015 Van de Velde N. et al. J Natl Cancer Inst 2012

9-valentná HPV vakcína Záver Logický stupeň vývoja v oblasti prevencie HPV infekcie Rozšírenie priamej ochrany proti novým 5 genotypom HPV Výborná imunogenita Bez negatívneho vplyvu na imunogenitu pôvodných 4 typov HPV Vysoká účinnosť voči rôznym formám HPV-asociovaných ochorení Priaznivý bezpečnostný profil

9-valentná vakcína proti HPV = (dostupná v priebehu roku 2016) Očkovanie proti HPV Záver... 9-valentná vakcína proti HPV = GARDASIL 9® (dostupná v priebehu roku 2016) Prakticky jediné očkovanie proti nádorovým ochoreniam Efektívne, bezpečné a dostupné nástroje jeho prevencie 9-valentná HPV vakcína = logický stupeň vývoja očkovania proti HPV Uvedomujeme si dôsledky HPV infekcie a chápeme význam tohto očkovania??? ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