Μηχανισμοί Ανοσολογικής Βλάβης Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Μηχανισμοί Ανοσολογικής Βλάβης Α. Γ. Τζιούφας Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή 2017

Ανοσολογικό Σύστημα Επίκτητη Ανοσία Φυσική Ανοσία 3η γραμμή άμυνας εκπαιδεύεται Λεμφοκύτταρα T κύτταρα B κύτταρα Αντισώματα 3η γραμμή άμυνας Φυσική Ανοσία TLRs Φαγοκύτταρα Ουδετερόφιλα Μακροφάγα Κύτταρα φυσικοί φονείς 2η γραμμή άμυνας Δέρμα Βλεννογόνοι Αντιμικροβιακά συστατικά Πρωτεΐνες Οξείας Φάσης Κυτταροκίνες 1η γραμμή άμυνας

Αυτοάνοσα Νοσήματα Ορισμός Αυτοάνοσα Νοσήματα Ορισμός Ανοσολογική απόκριση έναντι του εαυτού Αυτοαντισώματα Αυτοδραστικά Τ λεμφοκύτταρα Ιστική Βλάβη Μετάδοση Νόσου Άνθρωπος → Πειραματόζωο Άνθρωπος → Άνθρωπος

Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα Ιδιαιτερότητες Αυτοάνοσα Ρευματικά Νοσήματα Ιδιαιτερότητες Αγγειίτιδες Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Σκληρόδερμα Μικτή Νόσος του Συνδετικού Ιστού Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Σύνδρομο Sjögren Μυοσίτιδα Συστηματικά Οργανοειδικά Ήπια Βαρεία Εφιππεύοντα σύνδρομα 4

Ταξινόμηση κατά Coombs : Type I- IgE ab Type II- ab to tissue antigens Type IV- cell mediated immunity Type III- immune complexes

Tύπος I / Άμεση IgE εξαρτωμένη. Πολύ συχνή. Θεραπεία των συμπτωμάτων Παραδείγματα: Αλλεργική ρινίτιδα, άσθμα, δήγμα μέλισσας. Η χειρότερη περίπτωση: Αναφυλακτική καταπληξία

Ασθενής, ετών 28, γυναίκα Προσέρχεται στο ΤΕΠ του νοσοκομείου αναφέροντας κνησμώδες εξάνθημα στον κορμό μετά την λήψη φαρμάκου από 2ώρου και με ατομικό αναμνηστικό εποχιακής αλλεργίας (την άνοιξη) Κλινικά δεν παρατηρούνται άλλα παθολογικά ευρήματα Χορηγούνται αντιισταμινικά με αποτέλεσμα την υποχώρηση του εξανθήματος

Αναφυλαξία σε δήγμα μέλισσας

Δερματικό έκζεμα

Διάχυτη ουρτικάρια

Κατά την κλινική εξέταση παρατηρήθηκαν: Μετά από 48h η ασθενής προσέρχεται ξανά στο ΤΕΠ, αφού έλαβε εκ νέου το ίδιο φάρμακο με : Γενικευμένο κνησμώδες εξάνθημα Βράγχος φωνής Αναπνευστική δυσχέρεια Κατά την κλινική εξέταση παρατηρήθηκαν: Ζωτικά σημεία : Α.Π=100/60 mmHg, Σφύξεις=105, θ=36,7 0 C Επισκόπηση δέρματος: Γενικευμένο κνησμώδες εξάνθημα αποτελούμενο από ερυθρές, υπεγερμένες, σαφώς περιγεγραμμένες πλάκες

Επισκόπηση κεφαλής & τραχήλου: Οίδημα λάρυγγος Αναπνευστικό Σύστημα. : Βράγχος φωνής Ακροαστικά ευρήματα  Έντονος εισπνευστικός και εκπνευστικός συριγμός Καρδιαγγειακό Σύστημα: S1-S2, ταχυκαρδία με 105 σφύξεις, ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες Πεπτικό Σύστημα: κοιλιά Μ.Ε.Α, με φυσιολογικούς εντερικούς ήχους Νευρικό Σύστημα.: Φυσιολογικό, χωρίς νευρολογική σημειολογία

