Ανοσολογία 31-32/11-12-17 Π.Παπαζαφείρη ανοχή και αυτοανοσία Ανοσολογία 31-32/11-12-17 Π.Παπαζαφείρη ανοχή και αυτοανοσία 1. Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής 2. Κατηγορίες αυτοάνοσων ασθενειών Ρόλος των CD4 Τ κυττάρων, του MHC και του TCR Μηχανισμοί επαγωγής Θεραπεία

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Ανοχή = πρόληψη μιας ανοσολογικής αντίδρασης κατά εαυτού Ανοχή : κεντρική εξάλειψη των λεμφοκυττάρων με υποδοχείς που αναγνωρίζουν εαυτά αντιγόνα στα πρωτογενή λεμφικά όργανα

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Ανοχή = πρόληψη μιας ανοσολογικής αντίδρασης κατά εαυτού Κεντρική: περιορίζει την ανάπτυξη αυτοδραστικών T και B κυττάρων Υψηλή συγγένεια για τα εαυτά Ag προκαλεί απόπτωση των B, T κυττάρων Τα B κύτταρα ακολουθούν επεξεργασία του υποδοχέα Ένα δεύτερο τμήμα του V γονιδίου αναδιατάσσεται εντός της 1ης αναδιάταξης: Με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση Περιστασιακά, προκύπτει ένας νέος, «non–self-specific» υποδοχέας

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Ανοχή : περιφερική εξάλειψη (ή ανέργεια, παραγωγή ενεργών ανασταλτικών) λεμφοκυττάρων με υποδοχείς που αναγνωρίζουν εαυτά αντιγόνα –σε δευτερογενή λεμφικά όργανα

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Συστατικό της περιφερικής ανοχής: ρυθμιστικά Τ κύτταρα Ρυθμιστικά CD4+ T cells στον θύμο (nTREG [n=naturally]) ή στην περιφέρεια μετά από Ag επαγωγή (iTREG [i=induction]) Δημιουργούν Ag-MHC class II συμπλέγματα μέσω TCR Αλλά, μειο-ρυθμίζουν τις αποκρίσεις όταν συμβαίνουν! Και, μπορεί να αποσιωπούν και αλλεργικές αντιδράσεις

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Η περιφερική ανοχή ρυθμίζει τα αυτοδραστικά κύτταρα Τα ρυθμιστικά CD4+ T Λειτουργούν μέσω μηχανισμού που εξαρτάται από την επαφή ή όχι Μέσω επαφής: TREG κύτταρα εκφράζουν υψηλά επίπεδα ανασταλτικών CTLA-4 Ανεξάρτητα από την επαφή: έκκριση κυτταροκινών (IL-10, TGF-β, IL-35) αποσιωπώντας τις αποκρίσεις γειτονικών κυττάρων

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Η περιφερική ανοχή ρυθμίζει τα αυτοδραστικά κύτταρα Τα ρυθμιστικά CD4+ T “bystander suppression” TREG που αλληλεπιδρά με APC μπορεί να καταστείλει T κύτταρα που αναγνωρίζουν διακριτά Ag-MHC class II συμπλέγματα στην επιφάνεια του ίδιου APC «συνδεδεμένη καταστολή» (linked suppression)

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Η περιφερική ανοχή ρυθμίζει τα αυτοδραστικά κύτταρα Τα ρυθμιστικά CD8+ T Σύνθετη και ακόμα υπό διερεύνηση Μάλλον δεν δημιουργούνται στον θύμο αλλά στη περιφέρεια κατά την διάρκεια ενεργοποίησης Προκύπτουν μετά από επαγωγή Ag-MHC class I παρουσία TGF-β Πιθανόν να χρησιμοποιούν ποικιλία μηχανισμών (όπως τα CD4+ TREG) Λύση APCs Παρεμπόδιση της λειτουργίας Ρύθμιση των κυττάρων τελεστών που προσδένουν το ίδιο

Καθιέρωση και διατήρηση της ανοχής Υψηλές δόσεις αντιγόνου Παρατεταμένη παραμονή αντιγόνου στον ξενιστή Χορήγηση ενδοφλέβια ή από το στόμα Απουσία ανοσοενισχυτικών Απομόνωση του αντιγόνου Η ανοχή είναι αντιγονοειδική

