Χρόνια νεφρική νόσος-Ι Σοφία Λιονάκη Νεφρολογική κλινική & Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού, Γ.Ν.Α «Λαϊκό»

Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) Ορισμός Σταδιοποίηση Επιδημιολογία Παθοφυσιολογία Κλινικο-εργαστηριακή εικόνα Ουραιμία Επιπλοκές

Ο υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης <60 mL/min/1.73m2 Χρόνια νεφρική νόσος Η παρουσία νεφρικής βλάβης ή έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, που παραμένει για 3 ή περισσότερους μήνες, ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτία.

Χρόνια νεφρική νόσος Η παραμονή της βλάβης ή της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας για 3 μήνες τουλάχιστον είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την διαφορική διάγνωση μεταξύ ΧΝΝ και οξείας νεφρικής βλάβης.

Δείκτες νεφρικής βλάβης Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) Απέκκριση αλβουμίνης Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Απεικονιστικές μέθοδοι Ιστοπαθολογική εξέταση

Σταδιοποίηση ΧΝΝ: Εκτίμηση του κινδύνου Προγραμματισμός Χορήγηση των κατάλληλων θεραπειών Συχνότητα της παρακολούθησης Εκπαίδευση των ασθενών Με βάση: Την πρωτοπαθή αιτία της ΧΝΝ Τον υπολογιζόμενο ΡΣΔ Το βαθμό της αλβουμινουρίας

Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) Ορισμός: O όγκος του πλάσματος που διηθείται διαμέσου της σπειραματικής μεμβράνης στη μονάδα του χρόνου. Φυσιολογική τιμή 125 ml/min =180 L/day =60 nl./min single nephron (SNGFR)

Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Η σπειραματική διήθηση αφορά την μετακίνηση του υγρού διαμέσου του σπειραματικού φραγμού. Η κίνηση αυτή καθορίζεται από τις δυνάμεις Starling. SNGFR= LpS ( hydraulic pressure -  oncotic pressure) Kf[Pgc-Ptf)-(gc- tf)] Η GFR είναι το άθροισμα των επιμέρους διηθήσεων των περίπου 2 εκατομμυρίων νεφρώνων. GFR = n x SNGFR

Σπειραματικός φραγμός Schematic drawing of the glomerular barrier. Podo, podocytes; GBM, glomerular basement membrane; Endo, fenestrated endothelial cells; ESL, endothelial cell surface layer (often referred to as the glycocalyx). Arrows indicate the filtration of plasma fluid across the glomerular barrier, forming primary urine at a glomerular filtration rate (GFR) of 125 ml/min in humans. The plasma flow rate (Qp) is close to 700 ml/min, giving a filtration fraction of 20%. Also shown are the concentrations of albumin in serum (40 g/l) and estimated concentration in primary urine 4 mg/l (i.e., 0.1% of that in plasma). The sieving coefficient of albumin across the glomerular barrier in humans is estimated to be 10% of that in rodents. ©2008 by American Physiological Society

Εκτίμηση ΡΣΔ Ο ΡΣΔ μπορεί να εκτιμηθεί μέσω της νεφρικής κάθαρσης μιας ουσίας Clearance of substance X (Cx) = UxVx/Sx 2 σημαντικές προυποθέσεις: Η ουσία αυτή δεν εκκρίνεται ούτε απορροφάται Σταθερή κατάσταση ασθενούς Παραδείγματα: inulin, iothalamate, iohexol, serum creatinine, cystatin-C

Κρεατινίνη Η κρεατινίνη παράγεται από την αποδόμηση της κρεατίνης μιας μυικής πρωτείνης. Η κρεατίνη μεταβολίζεται σε κρεατινίνη. Η ημερήσια παραγωγή της κρεατινίνης είναι σταθερή 10-15 mg/kg για τις γυναίκες 15-20 mg/kg για τους άνδρες Η κρεατινίνη εκκρίνεται ελαφρώς από τους νεφρούς. Η φυσιολογική διακύμανση είναι 0.2 mg/dl. Κάποια φάρμακα επηρεάζουν τον βαθμό έκκρισης.

Εξίσωση MDRD (ηλικία, φύλο, φυλή, κρεατινίνη ορού) GFR in mL/min per 1.73 m2 = 175 x Cr(exp[-1.154]) X Age(exp[-0.203]) X (0.742 if female) x (1.21 if black) www.kidney.org/professionals/KLS/gfr_calculator.cfm www.nephron.com/mdrd/default.htm

Η εξίσωση MDRD Εφαρμόζεται σε ασθενείς που βρίσκονται σε σταθερή κατάσταση σε σχέση με την κρεατινίνη του ορού. Είναι λιγότερο ακριβής σε πληθυσμούς με φυσιολογικό ή σχεδόν φυσιολογικό ΡΣΔ, σε ακραίες ηλικίες και σωματικά βάρη, σε περίπτωση ακρωτηριασμού, κίρρωσης ήπατος, κύησης κλπ.

