Παθοφυσιολογία Φυματίωσης ΧΡΗΣΤΟΣ ΚΑΜΠΟΛΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ - ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΟΣ

Μυκοβακτηρίδια – Ιστορικοί σταθμοί Απομόνωση και αιτιολογικός ρόλος του M. Tuberculosis => Tuberkelbazillus (φυματιώδης βάκιλλος) 1882 Robert Koch (1843-1910) Εισαγωγή του όρου Μυκο-βακτηρίδιο 1891 Ταξινόμηση μη παθογόνων (ατύπων) για τον άνθρωπο μυκοβακτηριδίων 1950 Ernest Runyon Επίσημη αναγνώριση του είδους M. bovis 1970 Theobald Smith Καταγραφή >100 ειδών μυκοβακτηριδίων 2007 Υποχρεωτικά παθογόνα μυκοβακτηρίδια M. tuberculosis, M.bovis Ευκαιριακά παθογόνα μυκοβακτηρίδια

Φυματίωση- Επιδημιολογία Έχει προσβάλει 1.7 δισεκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως 8.8 εκατομμύρια νεές περιπτώσεις το 2010 1.4 εκατόμμύρια θάνατοι το 2009 (95% στον αναπτυσσόμενο κόσμο)

Μυκοβακτηρίδια - Ταξινόμηση

Μυκοβακτηρίδια – Εξέλιξη

Μυκοβακτηρίδια – Χρώση Χωρίς σπόρια, μαστίγια Ασθενώς Gram (+) Οξεάντοχη χρώση (Paul Erlich) Ziehl - Neelsen Φθορίζουσα τεχνική Χρήση χρωστικής Auramine-rhodamine Πιο ευαίσθητη (εργαλείο διαλογής) Λιγότερο ειδική (Nocardia) Θερμή(*) Καρβολική Φουξίνη 1 (*) Kinyoun Αλκοολικό ή υδατικό διάλυμα οξέος 2 Πράσινο Μαλαχίτη ή κυανούν μεθυλενίου 3

Ιδιαίτερα δομικά χαρακτηριστικά του M. tuberculosis (I) LAM LM PIMs

Ιδιαίτερα δομικά χαρακτηριστικά του M. tuberculosis (II)

Ιδιαίτερα λειτουργικά χαρακτηριστικά του M. tuberculosis ESAT-6: 6kDa Early Secretory Antigenic Target CFP-10: Culture Filtrate Protein 10 Roles and underlying mechanisms of ESAT-6 in the context of Mycobacterium tuberculosis–host interaction from a systems biology perspective, Cellular Signalling 24 (2012) 1841–1846

Παράγοντες μολυσματικότητας του M. tuberculosis Στάδιο Νόσου Διαδικασία Καθοριστικοί παράγοντες Αρχική Λοίμωξη Ιστική σύνδεση Πρωτεϊνες PE που συνδέονται στην φιμπρονεκτίνη Είσοδος στα μακροφάγα Λιποαραβομανάνη (LAM) Μόρια σύνδεσης με το συμπλήρωμα Τοπική τοξικότητα και αναστολή της σύμφυτης ανοσίας Αντιγόνο ESAT-6, σουλφολιπίδια, διμυκολικά τρεχαλόζης, φαινολικά γλυκολιπίδια Επιβίωση στα Μακροφάγα Αποφυγή σύντηξης φαγοσώματος - λυσοσώματος Εξουδετέρωση των προϊόντων ελευθέρων ριζών οξυγόνου Καταλάση, περοξειδάση και υπεροξειδική δισμουτάση Λανθάνουσα κατάσταση Προσαρμογή σε συνθήκες υποξίας Μεταγραφικοί ρυθμιστές, όπως ο DosR Σύστημα αναγωγάσης των νιτρικών Μετα-πρωτοπαθής νόσος Μαζική ιστική νέκρωση που οδηγεί στον σχηματισμό πνευμονικής κοιλότητας Επαγωγή αντιδράσεων υπερευαισθησίας τύπου Th2 ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ.Πασχαλιδης