Αυτοανοσία-εισαγωγή όλα τα αυτοδραστικά λεμφοκύτταρα εξουδετερώνονται κατά την ανάπτυξή τους φυσιολογικά υγιή άτομα περιέχουν στην κυκλοφορία τους ώριμα, αυτοδραστικά λεμφοκύτταρα. Επειδή η παρουσία αυτών των αυτοδραστικών λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα δεν οδηγεί απαραίτητα σε αυτοάνοσες αποκρίσεις, η δράση τους μπορεί να ρυθμίζεται στα φυσιολογικά άτομα μέσω της κλωνικής ανέργειας ή της κλωνικής καταστολής η αποτυχία της εξουδετέρωσης αυτών των λεμφοκυττάρων οδηγεί στις συνέπειες των αυτοάνοσων νοσημάτων

Αυτοανοσία-εισαγωγή αυτοάνοση ασθένεια : όταν μια ανοσολογική απόκριση στρέφεται εναντίον «εαυτού» 5-7% του ανθρώπινου πληθυσμού ΔΕΝ είναι γνωστό ΤΙ προκαλεί μια αυτοάνοση απόκριση, σημαντικό ρόλο παίζει το περιβάλλον και γενετικοί παράγοντες, ιδιαίτερα ο γονότυπος MHC. Οι αυτοάνοσες αποκρίσεις είναι συχνές αλλά μόνο όταν διατηρούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα μπορούν να προκαλέσουν ιστική βλάβη. Οι μηχανισμοί καταστροφής του ιστού είναι ουσιαστικά ίδιοι με τους μηχανισμούς της προστατευτικής ανοσίας και της αλλεργίας (με εξαίρεση τις αντιδράσεις IgE). Οι αυτοάνοσες ασθένειες μπορούν να θεωρηθούν μια φυσική συνέπεια των πολλών ειδικοτήτων των Β και Τ κυτταρικών υποδοχέων που τους επιτρέπει να αναγνωρίζουν οποιοδήποτε αντιγόνο

Σύνοψη: αυτοάνοσα νοσήματα στον άνθρωπο

πειραματικά μοντέλα αυτοανοσίας

Κατηγορίες αυτοάνοσων ασθενειών Οργανοειδικές Η ανοσολογική απόκριση αναπτύσσεται εναντίον ενός ειδικού αντιγόνου ενός μόνο οργάνου ή αδένα. Λεμφοκύτταρα ή αντισώματα δεσμεύονται σε κυτταρομεμβρανικά αντιγόνα, προκαλώντας κυτταρική λύση και/ή φλεγμονώδη αντίδραση στο επηρεαζόμενο όργανο. Τα αποτελέσματα μπορεί να είναι: 1) τα κύτταρα του οργάνου στόχου υφίστανται βλάβες θυρεοειδίτιδα Hashimoto αιμολυτική αναιμία σύνδρομο Goodpasture (καταστροφή των βασικών μεμβρανών του σπειράματος και των κυψελίδων) ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης 2) η λειτουργία του οργάνου αλλάζει ασθένεια Graves βαριά μυασθένεια (myasthenia gravis)

Αυτοάνοσες αναιμίες   τα κύτταρα στόχοι υφίστανται βλάβες κακοήθης αναιμία, αυτοαντισώματα σε έναν ενδογενή παράγοντα, μία μεμβρανική εντερική πρωτεΐνη σε γαστρικά τοιχωματικά κύτταρα, αιμοποίηση αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, αυτοαντισώματα σε αντιγόνα των ερυθροκυττάρων, επάγουν λύση μέσω του συμπληρώματος ή οψωνισμό μέσω των αντισωμάτων και φαγοκυττάρωσή τους φαρμακολογικά επαγόμενη αιμολυτική αναιμία, συγκεκριμένα φάρμακα όπως είναι η πενικιλίνη ή ο αντι-υπερτασικός παράγοντας μεθυλντόπα αλληλεπιδρούν με ερυθροκύτταρα, τα κύτταρα γίνονται αντιγονικά

