Σπειραματικές Παθήσεις 1ο Μέρος Σ.Μαρινάκη Νεφρολογική Κλινική και Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού ΕΚΠΑ, Γενικό Νοσοκομείο «Λαϊκό» 01.11.2017

Βασική δομή και λειτουργία του σπειράματος Η λειτουργική μονάδα του νεφρού είναι ο νεφρώνας που αποτελείται από το σπείραμα και το ουροφόρο σωληνάριο. Κάθε ανθρώπινος νεφρός περιλαμβάνει περίπου1 ένα εκατομμύριο νεφρώνες Ο ρόλος του σπειράματος είναι η παραγωγή ενός υπερδιηθήματος του πλάσματος,το πρόουρο, το οποίο στη συνέχεια προωθείται προς το ουροφόρο σωληνάριο, όπου γίνεται η παραγωγή των ούρων. Το σπείραμα αποτελείται από ένα θύσσανο τριχοειδών που καλύπτονται από ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα περιβάλλονται από τη βασική μεμβράνη του σπειράματος , στην εξωτερική επιφάνεια της οποίας βρίσκονται υψηλής διαφοροποίησης επιθηλιακά κύτταρα, τα ποδοκύτταρα. Οι τρεις αυτές δομές-ενδοθηλιακά κύτταρα, σπειραματική βασική μεμβράνη (ΣΒΜ), επιθηλιακά κύτταρα- αποτελούν φραγμό διήθησης στη δίοδο ουσιών, όπως είναι οι πρωτεΐνες. Μεταξύ των τριχοειδικών αυλών υπάρχει το μεσάγγειο, που αποτελείται από τα μεσαγγειακά κύτταρα. Αυτά έχουν αγγειοσυσπαστικές και φαγοκυτταρικές ιδιότητες. Το αίμα φθάνει στο σπείραμα με το προσαγωγό αρτηριόλιο και απάγεται με το απαγωγό. Τέλος, κυρίως στο μυελό του νεφρού υπάρχει ο διάμεσος ιστός, που αποτελείται από ινοβλάστες. Ο διάμεσος ιστός αποτελεί φραγμό στην απώλεια διαλυμένων ουσιών.

Φυσιολογικό Σπειραματικό Τριχοειδές Ούρα Αίμα

Δομή του σπειραματικού τριχοειδούς και του φραγμού διήθησης Gilbert SJ, Weiner DE, Primer on Kidney Diseases, 6th Edition

Πρωτεϊνουρία και Αιματουρία Κύριοι τρόποι εκδήλωσης ΣΠ +/- μεταβολές κρεατινίνης Πρωτεϊνουρία και Αιματουρία Ερυθρά αιμοσφαίρια Πρωτεϊνη Φυσιολογικό σπειραματικό τριχοειδές: Συγκρατεί τα ερυθρά και την πλειονότητα των πρωτεϊνών στο αίμα αφήνοντας υδαρές υγρό να διαφύγει στα ούρα Παθολογικό σπειραματικό τριχοειδές: Επιτρέπει τη διαφυγή πρωτεΐνης στα ούρα (πρωτεϊνουρία) και ερυθρών αιμοσφαιρίων (αιματουρία)

Σπειραματικές παθήσεις Σπειραματονεφρίτιδες Παθήσεις του σπειράματος που χαρακτηρίζονται από ενδοσπειραματική φλεγμονή και κυτταρική υπερπλασία, η οποία συνοδεύεται με αιματουρία Σπειραματοπάθειες Σπειραματικές παθήσεις μη υπερπλαστικές ή σκληρυντικές

Αίτια ΧΝΝΤΣ Ελλάδα Ιωαννίδης Γ, Παπαδάκη Ο, Ελληνική Νεφρολογία 2013; 25(4): 266-284

Αίτια Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Τελικού Σταδίου (ΧΝΝΤΣ) ΗΠΑ, 1980 - 2012 USRDS, Annual Data Report 2014

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΩΝ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ Ιστορικό Φυσική εξέταση Εργαστηριακός έλεγχος Απεικονιστικός έλεγχος Βιοψία νεφρού

Ιστορικό Συστηματικά νοσήματα Αυτοάνοσα νοσήματα Φάρμακα Σακχαρώδης διαβήτης Αρτηριακή υπέρταση Κακοήθειες Αιματολογικά νοσήματα Αυτοάνοσα νοσήματα Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Αγγειίτιδες Φάρμακα Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Ιντερφερόνη, D-πενικιλλαμίνη,άλατα χρυσού Οικογενειακό ιστορικό Κληρονομικές νεφροπάθειες ν.Alport, ν. λεπτής βασικής μεμβράνης Οικογενείς σπειραματικές παθήσεις FSGS,IgA

