Καρδιοπροστασία των αντιδιαβητικών φαρμάκων Δρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α’ Παθ. Κλινικής & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά « ΤΖΑΝΕΙΟ »

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιαγγειακός κίνδυνος Ο ι καρδιαγγειακές επιπλοκές των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Η καρδιαγγειακή ασφαλεία των παλαιότερων αντιδιαβητικών κατηγοριών Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη Ινσουλίνη Η αναγκαιότητα μελετών CVD εκβάσεων από το FDA Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Η ΚΔ νόσος είναι η υποκείμενη αιτία θανάτου σε Η επίπτωση του ΣΔτ2 διαρκώς αυξάνεται & η ΚΔ νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου 415 εκατομμύρια άτομα υποφέρουν από ΣΔ1 Η ΚΔ νόσος είναι η υποκείμενη αιτία θανάτου σε >55% των θανάτων στο ΣΔτ21,2 2015 2040 Αναμένεται να αυξηθεί στα 642 εκ. το 20401 415 642 1. IDF Diabetes Atlas 7th Edition 2015. Available at: http://www.diabetesatlas.org; accessed 26 Feb, 2016) 2. Nwanerl C et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2013, 13.192

Impact of Intensive Therapy for T2D Summary of Major Clinical Trials

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Οι γλυκαιμικοί στόχοι στις μελέτες DCCT, Kumamoto, UKPDs και ο χρόνος που απαιτήθηκε για να υπάρξη σημαντική μείωση των χρόνιων επιπλοκών ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ File ρύθμιση,μακρο,μικρο Table 3. Glycemic Targets in Tight Control Groups of Various Trials of Nonpregnant Adults and the Time After the Trials Began When Significant Complication Reductions Were Reported S. Inzucchi et al Obs. Gyn. 2016;0:1-15

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιαγγειακός κίνδυνος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Η καρδιαγγειακή ασφαλεια των παλαιότερων αντιδιαβητικών κατηγοριών Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη Ινσουλίνη Η αναγκαιότητα μελετών CVD εκβάσεων από το FDA Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας Σουλφονυλουριες Μεγλιτινιδες TZDs File φαρμ. Αγωγή, νέες αγωγές, ινκρετίνες Figure 1: Typical pathogenic features of hyperglycaemia in type 2 diabetes Adapted from DeFronzo8 with permission. Μετφορμινη Lancet 2011;378:182-197 7 7 7

Μετφορμίνη: Μείωση των μακροαγγειακών επεισοδίων σε υποομάδα της UKPDS ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ *p=0.002 *p=0.017 *p=0.011 *p=0.01 Μείωση 32% 36% 39% Βλάβη σχετιζόμενη με Διαβήτη 42% Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Ο.Ε.Μ. Θνησιμότητα σχετιζόμενη με διαβήτη *Σύγκριση με δίαιτα ADA Diabetes Care 1999;22(Sup 1):S27-S31 UKPDS Group. Lancet 1998;352:854-865

Metformin και καρδιαγγειακές εκβάσεις: Οι RCTs Μελέτες File φαρμ. Αγωγή Table 2—Randomized clinical trials involving metformin and CVD outcomes UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854–865 Kooy A et al Arch Intern Med 2009;169:616–625 Hong J et al Diabetes Care 2013;36:1304–1311

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιαγγειακός κίνδυνος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Η καρδιαγγειακή ασφαλεια των παλαιότερων αντιδιαβητικών κατηγοριών Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη Ινσουλίνη Η αναγκαιότητα μελετών CVD εκβάσεων από το FDA Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Sulfonylureas and CV Mortality ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Sulfonylureas and CV Mortality

Μελέτες νοσηρότητας – θνησιμότητας σε διαβητικούς υψηλού κινδύνου ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Μελέτες νοσηρότητας – θνησιμότητας σε διαβητικούς υψηλού κινδύνου Μελέτη ACCORD n=10 251 VADT n=1 791 ADVANCE n=11 140 Στόχοι HbA1c (εντατική έναντι τυπικής ρύθμισης) 6,4% vs 7,5% 6,9% vs 8,4% 6,5% vs 7,3% Αγωγές ομάδας εντατικής ρύθμισης Γλιμεπιρίδη Μετφορμίνη TZD Ινσουλίνη 78% 95% 91% 77% 53% 60% 37% 67% Γλικλαζίδη MR 74% 17% 40% Πρωτεύον τελικό σημείο (σύνθετο κ/α) -10% P=0,16 -13% P=0,12 -6% κ/α θνησιμότητα +39% P=0,02 +25% P=NS -12% Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας +22% P=0,04 +6.5% -7% P=0,28 Νεφρική Ανεπάρκεια Τελικού Σταδίου -9% -36% -65% P=0,017 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. VADT Investigators. N Engl J Med. 2009;360:129-139 ADVANCE Collaborative group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572 12