2 ασθενείς με κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dL Η κρεατινίνη του ορού μόνη της αποτελεί φτωχό δείκτη της νεφρικής λειτουργίας 2 ασθενείς με κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dL Άνδρας 25 ετών Γυναίκα 65 ετών Υπολογιζόμενος ΡΣΔ*: 73 mL/min Υπολογιζόμενος ΡΣΔ*: 37 mL/min *Calculated with the MDRD equation.

Κρεατινίνη του ορού & ΡΣΔ Creatinine 0.5 to 0.8 mg/dL GFR 100 to 60 mL/min

CKD-EPI

Με βάση το ΡΣΔ η ΧΝΝ ταξινομείται Στάδιο-1 ΡΣΔ >90 mL/min/1.73 m2 Στάδιο-2 ΡΣΔ 60-89 mL/min/1.73 m2 Στάδιο-3α ΡΣΔ 45-59 mL/min/1.73 m2 Στάδιο-3β ΡΣΔ 30-44 mL/min/1.73 m2 Στάδιο-4 ΡΣΔ 15-29 mL/min/1.73 m2 Στάδιο-5 ΡΣΔ <15 mL/min/1.73m2 ή εξωνεφρική κάθαρση

Στάδια ΧΝΝ GFR (mL/min/1.73 m2) 50 40 30 20 <15 or 1 Νεφρική βλάβη 60 70 80 90 5 Νεφρική ανεπά ρκεια ‘’ΧΝΝ’’ ΧΝΝΤΣ Εξωνεφρική κάθαρση/ Μεταμόσχευση

ΧΝΝ-Παγκόσμιο πρόβλημα Ο αριθμός των ασθενών σε πρόγραμμα εξωνεφρικής κάθαρσης: Ελλάδα 8.550 (το έτος 2000) - 12.475 (το έτος 2011) Αύξηση από 783,1 ασθενείς/106 πληθυσμού σε 1.104 ασθενείς/106 πληθυσμού ΗΠΑ 10.000 (το 1973) - 661.648 (το 2013)

Επίπτωση της ΧΝΝ MMWR 2007; 56:161 and USRDS Annual Data Report

*Πληθυσμός 177 εκατ ενηλίκων > 20 ετών Επίπτωση ΧΝΝ GFR Επίπτωση* Στάδιο (mL/min/1.73 m2) N (1,000s) % 1 Νεφρική βλάβη > 90 10,259 5.8 2 Ήπια GFR  60 – 89 5,300 – 7,100 3 – 4 3 Μέτρια GFR  30 – 59 7,553 3.3 4 Σοβαρή GFR  15 – 29 363 0.2 5 Νεφρική ανεπάρκεια < 15 ή Αιμοκάθαρση 300 0.1 12.4 – 13.4 *Πληθυσμός 177 εκατ ενηλίκων > 20 ετών

Επίπτωση της ΧΝΝ τελικού σταδίου USRDS data

Αίτια Χρόνιας νεφρικής νόσου USRDS

Φυσική πορεία χρόνιας νεφρικής βλάβης-Αντιρροπιστική υπερδιήθηση Αύξηση της λειτουργίας σε κάθε εναπομείναντα φυσιολογικό νεφρώνα. Αρχικά είναι χρήσιμη, μακροπρόθεσμα όμως προκαλεί βλάβη και στα λειτουργικά σπειράματα.

Παθο-φυσιολογικές μεταβολές στη ΧΝΝ Αύξηση του ΡΣΔ κάθε μεμονωμένου νεφρώνα Αγγειοδιαστολή προσαγωγού αρτηριολίου Ενδοσπειραματική υπέρταση Απώλεια της εκλεκτικής διαπερατότητας της σπειραματικής μεμβράνης

Ιστολογικές μεταβολές οφειλόμενες στη ενδοσπειραματική υπέρταση Σπειραματική υπερτροφία Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με υαλίνωση Διάμεση ίνωση Αγγειακή σκλήρυνση Σύντηξη ποδοειδών προσεκβολών των επιθηλιακών κυττάρων

Σπειραματική υπερτροφία Φυσιολογικό σπείραμα Σπειραματική υπερτροφία Σπειραματική βασική μεμβράνη (ΣΒΜ) Αύξηση της μεσαγγειακής εξωκυττάριας ουσίας Ενδοθηλιακό κύτταρο Μεσαγγειακή κυτταρική υπερτροφία Κάψα Bowman Μεσαγγειακό κύτταρο Ποδοκύτταρο Μείωση των ποδοκυττάρων Πάχυνση της ΣΒΜ