Σύνδρομο Goodpasture     τα κύτταρα του οργάνου στόχου υφίστανται βλάβες αυτοαντισώματα ειδικά για συγκεκριμένα αντιγόνα της βασικής μεμβράνης δεσμεύονται στις βασικές μεμβράνες του νεφρικού σπειράματος και στις κυψελίδες των πνευμόνων. γραμμικές εναποθέσεις ΙgG και C3b κατά μήκος των βασικών μεμβρανών Επακόλουθη ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος οδηγεί σε άμεση κυτταρική βλάβη και στη συνέχεια σε φλεγμονώδη αντίδραση, η οποία συμβαίνει μέσω της συσσώρευσης προϊόντων του συμπληρώματος. Βλάβη στις βασικές μεμβράνες των νεφρικών σπειραμάτων και των κυψελίδων οδηγεί στην προοδευτική καταστροφή των νεφρών και σε πνευμονική αιμορραγία

Αυτοανοσία του θυρεοειδούς τα κύτταρα του οργάνου στόχου υφίστανται βλάβες Θυρεοειδίτιδα Hashimoto αυτοαντισώματα και ευαισθητοποιημένα ΤΗ1 κύτταρα έντονη διήθηση του θυρεοειδούς αδένα από λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και πλασματοκύτταρα, τα οποία δημιουργούν λεμφοκυτταρικά θυλάκια και βλαστικά κέντρα. Η συνεχιζόμενη φλεγμονώδης αντίδραση προκαλεί βρογχοκήλη ή ορατή αύξηση του θυρεοειδούς αδένα, μία φυσιολογική αντίδραση υποθυρεοειδισμού. αντισώματα δημιουργούνται έναντι διαφόρων θυρεοειδικών πρωτεϊνών, στις οποίες περιλαμβάνονται η θυρεοσφαιρίνη και η θυρεοειδική υπεροξειδάση

Αυτοανοσία του θυρεοειδούς 1) τα κύτταρα του οργάνου στόχου υφίστανται βλάβες Στη θυρεοειδίτιδα Hashimoto τα αυτοαντιδρώντα CD4 Τα λεμφοκύτταρα επιστρατεύουν Β και CD8 στον θυρεοειδή. Αυτοαντισώματα δημιουργούν ανοσοσύμπλοκα πάνω στη βασική μεμβράνη των θυλακίων και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα. Μετά από αλληλεπίδραση TCR/MHC-πεπτίδιο, ενεργοποιούνται κυτταροτοξικά κύτταρα Αυτοκρινείς ή παρακρινείς επιδράσεις μεταξύ υποδοχέων θανάτου και των προσδετών τους οδηγεί σε απόπτωση των κυττάρων

Αυτοανοσία του θυρεοειδούς θυρεοειδίτιδα Hashimoto # ασθένεια Grave´s 2) η λειτουργία του οργάνου αλλάζει τα αυτοαντισώματα στην ασθένεια Grave´s δεν ρυθμίζονται και έτσι υπερενεργοποιούν το θυρεοειδή αδένα. Γι΄ αυτό το λόγο, αυτά τα αυτοαντισώματα, ονομάζονται αντισώματα μακράς διαρκείας ενεργοποίησης του θυρεοειδούς (Long-acting thyroid-stimulating, LATS)

Αυτοανοσία του θυρεοειδούς 2) η λειτουργία του οργάνου αλλάζει Καταστροφή του ρυθμιστικού ελέγχου έκκρισης ορμονών από τον θυρεοειδή αδένα παρουσία αυτοαντισωμάτων Ένας ασθενής με τη νόσο του Graves (Graves' disease) παράγει αυτοαντισώματα τα οποία δεσμεύονται στον υποδοχέα της TSH και μιμούνται τη φυσιολογική λειτουργία της, ενεργοποιώντας την αδενυλική κυκλάση, που έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών

Βαριά μυασθένεια 2) η λειτουργία του οργάνου αλλάζει H μυασθένεια gravis (myasthenia gravis) είναι η πρωτότυπη αυτοάνοση νόσος, η οποία προκαλείται από ανασταλτικά αντισώματα. Ένας ασθενής με myasthenia, παράγει αυτοαντισώματα τα οποία δεσμεύονται στους υποδοχείς της ακετυλοχολίνης των τελικών κινητικών πλακών των μυών, αναστέλλοντας τη φυσιολογική δέσμευση της ακετυλοχολίνης και επίσης επάγουν τη λύση των κυττάρων μέσω του συστήματος του συμπληρώματος

Ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης 1) τα κύτταρα του οργάνου στόχου υφίστανται βλάβες αυτοάνοση επίθεση με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή ινσουλίνης Η πρώτη διήθηση των CTL και η ενεργοποίηση των μακροφάγων (ινσουλίτιδα) , ακολουθείται από την έκκριση κυτταροκινών (τοπική παραγωγή κυτταροκινών IFN-γ, TNF-α και IL-1) και την παρουσία αυτοαντισωμάτων, η οποία οδηγεί σε κυτταρομεσολαβητική απόκριση DTH 2:1000 άτομα, παιδική-εφηβική ηλικία

Εκλεκτική καταστροφή των κυττάρων β του παγκρέατος στον ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη Κυτταροτοξικά CD8 κύτταρα είναι πιθανόν υπεύθυνα για τη καταστροφή των β-κυττάρων. Αναγνωρίζουν πεπτίδια που προέρχονται από ειδικές πρωτείνες των β-κυττάρων, που παρουσιάζονται από MHC μόρια της τάξης ΙΙ. Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις για τη συμμετοχή των CD4 κυττάρων Υπόθεση :ένα τραύμα ή κάποια ιική μόλυνση σε ένα όργανο μπορεί να προκαλέσει τοπική φλεγμονώδη αντίδραση και ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις IFN-γ στο όργανο αυτό. Αν η IFN-γ επάγει την έκφραση μορίων MHC τάξης ΙΙ σε μη αντιγονoπαρουσιαστικά κύτταρα, (μαζί με σήμα συνδιέγερσης, όπως είναι η IL-1), μπορεί να ακολουθήσει μη επιθυμητή ενεργοποίηση ΤΗ κυττάρων

Κατηγορίες αυτοάνοσων ασθενειών Συστηματικές αυτοάνοσες ασθένειες Η ανοσολογικά απόκριση αφορά πολλά αντιγόνα και όργανα. Βλάβες εμφανίζονται σε πολλούς ιστούς και οφείλονται σε κυτταρομεσολαβητικές αποκρίσεις ή σε άμεση κυτταρική βλάβη συστηματικός ερυθηματώδης λύκος πολλαπλή σκλήρυνση ρευματοειδής αρθρίτιδα

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος «Συστηματικές αυτοάνοσες ασθένειες» Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος «Συστηματικές αυτοάνοσες ασθένειες» Γυναίκες:άνδρες=9:1 Παρουσία αντισωμάτων εναντίον όλων των στοιχείων του πυρήνα ή του ριβοσώματος. Είναι πιθανό ότι όλα τα αυτοδραστικά Β-κύτταρα δέχονται βοήθεια από έναν μόνο κλώνο αυτοδραστικών Τ-κυττάρων

ρευματοειδής αρθρίτιδα «Συστηματικές αυτοάνοσες ασθένειες» είναι μία κοινή αυτοάνοση διαταραχή Το κύριο σύμπτωμα είναι η χρόνια φλεγμονή των αρθρώσεων, αν και επηρεάζονται συνήθως και τα αιματολογικά, καρδιαγγειακά και αναπνευστικά συστήματα. ‘Ατομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα παράγουν μία ομάδα αυτοαντισωμάτων που ονομάζονται ως ρευματοειδείς παράγοντες (rheumatoid factors) οι οποίοι αλληλεπιδρούν με αντιγονικούς καθοριστές της Fc περιοχής της IgG. Ο κλασικός ρευματοειδής παράγοντας είναι ένα ΙgM αντίσωμα με αυτή τη δραστικότητα. Τέτοια αυτοαντισώματα δεσμεύονται σε φυσιολογικές IgG της κυκλοφορίας, δημιουργώντας συμπλέγματα IgM-IgG, τα οποία εναποτίθενται στις αρθρώσεις. Τα ανοσοσυμπλέγματα αυτά μπορούν να επάγουν την ακολουθία ενεργοποίησης του συμπληρώματος, που έχει ως αποτέλεσμα την αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ και η οποία οδηγεί με τη σειρά της σε χρόνια φλεγμονή των αρθρώσεων.  