Φυσική εξέταση Αρτηριακή υπέρταση Οίδημα Εξάνθημα Αίτιο και αποτέλεσμα σπειραματικής πάθησης Οίδημα Εξάνθημα Αγγειιτιδικό πορφυρικό

Φυσική εξέταση Εξάνθημα

Εργαστηριακός έλεγχος Νεφρική λειτουργία Παθολογικά ευρήματα από τα ούρα Ανοσολογικός έλεγχος Ορολογικός Γενετικός

Αντισώματα / Συμπλήρωμα Ανοσολογικός Έλεγχος Αντισώματα / Συμπλήρωμα Σπειραματική Πάθηση ANA (+) /ds DNA (↑) / ↓C3, ↓C4 ΣΕΛ νεφρίτιδα αντι-GBM (+) / p ANCA (+) αντι-GMB ΣΝ / ν. Goodpasture c ANCA (+) , PR3 (↑) Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα p ANCA (+) , MPO (↑) Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα Αγγειίτιδα με μεμονωμένη σπειραματική εντόπιση (+) αιμοκαλλιέργεια / ↓↓C3, ↓C4 Μεταλοιμώδης ΣΝ αντι-HCV(+) / ↓C3, ↓C4 Κρυοσφαιρίνες (+) , RF(+) Μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ

Απεικονιστικός έλεγχος Υπερηχογράφημα

Βιοψία νεφρού

Βιοψία νεφρού

Εξέταση δείγματος βιοψίας νεφρού Κοινό μικροσκόπιο Ανοσοφθορισμός Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Βλάβες Βλάβες Εξέταση δείγματος βιοψίας νεφρού Διάχυτες Εστιακές Κοινό μικροσκόπιο Βλάβες Διάχυτες Εστιακές Ολοσπειραματικές Τμηματικές Βλάβες Ενεργείς Χρόνιες

Εξέταση δείγματος βιοψίας νεφρού Κοινό μικροσκόπιο Βλάβες Χρώσεις

Εξέταση δείγματος βιοψίας νεφρού Ανοσοφθορισμός Μεσαγγειακές εναποθέσεις σε IgA νεφροπάθεια

Εξέταση δείγματος βιοψίας νεφρού Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Νόσοι μεμβράνης Νόσος της λεπτής ΒΜ (ΤΒΜD) Σ. Alport Adapted from uptodate

Εξέταση δείγματος βιοψίας νεφρού Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Ανοσοεναποθέσεις Μεσαγγειακές Ενδομεμβρανικές Υποεπιθηλιακές

ΚΥΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΤΩΝ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ Αιματουρία Πρωτεϊνουρία-Nεφρωσικό σύνδρομο Νεφριτιδικό σύνδρομο Χρόνια σπειραματονεφρίτιδα

Αιματουρία Μικροσκοπική ανίχνευση αίματος (>3 ερυθρά/κ.ο.π) σπειραματικής προέλευσης στα ούρα (τυχαίο εύρημα) με ή χωρίς υποτροπιάζοντα επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας και φυσιολογική σπειραματική διήθηση

Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος Αιματουρία Μικροσκοπική εξέταση ιζήματος Μορφολογία των ερυθροκυττάρων Ανώτερο ουροποιητικό (σπειραματικές παθήσεις) Τα ερυθροκύτταρα ποικίλλουν όσον αφορά το μέγεθος, τη μορφή και την περιεκτικότητά τους σε Hb Κατώτερο ουροποιητικό Ερυθροκύτταρα ισόμορφα, φυσιολογική μορφολογία και περιεκτικότητα σε Hb

Εξωσπειραματική αιματουρία Αιματουρία Εξωσπειραματική αιματουρία 27

Σπειραματική αιματουρία Αιματουρία Σπειραματική αιματουρία Δύσμορφα ερυθρά Ακανθοκύτταρα Στοχοκύτταρα

Αιματουρία Σπειραματική αιματουρία Δύσμορφα ερυθρά (phase contrast microscopy) (scanning microscopy) Σπειραματική αιματουρία