Η ενδοσπειραματική υπέρταση και υπερτροφία προάγουν τη σπειραματική βλάβη: Άμεση ενδοθηλιακή βλάβη. Aποκόλληση των ποδοειδών προσεκβολών των επιθηλιακών κυττάρων από το σπειραματικό τοίχωμα, με αποτέλεσμα εστιακές περιοχές απογύμνωσης από ποδοκύτταρα, που επιτρέπουν τη διαφυγή νερού και διαλυτών ουσιών. Επάγει παραγωγή κυτοκινών και αυξημένη παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας. Η αύξηση της μεσαγγειακής ουσίας και η απελευθέρωση κυτοκινών, όπως ο μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGF-β) συνεισφέρει στη σπειραματική βλάβη μέσω της αύξησης της εξωκυττάριας ουσίας.

Σπειραματική τριχοειδική πίεση Σύμφυση Σπειραματική τριχοειδική πίεση Περιοχή απογύμνωσης από ποδοειδείς προσεκβολές

Απογύμνωση από τις ποδοειδείς προσεκβολές Διαταραχή του φυσιολογικού φραγμού Αυξημένη διαφυγή μέσω των θέσεων αυτών νερού, μικρών μορίων και προοδευτικά αλβουμίνης.

Περιοχή σκλήρυνσης Υαλίνωση Μεγαλύτερα μακρομόρια, όπως η ανοσοσφαιρίνη Μ, το ινωδογόνο και τα προϊόντα μεταβολισμού του συμπληρώματος, δε μπορούν να διαπεράσουν το σπειραματικό φραγμό αλλά σχηματίζουν υπενδοθηλιακές εναποθέσεις υαλίνης.

Σπειραματοσκλήρυνση Αποτελεί προσαρμοστική απάντηση στη σπειραματική υπερτροφία και την υπερδιήθηση. Κατά την επούλωση βλαβών από προηγηθείσα φλεγμονώδη νόσο του νεφρού, απελευθερώνεται ο παράγοντας TGF-β από τα αιμοπετάλια και τα σπειραματικά κύτταρα. Ο TGF-β ρυθμίζει την παραγωγή εξωκυττάριας ουσίας, αναστέλλει την αποδόμησή της και διευκολύνει την προσκόλληση κυττάρων, που εμπλέκονται στη φλεγμονή. Ο κίνδυνος ανάπτυξης σπειραματοσκλήρυνσης, ως αποτέλεσμα απώλειας λειτουργικής νεφρικής μάζας, εξαρτάται επίσης από την σχετική αναλογία μη λειτουργικών (με μη αναστρέψιμη βλάβη) και λειτουργικών νεφρώνων

Σπειραματο-σκλήρυνση

Η πρωτεϊνουρία, αποτελεί εκδήλωση της εξελικτικής διαδικασίας της ΧΝΝ αλλά συνεισφέρει και στην εξέλιξη της: Τοξική επίδραση στο μεσαγγειακό χώρο. Σωληναριακή υπερφόρτωση και υπερπλασία. Τοξική επίδραση ειδικών διηθούμενων στοιχείων. Απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων και φλεγμονωδών κυτοκινών. Η αυξημένη διήθηση και επακόλουθη επαναρρόφηση προκαλεί βλάβη στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα και απελευθέρωση λυσοζύμης στο διάμεσο χώρο.

Όλες οι μορφές ΧΝΝ χαρακτηρίζονται από εκσεσημασμένη σωληναριακή βλάβη Φυσιολογικός νεφρικός ιστός Σωληναριακή ατροφία

Ο βαθμός της σωληναριοδιάμεσης βλάβης είναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης, από την έκταση της σπειραματικής βλάβης, για τη μακρόχρονη πρόγνωση του ΡΣΔ, σε όλα σχεδόν τα σπειραματικά νοσήματα.