ρευματοειδής αρθρίτιδα αναγνώριση της κυτταροκίνης TNF ως κεντρικού παράγοντα της φλεγμονώδους αντίδρασης διαθέσιμοι για κλινική χρήση πέντε παράγοντες: infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel), adalimumab (Humira), certolizumab (Cimzia) και golimumab (Simponi). Πολλές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός των παραπάνω παραγόντων με μεθοτρεξάτη είναι πολύ αποτελεσματικός όχι μόνο για τον έλεγχο της φλεγμονής, αλλά και για την πρόληψη των οστικών διαβρώσεων που οδηγούν τελικά σε δυσλειτουργία και σε καταστροφή των αρθρώσεων. Η θεραπευτική επιτυχία των anti-TNF παραγόντων οδήγησε στην ανάπτυξη και άλλων παραγόντων που στοχεύουν διαφορετικούς μεσολαβητές της αυτοάνοσης φλεγμονώδους αντίδρασης. Οι παράγοντες αυτοί στοχεύουν την IL-1 [anakinra, (Kineret)], τον κυτταρικό υποδοχέα της IL-6 [tocilizumab, (Roactemra)], την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα [CTLA4-Ig, abatacept, (Orencia)] και τα Β λεμφοκύτταρα [rituximab, (Mabthera)]

Ειδικός ρόλος των μακροφάγων στη καταστροφή της μυελίνης Πολλαπλή σκλήρυνση (Multiple Sclerosis, MS) «Συστηματικές αυτοάνοσες ασθένειες» είναι η πιο συχνή αιτία νευρολογικής ανικανότητας, η οποία σχετίζεται με νόσημα στις Δυτικές Χώρες. Αυτοδραστικά Τ κύτταρα Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ασθενών με ενεργό MS περιέχει ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, τα οποία διηθούν τον εγκεφαλικό ιστό και προκαλούν χαρακτηριστικές φλεγμονώδεις αλλοιώσεις, οι οποίες καταστρέφουν τη μυελίνη. Επειδή η κύρια λειτουργία της μυελίνης είναι η μόνωση των νευρικών ινών, η καταστροφή της έχει ως αποτέλεσμα μεγάλο αριθμό νευρολογικών δυσλειτουργιών. Ειδικός ρόλος των μακροφάγων στη καταστροφή της μυελίνης

Μηχανισμός καταστροφής της μυελίνης Τα λεμφοκύτταρα εισέρχονται στο ΚΝΣ μέσω επιφανειακών υποδοχέων (ιντεγκρίνη-4), -ένα στάδιο που παρεμποδίζεται από ειδικά αντισώματα για την ιντεγκρίνη-4 ή από την ιντερφερόνη β-. Όταν ο αιματο-εγκεφαλικός φραγμός παρουσιάζει ρήγματα, φλεγμονώδη κύτταρα εισέρχονται στον εγκέφαλο όπου ειδικά τα T-κύτταρα και τα μακροφάγα εκκρίνουν οστεοποντίνη (ΟΡΝ), ιντερλευκίνη-23 (IL-23), ιντερφερόνη IFN-γ και παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF). Η παρουσία της ΟΡΝ επιστρατεύει τα βοηθητικά ΤΗ1 κύτταρα –το στάδιο αυτό μπορεί να παρεμποδιστεί από τροποποιημένους πεπτιδικούς προσδέτες (APLs), ή στατίνες. Ταυτόχρονα Β-κύτταρα παράγουν ειδικά αντισώματα εναντίον της μυελίνης που αντιδρούν με το τελικό σύμπλοκο των προϊόντων του συμπληρώματος.