Ανάπτυξη του M. tuberculosis Ανοιχτές κοιλότητες Τυροειδοποιός νέκρωση Μακροφάγα

Μετάδοση του M. tuberculosis Η μετάδοση από άτομο σε άτομο γίνεται αερογενώς μέσω σωματιδίων διαμέτρου 1-5μm κατά: Την ομιλία Το βήχα Το φτέρνισμα Το γέλιο Το τραγούδισμα εξαρτάται από: Την διάρκεια και τον βαθμό έκθεσης Τα χαρακτηριστικά του βήχα και της απόχρεμψης του ασθενή με ενεργό νόσο Την λοιμογόνο δύναμη του M. tuberculosis

Αλληλεπίδραση της έμφυτης ανοσίας με το M. tuberculosis MMR: Macrophage mannose receptor DC-SIGN: Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin CR3: Complement Receptor 3 TLR: Toll-Like Receptors NETs: Neutrophil extracellular traps πρωτεϊνασες NETs Dheda K, Schwander SK, Zhu B, Van Zyl-Smit RN, Zhang Y. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside. Respirology (2010) 15, 433–450

Αλληλεπίδραση της ειδικής ανοσίας με το M. Tuberculosis Χημειοταξία ουδετεροφίλων, μονοκυττάρων προς τον πνεύμονα Επαγωγή ενδοκυττάριας καταστροφής του M. Tuberculosis (Cell-Mediated Immunity ή CMI) Επαγωγή MCH-II αντιγονοπαρουσίασης Επαγωγή αυτοφαγίας μολυσμένου κυττάρου Επαγωγή απόπτωσης μολυσμένου κυττάρου* Delayed-Type Hypersensitivity ή DTH Dheda K, Schwander SK, Zhu B, Van Zyl-Smit RN, Zhang Y. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside. Respirology (2010) 15, 433–450

Ο ρόλος του TNF-α στην φυματίωση

Κοκκίωμα-Ορισμός Το κοκκίωμα είναι μια μικροσκοπική συνάθροιση μακροφάγων που μετατρέπονται σε επιθηλιοειδή κύτταρα και τα οποία περιβάλλονται από ένα δακτύλιο μονοπύρηνων λευκοκυττάρων, κυρίως λεμφοκυττάρων και πλασματοκυττάρων.

Παθολογοανατομικά στάδια φυματίωσης Dannenberg AM. Immunobiol. , vol. 191, pp. 461-473, 994

Φυσική πορεία της λοίμωξης από M.tuberculosis (Ι) ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ.Πασχαλιδης

Φυσική πορεία της λοίμωξης από M.tuberculosis (ΙΙ) ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ.Πασχαλιδης

Κλινικό παράδειγμα Νο1 Άρρεν ασθενής, 75 ετών, ελληνικής καταγωγής Πατέρας με ιστορικό ενεργού φυματίωσης Ασυμπτωματικός Παθολογική α/α θώρακα Θετική δερματική αντίδραση φυματίνης «Mantoux»

Μορφές λοίμωξης από M.tuberculosis Λανθάνουσα φυματίωση Πρωτοπαθής προοδευτική λοίμωξη Αναζωπύρωση Εξωγενής επαναλοίμωξη <<Κεγχροειδής>> φυματίωση

Δερματική αντίδραση φυματίνης (Mantoux)

Λανθάνουσα φυματίωση 30-50% των στενών επαφών ασθενών με AFB (+) => θετική Mantoux Πιθανότητα ενεργού νόσου χωρίς θεραπεία 1-2 έτη => 1.5% 3-5 έτη => 1% 6-7 έτη => 0.3% Όλη τη ζωή => 5-10% Πιθανότητα ενεργού νόσου χωρίς θεραπεία έως και 50% δια βίου σε: επίκτητη ανοσοκαταστολή (HIV λοίμωξη, μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, λήψη παραγόντων anti-TNFα) Χρόνια αιμοκάθαρση Χρόνια πνευμονική νόσο λόγω πυριτίασης