Ορισμός πρωτεϊνουρίας Πρωτεϊνουρία Ορισμός πρωτεϊνουρίας Απέκκριση πρωτεΐνης >150mg/24ωρο στους ενήλικες Εκτός από ασθενείς υψηλού κινδύνου (ΣΔ, ΑΥ)→όχι screening στο γενικό πληθυσμό Ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία ως τυχαίο εύρημα 1. Πρωτεϊνουρία παροδική ή εμμένουσα? 3 διαδοχικές μετρήσεις παροδική: πυρετός, έντονη άσκηση εμμένουσα: καλοήθη αίτια ορθοστατική πρωτεϊνουρία 2. Μέτρηση πρωτεϊνουρίας με μία από τις ποσοτικές μεθόδους

Μέθοδοι μέτρησης της πρωτεϊνουρίας Ημιποσοτικές μέθοδοι Πρωτεϊνουρία Μέθοδοι μέτρησης της πρωτεϊνουρίας Ημιποσοτικές μέθοδοι • dipstick ούρων ανιχνεύει μόνο αλβουμίνη (+) μόνο σε πρωτεϊνουρία >300mg/24h όχι διάγνωση μικροαλβουμινουρίας ημιποσοτική μέθοδος (όγκος δείγματος ούρων) • SSA test (ημιποσοτική μέθοδος:ανίχνευση όλων των πρωτεινών) (!) αλληλεπίδραση με ιωδιούχα σκιαγραφικά 0 = 0mg/dl ίχνη = 5-10mg/dl 1+ = 10- 40mg/dl 2+ = 100-150mg/dl 3+ = 150-300mg/dl 4+ = >400mg/dl

Μέθοδοι μέτρησης της πρωτεϊνουρίας Ποσοτικές μέθοδοι Πρωτεϊνουρία Μέθοδοι μέτρησης της πρωτεϊνουρίας Ποσοτικές μέθοδοι • Συλλογή ούρων 24ώρου • Λόγος πρωτεΐνης/ κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων (P/Cr ratio)

Μικρολευκωματινουρία Πρωτεϊνουρία Μικρολευκωματινουρία Μικρολευκωματινουρία: 30 – 300 mg/24h Πρωτεϊνουρία: >300 mg/24h Μικρολευκωματινουρία είναι η συγκέντρωση αλβουμίνης στα ούρα πάνω από τα φυσιολογικά επίπεδα, που δεν είναι όμως ανιχνεύσιμη με τη μέθοδο dipstick. Υπάρχουν stick ανίχνευσης μικρολευκωματίνης

Νεφρωσικό Σύνδρομο Πρωτεϊνουρία>3,0-3,5g/24ωρο Υποαλβουμιναιμία Οίδημα Υπερλιπιδαιμία Υπερπηκτικότητα

Νεφρωσικό Σύνδρομο

Νεφρωσικό Σύνδρομο Yποαλβουμιναιμία Aποτέλεσμα της απώλειας αλβουμίνης στα ούρα > συνθετική ικανότητα Oίδημα Mετακινούμενο με τη βαρύτητα Στα σημεία με ↑ ενδοτικότητα του δέρματος Ζυμώδες Εντύπωμα στην πίεση (φυσαλλίδες) Γενικευμένο «ανάσάρκα» → αύξηση μέχρι και 20% του ΣΒ Ασκίτης, και πλευριτικές συλλογές (συχνότερα στα παιδιά)

Νεφρωσικό Σύνδρομο Δημιουργία του οιδήματος στο ΝΣ: Δύο προτεινόμενοι μηχανισμοί 1. Θεωρία της υποπλήρωσης (παιδιά) Υποαλβουμιναιμία Μείωση της ογκωτικής πίεσης του πλάσματος Διαπίδυση υγρού από τα τριχοειδή στον εξωκυττάριο χώρο Μείωση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος,υποπλήρωση Ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΡΑΑ) Κατακράτηση νατρίου και νερού 2. Θεωρία της υπερπλήρωσης (ενήλικοι) Πρωτογενής διαταραχή στην απέκκριση νατρίου Υπερπλήρωση, υπέρταση και καταστολή του άξονα ΡΑΑ Το οίδημα προκαλείται από τον αυξημένο όγκο πλάσματος σε συνδυασμό με τη χαμηλή ογκωτική πίεση