Εργαστηριακά ευρήματα : Γενική αίματος: Φυσιολογικός αριθμός λευκών Ηωσινοφιλία (ηωσινόφιλα = 10%) Βιοχημικές εξετάσεις : τρυπτάσης ορού ισταμίνης ορού IgE

Η υποτροπή επι τα χείρωτης αλλεργικής αντίδρασης εγινε γιατί: Το αλλεργιογόνο ήταν διαφορετικό Το αλλεργιογόνο είχε μεγαλύτερη συγγένεια με τη ανοσοσφαιρίνη IgE. Προσχηματισμένοι υποδοχείς. Νέοι μηχανισμοί

Type II – Εξαρτώμενη από αντίσωμα Αντισώματα κατά φυσιολογικών ή τροποποιημένων μεμβρανικών αντιγόνων

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΚΛΙΝΙΚΟΥ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ

‘Ανδρας 32 ετών με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό προσέρχεται με: - προοδευτικά κίτρινα μάτια - σκούρα ούρα - αίσθημα αδυναμίας - δύσπνοια στην κόπωση - δεν αναφέρει πυρετό, φαγούρα, αιμορραγία - δεν λαμβάνει φάρμακα Φυσική εξέταση: - ωχρός, ικτερικός, ανήσυχος - BSP: 100/80 mmHg, HR:90 bpm - απύρετος - χωρίς ψηλαφητή λεμφαδενοπάθεια - χωρίς ηπατοσπληνομεγαλία - χωρίς αιμορραγία ΓΕΣ - χωρίς εξάνθημα

Εργαστηριακός έλεγχος: Hgl: 5,4 g/ml Ht: 17% ΔΕΚ: 9% WBC: 40.000 Tbil: 47mmol/L, 90%έμμεση AST: 90iu/L LDH: 572iu/L Απτοσφαιρίνη <20mg/dl Ούρα: αιμοσφαιρίνη

Επίχρισμα αίματος: πολυχρωματικά κύτταρα με εμπύρηνα ερυθρά και σφαιροκύτταρα

+ Άμεση Coombs: Θετική, με IgG και C3 στην επιφάνεια των ερυθρών Anti-C3d Anti-IgG Patients RBCs

Ανοσολογικός έλεγχος: ανίχνευση μη ειδικού warm autoantibody στον ορό ANA (-) RF(-) Ηλεκτροφόρηση ορού: επίπεδα ανοσοσφαιρινών φυσιολογικά

Διάγνωση: πρωτοπαθής αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία με ζεστού τύπου αυτοαντισωματα

Αυτοάνοσα Νοσήματα Παθογενετικά αντισώματα Αυτοάνοσα Νοσήματα Παθογενετικά αντισώματα αντί-Ro/La: Νεογνικός Λύκος Δερματικές εκδηλώσεις Μυοκαρδιοπάθεια Hai B et al. Arthritis Rheum 2002;46:1572-9

Τύπου IΙ: διαμεσολαβούμενες από αντισώματα Νόσος Goodpasture ΑΝΤΙΓΌΝΟ: κολλαγόνο τύπου-IV, a3 + αυτοαντίσωμα Διαταραγμένη λειτουργία της βασικής μεμβράνης στον πνεύμονα και τον νεφρό Διαμεσολαβείται από ενεργοποίηση συμπληρώματος πρωτεασών ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων

Tύπος II – ιστική βλάβη μέσω συμπληρώματος Πρόσδεση αντισώματος στην επιφάνεια του κυττάρου Πρόσδεση του συμπληρώματος Κυτταρική λύση

Tύπος II – ιστική βλάβη μέσω συμπληρώματος Αντιδράσεις από μεταγγίσεις Ab’s από λήπτη κατά ασύμβατων RBC’s Αντίδραση Rh Rh-αρνητικές μητέρες παράγουν αντισώματα κατά ενός Rh+ εμβρύου Αυτοάνοση απόκριση - Κυτταροπενίες

Τύπος II - ιστική βλάβη μέσω κυττάρων IgG επικαλύπτει το κύτταρο στόχο Τα κύτταρα που καταστρέφουν έχουν Fc υποδοχέα Η λύση του κυττάρου στόχου απαιτεί επαφή Δραστικά κύτταρα: PMN’s, EO’s, μακροφάγα και NK