Πρωτοπαθής φυματίωση Συχνά ασυμπτωματική Πυρετός, θωρακικό άλγος, εύκολη κόπωση, βήχας, αρθραλγίες Α/α θώρακος: διόγκωση πνευμοικών πυλών, πλευριτική συλλογή, πνευμονικά διηθήματα (μέσα-κάτω πν. Πεδία) <<Σύμπλεγμα>> του Ghon: πρωτογενής πνευμονική βλάβη + πυλαίοι λεμφαδένες => επούλωση βλάβης (ίνωση)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ

Κλινικό παράδειγμα Νο2 Άρρεν ασθενής, 40 ετών, καταγωγή από Πακιστάν Αδελφός + αδελφή με πρόσφατο ιστορικό ενεργού φυματίωσης Εύκολη κόπωση, κακουχία, απώλεια βάρους, πυρετός, νυχτερινές εφιδρώσεις, βήχας Παθολογική α/α θώρακα Οξεάντοχη χρώση (Ziehl-Neelsen) (+) σε δείγμα πτυέλων

Μορφές λοίμωξης από M.tuberculosis Λανθάνουσα φυματίωση Πρωτογενής προοδευτική λοίμωξη Αναζωπύρωση Εξωγενής επαναλοίμωξη <<Κεγχροειδής>> φυματίωση

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ

Κλινικό παράδειγμα Νο3 Γυναίκα, 62 ετών, ελληνικής καταγωγής Ιστορικό ενεργού φυματίωσης σε παιδική ηλικία => ενέσιμη αντιφυματική αγωγή για αρκετούς μήνες Λάμβανε anti-TNFα παράγοντες για βαριά ρευματοειδή αρθρίτιδα Από 4μήνου δεκατική πυρετική κίνηση κακουχία, απώλεια βάρους, παραγωγικός βήχας, μικρού βαθμού αιμοπτύσεις Παθολογική α/α θώρακος Οξεάντοχη χρώση (Ziehl-Neelsen) (+) σε πολλά δείγματα πτυέλων

Μορφές λοίμωξης από M.tuberculosis Λανθάνουσα φυματίωση Πρωτογενής προοδευτική λοίμωξη Αναζωπύρωση Εξωγενής επαναλοίμωξη <<Κεγχροειδής>> φυματίωση

Αναζωπύρωση <<‘Υπουλη>> έναρξη συμπτωμάτων Χρόνιος βήχας, απώλεια βάρους, εύκολη κόπωση, πυρετός, νυχτερινές εφιδρώσεις, αιμόπτυση Συνηθέστερα διηθήματα άνω λοβών, κοιλότητες (DTH), πλευριτικές συλλογές Επιπλοκές: ενδοβρογχική διασπορά Αιμόπτυση Βρογχεκτασίες Εκτεταμένη πνευμονική καταστροφή

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ

Κλινικό παράδειγμα Νο4 Άρρεν ασθενής, 35 ετών, ελληνικής καταγωγής HIV (+) με χαμηλά CD4+ T-λεμφοκύτταρα (180 κύτταρα / L) Από μηνός εμπύρετο (έως 39οC), απώλεια βάρους , κακουχία => Από εβδομάδος ληθαργικότητα => Κώμα, αυχενική δυσκαμψία Παθολογική AT θώρακα + εγκεφάλου Δερματική αντίδραση φυματίνης (Mantoux) : 0 mm Οξεάντοχη χρώση (Ziehl-Neelsen) (+) σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό

Μορφές λοίμωξης από M.tuberculosis Λανθάνουσα φυματίωση Πρωτογενής προοδευτική λοίμωξη Αναζωπύρωση Εξωγενής επαναλοίμωξη <<Κεγχροειδής>> φυματίωση

Κεγχροειδής φυματίωση Πρωτογενής λοίμωξη: οξεία, κεραυνοβόλος Αναζωπύρωση: υποξεία/χρόνια Συνήθεις εντοπίσεις: Μυοσκελετικό Κ.Ν.Σ. ΓΕΣ/περιτόναιο Νεφροί Λεμφαδένες Ασυνήθεις εντοπίσειες: Καρδιαγγειακό Επινεφρίδια Δέρμα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΙΑ. Davies, Barnes, Gordon. έκδοση 2010, εκδ

Ευχαριστώ για την προσοχή σας