Νεφρωσικό Σύνδρομο Υπερλιπιδαιμία και λιπιδουρία Χοληστερίνη έως και > 500mg/dl + Υπερτριγλυκεριδαιμία ↑επίπεδα λιποπρωτείνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein,VLDL) ↑ επίπεδα απολιποπρωτεϊνης Lp(a) Μηχανισμός ↑ σύνθεση λιποπρωτεινών στο ήπαρ καθώς και ↓ καταβολισμός λιπιδίων Το ήπαρ προσπαθεί να αυξήσει τη σύνθεση αλβουμίνης → η μεταβολική οδός εκτρέπεται και υπερπαράγονται λιπίδια. Λιπιδουρία Μικροσκόπηση ούρων → λιπώδη ωοειδή σωμάτια σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα + λιπίδια / λιπώδεις κύλινδροι Η λιπιδαιμική εικόνα του ΝΣ είναι ιδιαίτερα αθηρογόνος Συστήνεται η χορήγηση αντιλιπιδαιμικών στις περιπτώσεις που παρατείνεται

Νεφρωσικό Σύνδρομο Υπερπηκτικότητα Το ΝΣ προδιαθέτει σε θρομβώσεις λόγω απώλειας ανασταλτών της πήξης ↓ Αντιθρομβίνη ΙΙΙ , πρωτείνες S και C Σύσταση για προφυλακτική χορήγηση αντιπηκτικής θεραπείας Σε αλβουμίνη ορού < 2.0mg/dl ή < 2.5mg/dl αν συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση

Νεφρωσικό Σύνδρομο Λοιμώξεις Επιρρέπεια σε λοιμώξεις → απώλεια ανοσοσφαιρίνης IgG στα ούρα Παιδιά με ΝΣ → πρωτοπαθής περιτονίτιδα από πνευμονιόκοκκο Ενήλικες → κυτταρίτιδα από β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο Άλλες επιπλοκές του ΝΣ Υποθρεψία με αρνητικό ισοζύγιο αζώτου και απώλεια μυικής μάζας Απώλεια ουσιών που συνδέονται με πρωτείνες, όπως ένδεια βιταμίνης D και τρανσφερρίνης Οξεία νεφρική βλάβη μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με ΝΣ με διάφορους μηχανισμούς

Οξύ νεφριτιδικό σύνδρομο Νεφριτιδικό ίζημα Αιφνίδια έκπτωση νεφρικής λειτουργίας Ολιγουρία Υπέρταση Οίδημα Πρωτεϊνουρία έως και νεφρωσικού επιπέδου Οξεία σπειραματονεφρίτιδα Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα

Νεφριτιδικό ίζημα: σπειραματική αιματουρία+ Κύλινδροι Ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι Επιθηλιακοί κύλινδροι

Ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι Σπειραματονεφρίτιδα / Αγγειίτιδα

Οξύ νεφριτιδικό σύνδρομο Οξεία σπειραματονεφρίτιδα Ιστολογικά Διάχυτη κυτταροβρίθεια + πάχυνση ΣΒΜ→ Εικόνα λοβίωσης του σπειράματος

Ταχέως Εξελισσόμενη Σπειραματονεφρίτιδα (ΤΕΣΝ) Κλινικός ορισμός Tαχεία, σε λίγες ημέρες ως εβδομάδες, έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Διπλασιασμός της βασικής τιμής κρεατινίνης κατά τη διάγνωση έως και προχωρημένη έκπτωση νεφρικής λειτουργίας με ανάγκη ΑΙΜΚ, σε έδαφος φλεγμονώδους παθήσεως του σπειράματος

Ταχέως Εξελισσόμενη Σπειραματονεφρίτιδα (ΤΕΣΝ) Ιστολογικά ↓ Μηνοειδείς σχηματισμοί σε >50% των σπειραμάτων Μηνοειδής Σχηματισμός

Μηνοειδείς σχηματισμοί Εξωτριχοειδική υπερπλασία ↓ Ο σχηματισμός τους αποτελεί μη ειδική αντίδραση στη λύση της συνέχειας της ΒΜ των σπειραματικών τριχοειδών ως αποτέλεσμα βαριάς φλεγμονώδους αντίδρασης. Αποτελούνται κυρίως από μακροφάγα και επιθηλιακά κύτταρα των σπειραμάτων.