Type II - ιστική βλάβη μέσω κυττάρων Χρήσιμη αντίδραση κατά στόχων πολύ μεγάλων για να φαγοκυτταρωθούν Νεοπλαστικά κύτταρα, παράσιτα, έλμινθες

Type II reactions

Type II - ιστική βλάβη μέσω κυτταρικής δυσλειτουργίας Αντισώματα κατά υποδοχέων επιφανείας αναστέλλουν ή επάγουν την λειτουργία του κυττάρου στόχου Myasthenia Gravis Graves Disease

Type II - ιστική βλάβη μέσω κυτταρικής δυσλειτουργίας Αντισώματα κατά υποδοχέων επιφανείας αναστέλλουν ή επάγουν την λειτουργία του κυττάρου στόχου Myasthenia Gravis Graves Disease

Type III - ιστική βλάβη μέσω ανοσοσυμπλεγμάτων Συμπλέγματα αντιγόνου αντισώματος επάγουν οξεία φλεγμονή Ενεργοποίηση συμπληρώματος και συσώρευση ουδετεροφίλων Ενδογενή αντιγόνα - DNA Εξωγενή αντιγόνα - Bακτήρια, Ιοί κ.λ.π. Τα ανοσοσυμπλέγματα δημιουργούνται στην κυκλοφορία ή στον ιστό in situ.

Προσέρχεται στο ΤΕΠ του νοσοκομειου αναφέροντας Ασθενής, 33 ετών, γυναίκα Προσέρχεται στο ΤΕΠ του νοσοκομειου αναφέροντας Ολιγουρία με σκουρόχρωμα ούρα από 24ώρου Κόπωση Ναυτία Εμέτους Εξάνθημα στο πρόσωπο Ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό

Κατά την κλινική εξέταση παρατηρήθηκαν : Ζωτικά σημεία : Αρτηριακή υπέρταση με Α.Π=150/90 mmHg, σφύξεις= 95, πυρετός με θ= 38 0 C Επισκοπηση δερματος: Οιδήματα κάτω άκρων και προσώπου (με κύρια εντόπιση στα βλέφαρα) Εξάνθημα παρειών που δεν καλύπτει τις ρινοχειλικές πτυχές (εξάνθημα δίκην πεταλούδας)

Εξάνθημα δίκην πεταλούδας

Αναπνευστικό Σύστημα : Πλευριτική συλλογή με: επικρουστική αμβλύτητα που εντοπίζεται στην αριστερή βάση του πνεύμονα Μείωση των φωνητικών δονήσεων που εντοπίζεται στην αριστερή βάση Μείωση του κ.α.ψ στην αριστερή βάση Καρδιαγγειακό Σύστημα : S1-S2, Αρτηριακή Υπέρταση με Α.Π=150/90 mmHg, ταχυκαρδία με 95 σφύξεις, ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες Ουροποιογεννητικό Σύστημα: Ολιγουρία με ποσότητα ούρων <400 ml/24h, σκουρόχρωμα ούρα Πεπτικό Σύστημα: κοιλιά Μ.Ε.Α, με φυσιολογικούς εντερικούς ήχους Νευρικό Σύστημα.: Φυσιολογικό, χωρίς νευρολογική σημειολογία

Εργαστηριακά ευρήματα : Γενική αίματος: Βιοχημικός έλεγχος : Ήπια αναιμία Βιοχημικός έλεγχος : Αύξηση ουρίας Αύξηση κρεατινίνης Αύξηση Na Ελάττωση ολικού συμπληρώματος, C3, C4 Υποαλβουμιναιμία Τριψήφια Τ.Κ.Ε Μικρή αύξηση CRP Γενική ούρων : Αύξηση ειδικού βάρους Δύσμορφα ερυθρά Ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι Πρωτεϊνουρία με λεύκωμα 60 mg/dl Ανοσολογικός ελεγχος: Θετικά ΑΝΑ, αντι-dsDNA αντισώματα, αντι-Sm αντισώματα

Παθολογοανατομική εικόνα μετά από βιοψία νεφρού Τμηματική ενδοτριχοειδική κυτταροβρίθεια Φυσιολογικό σπείραμα Πάχυνση των τριχοειδικών τοιχωμάτων