Μεταφορά εγκεφαλομυελίτιδας (MS) με ειδικά Τ-κύτταρα

Ο ρόλος των CD4 Τ κυττάρων, του MHC και του TCR Το ισοζύγιο ΤΗ1/ΤΗ2 μπορεί να ρυθμίσει την εμφάνιση της αυτοανοσίας. Τα ΤΗ1 κύτταρα έχουν εμπλακεί στην ανάπτυξη της αυτοανοσίας, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις, τα ΤΗ2 κύτταρα προστατεύουν όχι μόνο έναντι της πρόκλησης της νόσου, αλλά και της εξέλιξής της Ζώα με διαφορετικούς απλότυπους MHC «χρειάζονται» διαφορετικά πεπτίδια μυελίνης για να αναπτύξουν την ασθένεια. Αυτό επιβεβαιώνει και τις παρατηρήσεις σε ανθρώπους στους οποίους έχει βρεθεί ότι μερικά αλληλόμορφα HLA συναντώνται συχνότερα σε ασθενείς με αυτονανοσία (Άτομα που φέρουν το HLA-B27 έχουν 90 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν αγκυλωτική σπονδυλίτιδα σε σχέση με άτομα με διαφορετικά HLA-B αλληλόμορφα) Η ανάπτυξη της εγκεφαλομυελίτιδας, συνδέεται με τη παρουσία Vα και Vβ περιοχών του υποδοχέα Τ-κυττάρων. Σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση και βαριά μυασθένεια έχει παρατηρηθεί επιλεκτική έκφραση των μεταβλητών περιοχών του υποδοχέα σε κλώνους που συνδέονται με τη ασθένεια. Αυτό υποδεικνύει ότι ένας μόνο επίτοπος μπορεί να προκαλέσει εξάπλωση κλώνου από έναν μικρό αριθμό «παθογόνων» Τ-κυττάρων

Ο ρόλος των CD4 Τ κυττάρων, του MHC και του TCR Όταν κύτταρα Τ από ασθενή ζώα μεταφερθούν σε υγιή, τα υγιή ζώα θα αναπτύξουν την ασθένεια. Επιπλέον, όταν αφαιρεθούν τα CD4 και τα CD8, τα Τ-κύτταρα δεν μεταφέρουν πλέον την ασθένεια στον δέκτη. Φαίνεται ότι τελικά τα περισσότερο υπεύθυνα κύτταρα είναι τα ΤΗ1. Τα πειραματόζωα που αντεπεξέρχονται με επιτυχία στη εγκεφαλομυελίτιδα γίνονται ανθεκτικά και δεν ασθενούν μετά από δεύτερη ένεση με μυελίνη. Τα ζώα αυτά περιέχουν μεγαλύτερη συγκέντρωση ΤΗ2 κυττάρων. Ασθενή ζώα περιέχουν CD4 σε σχετικά μεγάλες συγκεντρώσεις. Εάν χορηγηθεί αντι-CD4 αντίσωμα σε τακτά χρονικά διαστήματα, τότε τα πειραματόζωα δεν εμφανίζουν τα συμπτώματα της ασθένειας.

Ρόλος των κυττάρων Τ στην ανάπτυξη αυτοανοσίας α) ασθενής επαγωγή από MHC β) ατελής απαλειφή ή αλληλεπίδραση με λάθος δενδριτικά κύτταρα γ) τυχαία κάποιοι κλώνοι αναπτύσουν ειδικότητα εναντίον αυτό-αντιγόνων. Συστηματική αυτοανοσία (α) Οργανοειδική αυτοανοσία (β), (γ)

Επαγωγή αυτοανοσίας Επισκόπηση των μηχανισμών επαγωγής αυτοανοσίας

Μηχανισμοί επαγωγής Καθυστερημένη αποκάλυψη αντιγόνων (μυελίνης ή πρωτεϊνών του φακού και του μυοκαρδίου μετά από τραύμα ή έμφραγμα αντίστοιχα) Μοριακός μιμητισμός Διάφοροι ιοί και βακτήρια περιέχουν πεπτίδια που παρουσιάζουν ομοιότητες προς ενδογενή πεπτίδια (με μυελίνη, ή πρωτείνες θερμικού σοκ). Τα πεπτίδια αυτά επάγουν αυτοάνοση νόσο ανάλογα με τον απλότυπο MHC του στελέχους Ενεργοποίηση πολυκλωνικών κυττάρων Β, απουσία ΤΗ. Αλλαγές στην αναλογία κυτταροκινών Η IL-2 παράγεται σε μεγάλες ποσότητες και ενεργοποιεί τα κύτταρα Β, τα θυμοκύτταρα και τα ΤΗ

Μηχανισμοί επαγωγής Ακατάλληλη έκφραση των μορίων MHC της τάξης ΙΙ. Ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη ή με σύνδρομο Graves έχουν μεγάλες συγκεντρώσεις MHC-II. Η IFN–γ ευθύνεται για την έκφραση των μορίων τάξης ΙΙ σε μεγάλη ποικιλία κυττάρων, αντιγονοπαρουσιαστικών –και μη. Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί μερικοί ιοί επάγουν την ανάπτυξη αυτοάνοσων ασθενειών. Παραγωγή αντι-ιδιοτυπικών αντισωμάτων Απώλεια της ρύθμισης της ανοσολογικής απόκρισης από τα Τ-κύτταρα (απώλεια των Τs-Treg)

