Ο Ρόλος των Αναστολέων Φωσφοδιεστεράσης Τύπου 5 (PDE-5i) στη Λειτουργία του Κατώτερου Ουροποιητικού Συστήματος (LUTS) Τουτζιάρης Χ1,2, Παπαδημητρίου Δ1, Κατσούδα Α1, Γκαγκαλίδης Κ2, Καμπάνταης Σ3, Μυρωνίδου- Τζουβελέκη Μ1 1: Α΄ Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2: Α’ Ουρολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Γ. Γεννηματάς», Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 3: Ουρολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Νότιου Μάντσιστερ «Wythenshawe», Αγγλία Εισαγωγή: Κάτω από το γενικό όρο «συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό», εννοούμε τα συμπτώματα αποθήκευσης των ούρων, τα συμπτώματα κατά την ούρηση του ασθενούς, αλλά και τα συμπτώματα που εμφανίζονται μετά το πέρας της ούρησης. Πρόσφατα αποδείχτηκε πως υπάρχουν κοινοί παθοφυσιολογικoί μηχανισμοί μεταξύ των συμπτωμάτων από το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα και της στυτικής δυσλειτουργίας (ΣΔ). Η τελευταία ορίζεται ως αδυναμία πρόκλησης ή και διατήρησης μιας στύσης ικανής για την ολοκλήρωση της σεξουαλικής επαφής. Η συνήθης θεραπευτική αγωγή για τα LUTS στηρίζεται στη χρήση α- αδρενεργικών αγωνιστών ενώ για τη ΣΔ χρησημοποιούνται αναστολείς της φωσφοδιάστερασης τύπου 5 (PDE 5i). Μελέτες δείχνουν πως η μονοθεραπεία με PDE 5i είναι αποτελεσματική για τα LUTS και ασφαλής με πολύ ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η χρήση των PDE 5i όπως σιλδεναφίλης, ταδαλαφίλης και βαρδεναφίλης έχει μελετεθεί τα τελευταία χρόνια. Η σιλδεναφίλη βελτίωσε σε μεγάλο βαθμό τα LUTS και την ποιότητα ζωής των ασθενών, ενώ οι ασθενείς ουρούσαν καλύτερα χωρίς ωστόσο να μεταβάλλεται η μέγιστη ροή ούρων και το υπόλοιπο μετά την ούρηση. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και με τη χρήση της βαρδεναφίλης αλλά και με την τοδαλαφίλη με τη χωρητικότητα της κύστης να μην επηρεάζεται σημαντικά και χωρίς να μεταβάλλονται στατιστικά σημαντικά η εξωστηριακή πίεση στη φάση της μέγιστης ροής και η μέγιστη πίεση του εξωστήρα. Ωστόσο σε μια μελέτη πέρα απο τα παραπάνω θετικά αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στα LUTS από τη χρήση ταδαλαφίλης παρατηρήθηκε και στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μέγιστη ροή ούρων. Επιπρόσθετα αποδείχτηκε πως η καθημερινή λήψη ταδαλαφίλης 5mg είναι αποτελεσματική σε όλες τις υποομάδες των ασθενών ανεξαρτήτως με τη σύγχρονη ή όχι λήψη α-αποκλειστή, με το μέγεθος του προστάτη, με την ένταση των LUTS, με την τιμή της τεστοστερόνης, με την ύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη ή αρτηριακής υπέρτασης.   Mean Median Std. Deviation Minimum Maximum Age in years 64,17 63,00 5,011 56 75 B.M.I. (kg/m2) 28,4114 28,0417 1,94408 25,66 33,13 IPSS score baseline 13,20 13,00 2,905 8 19 IPSS score endpoint 7,20 7,00 2,709 3 14 Β.Ι.Ι. score baseline 4,60 5,00 1,545 2 7 Β.Ι.