Εικόνα ανοσοφθορισμού Μαζικές Εναποθέσεις IgG (massive lumpy bumpy deposits)

Fig 5-12 EM

Τύπου IΙΙ: διαμεσολαβούμενες από ανοσοσυμπλέγματα Συστεμικές ανοσολογικές αντιδράσεις Κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα Εναπόθεση στους ιστούς Δέρμα Αρθρώσεις Ορογόνοι Σπείραμα νεφρού Μικρά αγγεία Γιατί; Μικρό μέγεθος αγγείων  αιματική ροή  υδροστατική πίεση

Type III reactions

Type III reactions

Type III reactions

Η νόσος απο ανοσοσυμπλέγματα εμφανίζεται όταν εχουμε: Περίσεια αντισώματος. Ιση ποσότητα αντισώματος – αντιγόνου. Περίσεια αντιγόνου

Συστηματική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα Ιστοί που προσβάλλονται νεφροί, αρθρώσεις, δέρμα, ορογoνοι υμένες (μικρά αγγεία) Ελικοειδής πορεία αγγείων, στροβιλώδης ροή

Τύπου IΙΙ: διαμεσολαβούμενες από ανοσοσυμπλέγματα Συστεμικές ανοσολογικές αντιδράσεις Fever, vasculitis arthritis, nephritis,  Serum C4 levels Ορονοσία ~ 10 ημέρες μετά την έγχυση ξένου ορού Απομάκρυνση αντιγόνου  παύση κλινικών εκδηλώσεων

Τύπου IΙΙ: διαμεσολαβούμενες από ανοσοσυμπλέγματα Παραδείγματα νόσων Συστηματικός Ερυθημα- τώδης Λύκος Μετα-στρεπτοκοκκική νεφρίτιδα Κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα

Συστηματική νόσος από ανοσοσυμπλέγματα- μορφολογία Οξεία νεκρωτική αγγειίτιδα- ινιδοειδής νέκρωση Μικροθρόμβοι Ισχαιμική νέκρωση

Παθολογοανατομική εικόνα μετά από βιοψία νεφρού Τμηματική ενδοτριχοειδική κυτταροβρίθεια Φυσιολογικό σπείραμα Πάχυνση των τριχοειδικών τοιχωμάτων

Εικόνα ανοσοφθορισμού Μαζικές Εναποθέσεις IgG (massive lumpy bumpy deposits)

Fig 5-12 EM

Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στους ιστούς Goodpasture’s SLE

Tύπος IV – Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία Κυτταροτοξικότητα επαγόμενη από την κυτταρική ανοσία

Ανοσολογικές αντιδράσεις Τύπου IV: Διαμεσολαβούμενη από Τ λεμφοκύτταρα Κυτταροτοξικές αντιδράσεις Κύριος μηχανισμός απόρριψης μοσχεύματος Αυτοάνοσα νοσήματα Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Διαβήτης τύπου Ι

Ασθενής 45 ετών ♂ Μετανάστης από το Πακιστάν, Ελλάδα προ 6 μηνών Παραγωγικός βήχας από μηνός και πρόσμιξη αίματος στα πτύελα Δύσπνοια Πυρετός (κυρίως δεκατική πυρετική κίνηση) Νυχτερινή εφίδρωση Αναφερόμενη ανορεξία και απώλεια βάρους Άλγος πλευριτικού τύπου

Κλινική εξέταση Ζωτικά σημεία: ΑΠ: 120/80 mmHg, σφύξεις: 90/min, θερμοκρασία: 37,6˚C Κεφαλή: φυσιολογικοί επιπεφυκότες, δέρμα, κόρες, αντανακλαστικά κόρης, στοματική κοιλότητα Τράχηλος: Διογκωμένοι τραχηλικοί λεμφαδένες Άνω άκρα: κ.φ. Αναπνευστικό: 20 αναπνοές/min, φυσιολογική κινητικότητα ημιθωρακίων, ψηλάφηση: αυξημένες φωνητικές δονήσεις σε δεξιά βάση, επικρουστικά: αμβλύτητα στη πνευμονική βάση δεξιά, ακροαστικά: μειωμένο α.ψ., εκτεταμένοι τρίζοντες Καρδιά: φυσιολογικοί καρδιακοί τόνοι, απουσία φυσημάτων Κοιλία: μαλακή, ευπίεστη, ανώδυνη, μη ψηλαφητές μάζες, ήπαρ, σπλήνας Κάτω άκρα: κ.φ.