Κατάταξη ταχέως εξελισσόμενων ΣΝ

Eπίπτωση τύπων ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας Aνοσοπενική Aνοσοσυμπλεγμτική Αντι-GBM Jennette JC. Kidney Int 2003

Χρόνια σπειραματονεφρίτιδα Σύνδρομο που εκδηλώνεται με εξελικτική νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς με σπειραματική φλεγμονή, αιματουρία, πρωτεϊνουρία και συχνά υπέρταση(χρόνια νεφρική νόσος)

Κλινικά σύνδρομα και αντιπροσωπευτικές σπειραματικές παθήσεις   Οξεία σπειραματονεφρίτιδα Ταχέως εξελισσόμενη ΣΝ Μεταλοιμώδης ΣΝ Μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ Αντι-GBM ΣΝ Ανοσοσυμπλεγματικές ΣΝ Νεφρίτιδα του ΣΕΛ ΙgA αγγειίτιδα Ανοσοπενικές ΣΝ Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα Ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα Περιορισμένη στο νεφρό νεκρωτική ΣΝ Νεφρωσικό σύνδρομο Αιματουρία Χρόνια ΣΝ Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια IgA νεφροπάθεια Κληρονομικές παθήσεις της ΣΒΜ Σύνδρομο Alport Nόσος της λεπτής ΒΜ Κλινικά σύνδρομα και αντιπροσωπευτικές σπειραματικές παθήσεις

ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΡΟΤΥΠΩΝ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Διαφορετικά ιστολογικά πρότυπα σπειραματικής βλάβης Το ίδιο κλινικό σύνδρομο Το ίδιο ιστολογικό πρότυπο Εκδήλωση διαφορετικής πάθησης

Νεφρωσικοί χαρακτήρες Τάσεις των σπειραματικών παθήσεων να εκδηλώνουν νεφρωσικό ή νεφριτιδικό σύνδρομο Νεφρωσικοί χαρακτήρες Νεφριτιδικοί χαρακτήρες Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων +++ - Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια + Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ++ Μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Οξεία διάχυτη υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα ++++ Μηνοειδής σπειραματονεφρίτιδα Οι περισσότερες σπειραματικές παθήσεις εκδηλώνονται κλινικά με προεξάρχουσα είτε την εικόνα του νεφρωσικού είτε του νεφριτιδικού συνδρόμου αν και συχνά υπάρχει αλληλοεπικάλυψη των κλινικών συνδρόμων σε άλλοτε άλλο βαθμό.

Κατάταξη των σπειραματικών παθήσεων Με βάση το μηχανισμό βλάβης Από την παρουσία ή όχι συστηματικής νόσου Από την κλινική εικόνα και τα κλινικά σύνδρομα Με βάση τον τύπο του κυττάρου που βλάπτεται ή το τμήμα του σπειράματος που πρωτίστως βλάπτεται

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ

Ταξινόμηση των σπειραματικών παθήσεων ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία υπερπλαστικών αλλοιώσεων Τύπος νόσου Πρωτοπαθής Νεφρική νόσος Δευτεροπαθής Υπερπλαστικές βλάβες IgA νεφροπάθεια IgM νεφροπάθεια Άλλες μεσαγγειοϋπερπλαστικές ΣΝ Μεμβρανοϋπερπλαστική ΣΝ Μηνοειδής ΣΝ ανοσοπενική με ανοσοεναποθέσεις Νεφρίτιδα λύκου Μεταλοιμώδης ΣΝ ΣΝ σχετιζόμενη με ηπατίτιδα Β,C Συστηματικές αγγειίτιδες ν. Wegener μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα Churg Strauss Μη υπερπλαστικές βλάβες Nόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Εστιακή τμηματική ΣΝ Μεμβρανώδης νεφροπάθεια Νόσος λεπτής βασικής μεμβράνης Σακχαρώδης διαβήτης Αμυλοείδωση Νεφροπάθεια ελαφρών αλύσεων Νεφροπάθεια του HIV Φαρμακευτικές ΣΝ

Φυσιολογικό Σπειραματικό Τριχοειδές Ούρα Αίμα

Δομικές μεταβολές των σπειραματικών τριχοειδών σε σπειραματικές παθήσεις που εκδηλώνονται κυρίως ως νεφρωσικό σύνδρομο (από J.C.Jennete με την άδεια του)

Δομικές μεταβολές των σπειραματικών τριχοειδών σε σπειραματικές παθήσεις που εκδηλώνονται κυρίως ως νεφριτιδικό σύνδρομο (από J.C.Jennete με την άδεια του)

Σπειραματικές παθήσεις ▪ Σπειραματονεφρίτιδες ή Σπειραματοπάθειες ▪ Συχνό αίτιο ΧΝΝΤΣ ▪ Κλινικά σύνδρομα Ιστολογική κατάταξη