Ι. score endpoint 4,07 4,00 1,202 6 IIEF5 score baseline 18,23 18,50 3,159 13 23 IIEF5 score endpoint 24,17 24,50 3,206 29 Qmax (ml/sec) baseline 9,953 10,000 2,2680 6,6 14,1 Qmax (ml/sec) endpoint 11,347 11,700 2,3573 7,5 15,6 PVR (ml) baseline 64,33 68,50 28,144 12 109 PVR (ml) endpoint 60,10 62,50 26,463 10 102 Σκοπός: Η παρούσα εργασία είναι μία μελέτη παρατήρησης σε άνδρες της κοινότητας στους οποίους προτάθηκε η εναλλακτική θεραπεία της ταδαλαφίλης για τη βελτίωση των συμπτωμάτων τους από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS). Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 έχουν λάβει επίσημη ένδειξη για βελτίωση των LUTS από το FDA και οι οδηγίες αυτές έχουν περάσει επίσημα στις κατευθυντήριες γραμμές της αμερικανικής και ευρωπαϊκής ουρολογικής εταιρείας. Η ταδαλαφίλη ως ουσία δεν έχει παρασκευαστεί για την αντιμετώπιση των LUTS, έτσι η παρατήρηση εστιάστηκε στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φαρμακευτικής ουσίας και στην σύγκριση των αποτελεσμάτων με αυτά της διεθνούς βιβλιογραφίας. Μέθοδος και Υλικά: Στη διάρκεια ενός έτους επιλέχτηκαν 30 άρρενες ασθενείς μέσης ηλικίας 63 ετών που έπασχαν συγχρόνως από συμπτώματα κατώτερου ουροποιητικού (LUTS) και στυτική δυσλειτουργία (ΣΔ). Σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκαν 5 mg ταδαλαφίλης καθημερινά για ένα μήνα και έγινε ουροροομετρία (Uroflow) πριν την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής και αμέσως μετά το πέρας αυτής. Μετρήθηκε επίσης το υπολειπόμενο μετά την ούρηση (post void urine) στα ίδια χρονικά διαστήματα και αξιολογήθηκε η μεταβολή του σε σχέση με δημογραφικά στοιχεία και με της βαρύτητα των LUTS (Πίνακας 1). Όλοι οι ασθενείς έπασχαν από ήπιας βαρύτητας LUTS. Δεν υπήρχε ασθενής με μέτρια ή βαριά συμπτωματολογία. Από την άλλη πλευρά 15 από τους 30 έπασχαν από ήπια ΣΔ και 15 από μέτριας βαρύτητας ΣΔ. Η βαρύτητα των LUTS και της ΣΔ δεν υπήρξε κριτήριο εισαγωγής στη μελέτη. Η εκτίμηση της βαρύτητας των LUTS γινόταν με το ερωτηματολόγιο IPSS (International Prostate Symptom Score). Εκτός από το IPSS εκτιμήθηκε ο δείκτης αποτελέσματος της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (BPHII – Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index). Η εκτίμηση της βαρύτητας της στυτικής λειτουργίας έγινε με τη χρήση του ερωτηματολογίου IIEF (International Index of Erectile Function).Όλες οι υπό μελέτη μεταβλητές έπρεπε να ακολουθούν την κανονική κατανομή έτσι, ώστε να μπορούν να συγκριθούν μεταξύ τους. Όλες ακολουθούσαν αυτή την αρχή εκτός από τον δείκτη Benign Prostate Hyperplasia Impact Index (BII). Επομένως σε όλες τις μεταβλητές εφαρμόστηκε το paired samples T test, ενώ στο δείκτη BII το related samples wilcoxon. Πίνακας 1: Μεταβλητές που μελετήθηκαν και οι αλλαγές τους μετά τη λήψη ταδαλαφίλης. Paired Samples T test IPSS IIEF Qmax PVR Mean decrease 6.000 ---- 4.233 Mean increase ----- 5.933 1.3933 Decrease or increase   (100% of the sample) (90% of the sample) (10% of the sample) P value 0.000… Statistical significance Very strong Αποτελέσματα: Σε όλους τους ασθενείς το ερωτηματολόγιο IPSS μεταβλήθηκε σημαντικά και το μέγιστο άθροισμα των ερωτήσεων (IPSS score) μειώθηκε αισθητά. Όλοι οι ασθενείς έπασχαν από μεσαίας βαρύτητας συμπτώματα πριν τη λήψη της ταδαλαφίλης, αλλά μόνο το 60% των ασθενών κατάφερε να έχει μετά το πέρας της αγωγής ήπια συμπτώματα. Ο δείκτης BII μειώθηκε κατά μία μονάδα μόνο στο 53,3% των ασθενών ενώ παρέμεινε αμετάβλητος στο 46,7%. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς στους οποίους μεταβλήθηκε το BII score, ήταν αυτοί που είχαν πριν την αγωγή το μεγαλύτερο BII. Η μέγιστη ροή των ούρων (Qmax), όσο και το υπολειπόμενο μετά ούρηση (PVR), μεταβλήθηκαν στατιστικά σημαντικά. Το Qmax αυξήθηκε κατά μέσο όρο 1,39 ml/sec με τυπική απόκλιση 0,438.Το PVR είχε στατιστική διαφορά πριν και μετά τη χορήγηση του φαρμάκου (μέση μείωση περίπου 5 ml). Ο διεθνής δείκτης στυτικής λειτουργίας (IIEF), μεταβλήθηκε εξαιρετικά σημαντικά με τους περισσότερους ασθενείς να μεταβάλουν το άθροισμα του IIEF-5 από 4 έως 8 μονάδες. Σχετικά με την ασφάλεια του φαρμάκου, οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά το πέρας της θεραπείας ήταν μηδαμινές στους 21 ασθενείς (70%), πολύ ήπιες στους 7 (23,3%) και μέτριας βαρύτητας που εστιάζονταν σε μυαλγίες και ρινική συμφόρηση μόνο σε 2 από αυτούς (6,7%). ( Εικόνα 1, Πίνακας 2) Εικόνα 2: Διαφορές στο μέσο όρο των δεικτών IPPS, IIEF και των αντικειμενικών παραμέτρων Qmax kai PVR πρίν και μετά την αγωγή. IΠίνακας 2: Η στατιστική σημασία της διαδοράς των παραμέτρων PSS, IIEF, Qmax, και PVR που προ΄κλήθηκε απο την αγωγή Συζήτηση: Συνοψίζοντας, όλοι οι ασθενείς είχαν σημαντική ανακούφιση από τα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) μετά ένα μήνα καθημερινής λήψης ταδαλαφίλης 5 mg. Ωστόσο πρέπει να τονιστεί ότι η μεταβολή του ΒΙΙ κρίνεται στατιστικά σημαντική έστω στους μισούς περίπου ασθενείς, αλλά δεν ικανοποιεί αρκετά κλινικά. Ίσως έπρεπε να δοθεί περισσότερη προσοχή κατά τη συμπλήρωση του ερωτηματολογίου από τον ασθενή αλλά και το θεράποντα ιατρό προκειμένου να ενημερώσει καλύτερα και να επεξηγήσει. Αν περάσουμε στις αντικειμενικές μετρήσεις, τόσο η μέγιστη ροή των ούρων (Qmax), όσο και το υπολειπόμενο μετά ούρηση (PVR), μεταβλήθηκαν στατιστικά σημαντικά. Η μεταβολή στο PVR κλινικά θεωρείται χωρίς πρακτική εφαρμογή και οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι στην παρούσα εργασία η ταδαλαφίλη δεν κατάφερε να επηρεάσει-βελτιώσει το υπολειπόμενο μετά ούρηση σε ασθενείς με LUTS. Δεν υπάρχει αμφιβολία για την αποτελεσματική δράση της ταδαλαφίλης στη λειτουργία του κατώτερου ουροποιητικού αλλά και της στυτικής λειτουργίας, όπως φάνηκε η λήψη ενός ταδαλαφιλης προκαλεί βελτίωση στα LUTS εφάμιλλη με αυτή που προκαλούν οι α-αγωνιστές. Από την άλλη πλευρά η ασφάλεια της ταδαλαφίλης και οι λιγοστές ανεπιθύμητες ενέργειες καθιστούν την κατηγορία αυτή ιδιαίτερα ελκυστική. Η καθημερινή λήψη ταδαλαφίλης 5 mg, κάνει το πρόβλημα της στύσης να φαντάζει λυμένο, ιδίως αν αυτό είναι ήπιας βαρύτητας. Συγχρόνως η σημαντική βελτίωση που προσφέρει στα συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού, τοποθετεί αυτή ως θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με ΣΔ και LUTS. Εδώ πρέπει να τονιστεί πως η συνιστώμενη δοσολογία για την καθημερινή χορήγηση ταδαλαφίλης που προκαλεί τη μέγιστη δυνατή βελτίωση των LUTS με τις λιγότερες δυνατές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αυτή των 5 mg.