Παράγοντες που επηρεάζουν την επαγωγή αυτοανοσίας

Moριακός μιμητισμός μεταξύ πρωτεϊνών λοιμωδών μικροοργανισμών και ανθρώπινων πρωτεϊνών

Ρομποτική στρατηγική ανίχνευσης αλληλουχιών ειδικών στη πολλαπλή σκλήρυνση Αυτή η υπολογιστική ανάλυση αποκάλυψε ομολογίες ακολουθιών μεταξύ του πεπτιδίου μυελίνης και ενός αριθμού πεπτιδίων από ζωικούς ιούς, στους οποίους περιλαμβάνονται οι ιοί της γρίπης, οι αδενοϊοί, του σαρκώματος Rous, της λευχαιμίας Abelson, της πολιομυελίτιδας, ο ιός Epstain-Barr και ο ιός της ηπατίτιδας Β.   Ένα πεπτίδιο της πολυμεράσης του ιού της ηπατίτιδας Β, παρουσιάζει ομολογία 60% με την ακολουθία του πεπτιδίου μυελίνης. Η ευπάθεια σε αυτό τον τύπο αυτοανοσίας μπορεί να επηρεάζεται από τον απλότυπο MHC του ατόμου, αφού συγκεκριμένα μόρια MHC τάξης Ι και ΙΙ, μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικά από άλλα στην παρουσίαση των ομόλογων πεπτιδίων για την ενεργοποίηση των T κυττάρων.  

Τα συστατικά της αυτοανοσίας ως θεραπευτικοί στόχοι

Θεραπεία Οι σύγχρονες θεραπείες αφορούν στη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, σε αφαίρεση του θύμου και σε αφαίρεση του πλάσματος στις περιπτώσεις των ασθενειών που οφείλονται στη παρουσία ανοσοσυμπλόκων, καθώς και θεραπεία με κυκλοσπορίνη για τη αναστολή της σηματοδότησης στα Τ-κύτταρα. Όλες όμως συνοδεύονται από ανεπιθύμητες ενέργειες. προσπάθειες αποτελεσματικής και αβλαβούς θεραπείας περιλαμβάνουν: Εμβολιαμό με Τ-κύτταρα. Για το σκοπό αυτό πρέπει να απομονωθεί ο παθογόνος κλώνος. Πιστεύεται ότι τα Τ-κύτταρα ενεργοποιούν ρυθμιστικά Τ που αναγνωρίζουν τις μεταβλητές περιοχές του υποδοχέα και πυροδοτούν τη καταστολή.

Θεραπεία Δέσμευση των μορίων MHC με πεπτίδια. Τα πεπτίδια πρέπει να διαφέρουν από τα αντίστοιχα «αντιγονικά» τουλάχιστον κατά ένα αμινοξύ ώστε να προσδένονται στα MHC αλλά να μην ενεργοποιούν ανοσολογική αντίδραση. Μονοκλωνικά αντισώματα. Τα αντι- έχουν χρησιμοποιηθεί με πολύ καλά αποτελέσματα. Όμως, τα αντισώματα αυτά μειώνουν όλα τα ΤΗ κύτταρα του οργανισμού. Αντίθετα, όταν χρησιμοποιούνται αντισώματα εναντίον της υπομονάδας α του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 2, είναι δυματή η επιλεκτική καταστροφή των παθογόνων κυττάρων Ανάπτυξη ανοχής με χορήγηση αντιγόνων από το στόμα

Θεραπεία (ένα παράδειγμα) Fingolimod (πολλαπλή σκλήρυνση) Λήψη από του στόματος, προφανής ευκολία στη χρήση, φαίνεται ότι έχει υψηλή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η δράση του αφορά τη «συγκράτηση» των Τ-λεμφοκυττάρων μέσα στους λεμφαδένες, με αποτέλεσμα αυτά να μην μπορούν να αναπτύξουν τοξικότητα στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

ανοσοκαταστολή : αγωγή για τα συμπτώματα αυτοανοσίας