Παθο-φυσιολογικοί μηχανισμοί που συνεισφέρουν στην εξέλιξη της ΧΝΝ Ενδοσπειραματική Υπέρταση Πρωτεϊνουρία Αγγειοτασίνη ΙΙ Οξέωση Επιδράσεις αλατοκορτικοειδών Φλεγμονή Ουραιμικές τοξίνες Υπερφωσφαταιμία Διαμεσοσωληναριακή ίνωση και σπειραματοσκληρυνση Εξέλιξη ΧΝΝ

Αγγειοτασίνη Προκαλεί αγγειοσύσπαση στο προσαγωγό και στο απαγωγό αρτηριόλιο, αλλά αυξάνει εκλεκτικά περισσότερο την αντίσταση του απαγωγού αρτηριολίου επειδή: Το απαγωγό αρτηριόλιο έχει μικρότερη διάμετρο. Ενεργοποιεί την απελευθέρωση του αγγειοδιασταλτικού ΝΟ από το προσαγωγό. Ελαχιστοποιεί την αγγειοσύσπαση του προσαγωγού, μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων της αγγειοτασίνης τύπου ΙΙ και οδηγεί σε αγγειοδιαστολή. Τελικά η ενδοσπειραματική πίεση παραμένει σταθερή ή αυξάνεται και μ’ αυτό τον τρόπο συντηρείται σταθερός ή/και αυξάνεται ο ΡΣΔ.

Αγγειοτασίνη Προσαγωγό Απαγωγό Σπείραμα

Παράγοντες που μειώνουν την ενδοσπειραματική πίεση Efferent Arteriole Afferent Arteriole Vasodilation ACE inhibitors Angiotensin Receptor Blockers Non-dihydropyridine calcium blockers

Αντι-Υπερτασικοί παράγοντες στη ΧΝΝ Θειαζιδικά διουρητικά Aναστολείς-ΜΕ Aποκλειστές-ΑΙΙ Περισσότερο προτιμητέοι -Αποκλειστές Θειαζιδικά διουρητικά Αγγειοδιασταλτικά Παρατεταμένης δράσης Αναστολείς διαύλων Ca Λιγότερο προτιμητέοι - Αποκλειστές Κεντρικώς δρώντες παράγοντες

Χρόνια Νεφρική Νόσος (ΧΝΝ) Ορισμός Σταδιοποίηση Επιδημιολογία Παθοφυσιολογία Κλινικο-εργαστηριακή εικόνα Ουραιμία Επιπλοκές

Ευχαριστώ

Ατομικό ιστορικό Φυσική εξέταση Παρουσίαση περιστατικού: Άνδρας 55 ετών προσέρχεται για έλεγχο ρουτίνας. Ύψος 1.63 m, ΣΒ 80 kg Ατομικό ιστορικό Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου ΙΙ από 8ετίας Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Περιφερική νευροπάθεια Αρτηριακή υπέρταση Στεφανιαία νόσος 3 αγγείων, επιτυχής αγγειοπλαστική πρό 6μήνου, αγωγή με b-blocker. Πρωτεινουρία 24ωρου: 0.75 γρ προ 5ετίας με κρεατινίνη ορού2.8 mg/dl. Φυσική εξέταση ΑΠ:164/95, σφ: 80/min Θερμoκρασία: 37.1 1+ οίδημα σφυρών Συμμετρική απώλεια αισθητικότητας στα κάτω άκρα Βυθοσκόπηση: Yπερπλαστική αμφιβληστροειδοπάθεια

Εργαστηριακός έλεγχος Ανάλυση ορού Αποτέλεσμα Εύρος φ.τ Na 140 mEq/L 135-145 K 4.8 mEq/L 3.5-5.0 Cl 105 mEq/L 98-107 calcium 7.2 mg/Dl 8.5-9.5 Urea 57 mg/dL Creatinine 2.0 mg/dL 0.8-1.0 Phosphorus 3.8 mg/dL 2.4-4.5 Intact PTH 150 pg/mL 12-72 Hemoglobin A1-C 8.2% 4.8-6.0 Total cholesterol 241 100-199 Triglycerides 255 1-149 HDL-Cholesterol 51 40-59 LDL-Cholesterol 139 60-129 Ανάλυση ούρων→ ΕΒ:1.018, pH 5.5, 2+ protein, μικροσκοπική ανάλυση λιπώδη ωοειδή σωμάτια, κηρώδεις κύλινδροι.

Παρουσίαση περιστατικού MDRD εξίσωση Creatinine clearance = 28 ml/min ΧΝΝ σταδίου ΙΙΙ Αιτία: Διαβητική νεφροπάθεια

Παρουσίαση περιστατικού Αντιμετώπιση Ρύθμιση ΑΠ, στόχος <130/80 mmHg, χορήγηση Α-ΜΕΑ και πιθανώς διουρητικού. Επίτευξη καλού γλυκαιμικού ελέγχου, στόχος: HAb1-C < 7%. Αντιμετώπιση υπερλιπιδαιμίας Συμβουλές Lifestyle (άσκηση, δίαιτα) Αποφυγή νεφροτοξικών φαρμάκων Ευαισθητοποίηση για τραυματισμούς και κυρίως του ακρου ποδός Συστηματική οφθαλμολογική παρακολούθηση Παραπομπή στο νεφρολόγο