Εργαστηριακά Γενική αίματος: RBC: 5.000.000/mm3, WBC: 4.000/mm3(59% ουδετερόφιλα), PLT: 200.000/mm3, Hct: 40%, Αιμοσφαιρίνη: 10g/dL, MCV: 85fl, MCH: 30pg, MCHC: 33% Βιοχημικός έλεγχος: Fe: 70μg/dL, φερριτίνη: 50μg/L, ουρία: 10mg/dl, κρεατινίνη: 0,7mg/dl, LDH:300 IU/l, ολική χολερυθρίνη: 0,9 mg/dl, γλυκόζη: 80mg/dl, φυσιολογικοί ηλεκτρολύτες

Ακτινογραφία θώρακος Διόγκωση πυλαίων και παρατραχειακών λεμφαδένων Διάχυτες μικροοζώδεις σκιάσεις Υπεζωκοτική συλλογή στο δεξιό κάτω πνευμονικό πεδίο

Δερμοαντίδραση φυματίνης (Μantoux) Διαπιστώνεται θετική μετά από 48 ώρες με διάμετρο σκληρίας 16mm Λήψη πτυέλων Άμεση μικροσκόπηση: Με χρώση Ziehl-Nielsen διαπιστώνονται οξεάντοχα βακτηρίδια Καλλιέργεια

Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (Mycobacterium tuberculosis)

Παρακέντηση πλευριτικού υγρού Λεμφοκυτταρικό εξίδρωμα Υψηλή τιμή ADA Αξονική τομογραφία θώρακος Διάσπαρτα οζίδια 2-3 mm, εικόνα κεγχροειδούς φυματίωσης

Διαβρογχική βιοψία- Κοκκίωμα με κεντρική νέκρωση

Ανοσολογικές αντιδράσεις Τύπου IV: Διαμεσολαβούμενη από Τ λεμφοκύτταρα CD4+ Τ κύτταρα Th1 Κυτταροτοξικά CD8 + Τ κύτταρα Λύση των κυττάρων-στόχων Ενζυμική Διατορίνη (perforin), κοκκιοένζυμα (granzymes) Απόπτωση Fas/FasL Έκκριση κυτταροκινών (IFNγ)  αγγειακής διαπερατότητας Προσέλκυση μακροφάγων - λεμφοκυττάρων

Η γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα δημιουργεί βλάβη ιστού που οφείλεται κατά Coombs σε: 1. Αντίδραση άμεσης υπερευαισθησίας. 2. Αντίδρασης κυτταροτοξικού αυτοαντισώματος. 3. Νόσος ανοσυμπλεγμάτων. 4. Αντίδραση επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας

Fig 5-11 IC Vasculitis

Type IV - Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία-δερματινοαντiδραση Mantoux TB αντιγόνα παρουσιάζονται από τα μακροφάγα στα CD4 T κύτταρα κύτταρα μνήμης CD4 παραμένουν στην κυκλοφορία Επανέκθεση ενεργοποίηση, πολλαπλασιασμός και συσσώρευση των μακροφάγων και των CD4 T κύτταρα που προκαλούν την ιστική βλάβη IL-2, IFN-γ και TNFα είναι οι πιο σημαντικές κυτταροκίνες

Tύπος IV – Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία

Αντιδράσεις επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας

Επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία Η αδυναμία λύσης οδηγεί σε δημιουργία κοκκιώματος Οζώδης συσσώρευση μακροφάγων με επιθηλιοειδείς χαρακτήρες που περιβάλλονται από λεμφοκύτταρα Παρουσία γιγαντοκυττάρων Παρουσία μικροοργανισμών που δεν αποκαθαίρονται εύκολα (π. χ. φυματίωση) Αυτοάνοσα νοσήματα (κοκκιωμάτωση Wegener, σαρκοείδωση).

Langhan’s Giant Cell Picture

Granulomas Low Power High Power