Αντιδιαβητικά φάρμακα και καρδιαγγειακός κίνδυνος Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Η καρδιαγγειακή ασφαλεια των παλαιότερων αντιδιαβητικών κατηγοριών Μετφορμίνη Σουλφονυλουρίες Πιογλιταζόνη Ινσουλίνη Η αναγκαιότητα μελετών CVD εκβάσεων από το FDA Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Proactive: Σχεδιασμός ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Proactive: Σχεδιασμός Προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Πληθυσμός: 5238 άτομα με Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου 320 ερευνητικά κέντρα, 19 Ευρωπαϊκές χώρες Διάρκεια παρακολούθησης: 3 χρόνια Πρωταρχικά καταληκτικά σημεία: Ο χρόνος από τη χρονική στιγμή ένταξης έως την εμφάνιση ενός από τα παρακάτω: Θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο, μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, μείζων ακρωτηριασμός κάτω άκρων (πάνω από το επίπεδο των σφυρών), Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% PROactive: Στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία (Θάνατος/ Ο.Ε.Μ. / Ε.Ε) ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ 0.15 Μείωση Σχετικού Κινδύνου: 16% Εικονικό Φάρμακο (n = 358) Πιογλιταζόνη (n = 301) P = 0.027 0.10 Kaplan–Meier ποσοστό επεισοδίου 0.05 Pioglitazone significantly reduced the risk of reaching the principal secondary endpoint (all-cause mortality, non-fatal MI and stroke) by 16%. Divergence in the event rate curves was increasing at study end. HbA1c was reduced by 0.8% in the pioglitazone group compared with placebo, a result that was maintained over the 3-year period. The improved glycemic control observed in the pioglitazone group was accompanied by a 50% reduction in progression to the use of insulin, compared with placebo. The study data, which showed that the divergence between the pioglitazone and placebo groups was increasing at study end, suggest this effect would increase over a longer period. Dormandy J, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289. 0.0 0 6 12 18 24 30 36 N at risk: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256) Χρόνος από τυχαιοποίηση (μήνες) Πιογλιταζόνη vs. Εικονικό φάρμακο: HR: 0.84; 95% CI: 0.72–0.98 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Κίνδυνος νοσοκομειακής νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε αγωγή με TZDs συγκριτικά με άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Μεταναλυση RCTs μελετων Pooled odds ratio for thiazolidinediones compared with other treatments on hospital admission for heart failure BMJ 2007;335;497-;

Pioglitazone vs placebo στην δευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕ Μετανάλυση 3 μελετών File παθ. ΑΕΕ, tzds Figure 2. Hazard ratios with 95% confidence intervals (CI) for recurrent stroke in randomized controlled trials on efficacy of treatment with pioglitazone. IRIS indicates Insulin Resistance Intervention After Stroke; J-SPIRIT, Juntendo Stroke Prevention Study in Insulin Resistance and Impaired Glucose Tolerance; and PROactive, Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events. M. Lee et al Stroke 2017;48:388-393

Νεότερα δεδομένα για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για τις νέες αντιδιαβητικές αγωγές . Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Απαιτήσεις του FDA για μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων για νέους αντιδιαβητικούς παράγοντες Σημειώσεις ομιλητή: Έχουν προκύψει ανησυχίες για την καρδιαγγειακή ασφάλεια αναφορικά με αρκετούς παράγοντες που έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (πχροσιγλιταζόνη και μουραγλιταζάρη) και που ενισχύονται περαιτέρω με τα αποτελέσματα της ACCORD, οδήγησαν σε μία αναθεώρηση των δεδομένων ασφάλειας από τον FDA Τον Ιούλιο του 2008, η συμβουλευτική επιτροπή πάνω στα ενδοκρινολογικά και μεταβολικά φάρμακα του FDA εξέδωσε οδηγίες για τη βιομηχανία, σχετικά με την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου των αντιδιαβητικών παραγόντων πριν από και μετά τη διάθεσή τους στην αγορά Αυτές οι κατευθυντήριες οδηγίες οδήγησαν σε ριζικές αλλαγές στον τρόπο αξιολόγησης των νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων σε φάση ανάπτυξης αλλά και αυτών που έχουν ήδη κυκλοφορήσει στην αγορά Αυτές οι κατευθυντήριες οδηγίες περιλαμβάνουν τη λειτουργία μιας ανεξάρτητης επιτροπής καρδιαγγειακών καταληκτικών σημείων που θα αξιολογεί όλες τις φάσης 2 και 3 μελέτες, τη στρατολόγηση ασθενών σε μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων στη μελέτη, μια μετα-ανάλυση καρδιαγγειακών συμβάντων για τις φάσης 2 και 3 κλινικές δοκιμές και μια μελέτη εκβάσεων καρδιαγγειακής ασφάλειας που θα διεξάγεται μετά την έγκριση του φαρμάκου. Οι κύριοι τομείς που πρέπει να καλύψουν οι χορηγοί της μελέτης αναφέρονται στη διαφάνεια Η σύσταση αυτών των κατευθυντήριων οδηγιών έχει οδηγήσει σε διπλασιασμό του αριθμού των κλινικών δοκιμών καρδιαγγειακών εκβάσεων και σε κατά έξι φορές αύξηση στο διάμεσο αριθμό ασθενών που συμμετείχαν στις δοκιμές καρδιαγγειακών εκβάσεων στους 36 μήνες που ακολούθησαν την έκδοση των οδηγιών Βιβλιογραφία: 1 Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης – αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014] 2 Hirshberg B et al. Diabetes Care 2011;34(Suppl 2):S101–106 3 Bethel Ma et al. Curr Cardiol Rep 2012;14(1):59–69 Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης – αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014]

Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας Ινκετινικες αγωγες (αναστολεις DPP-4 Αγωνιστες GLP-1) File φαρμ. Αγωγή, νέες αγωγές, ινκρετίνες Figure 1: Typical pathogenic features of hyperglycaemia in type 2 diabetes Adapted from DeFronzo8 with permission. Lancet 2011;378:182-197 20 20 20

Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Speaker Notes: There are currently a large number of ongoing (or recently completed) studies assessing CV outcomes in T2DM: TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin EXAMINE = Examination of cArdiovascular outcoMes with alogliptiN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and ACS SAVOR TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction CAROLINA = Cardiovascular Outcome Study of Lingagliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes CARMELINA = Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme ELIXA = Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After ACS During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide) EXSCEL = EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering LEADER = Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results SUSTAIN 6 = Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes REWIND = Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes CANVAS = CANagliflozin cardioVascular Assessment Study C-SCADE 8 = BI10773 Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; 2014.

Δεν υπάρχει εξελισσόμενη μελέτη ΚΑ εκβάσεων για τη βιλνταγλιπτίνη Πληθυσμοί Ασθενών που Εντάχθηκαν σε Μελέτες ΚΑ Εκβάσεων των DPP-4 Αναστολέων Παράγοντες Κινδύνου Σταθερή ΣΝ-ΚΑΝ-ΠΑΝ Ασθενείς μετά ΟΣΣ Αλογλιπτίνη EXAMINE (N=5380)1 ΟΣΣ εντός15–90 ημερών Παρουσιάστηκε Σεπ 2013 Σαξαγλιπτίνη SAVOR-TIMI (N=16.492)2 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ ή πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ Παρουσιάστηκε Σεπ 2013 Σιταγλιπτίνη TECOS (N=~14.000)3 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ Ολοκλήρωση Δεκ 2014 Λιναγλιπτίνη CARMELINA (N=8300)4 Προϋπάρχουσα ΚΑΝ + λευκωματινουρία ή έκπτωση νεφρικής λειτουργίας Ολοκλήρωση Ιαν 2018 Κίνδυνος κατά την Έναρξη των Πληθυσμών Ασθενών που Εντάχθηκαν σε Μελέτες ΚΑ Εκβάσεων των DPP-4 Αναστολέων Η μελέτη EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) ενέταξε 5380 ασθενείς και αξιολογεί τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού (ΚΑ) θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), και μη θανατηφόρου ΑΕΕ σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο εντός 15 έως 90 ημερών.1 Η μελέτη SAVOR-TIMI (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction) ενέταξε 16.492 ασθενείς και αξιολογεί τη μη κατωτερότητα της σαξαγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο ΚΑ θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ, ή μη θανατηφόρου ισχαιμικού ΑΕΕ σε ασθενείς με ιστορικό ΚΑΝ ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για αγγειακή νόσο.2 Η μελέτη TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin) ενέταξε ~14.000 ασθενείς και αξιολογεί τη μη κατωτερότητα της σιταγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο σχετιζόμενου με ΚΑΝ θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρου ΑΕΕ, ή ασταθούς στηθάγχης που χρήζει νοσηλείας σε ασθενείς με ΚΑΝ.3 Η μελέτη CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk) προβλέπεται να εντάξει 8300 ασθενείς και να συγκρίνει τη λιναγλιπτίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου για το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο ΚΑ θανάτου, μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρου ΑΕΕ, και νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη σε ασθενείς είτε με λευκωματινουρία + μικροαγγειακή νόσο ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.4 Δεν υπάρχει εξελισσόμενη μελέτη ΚΑ εκβάσεων για τη βιλδαγλιπτίνη. Purpose To summarize the ongoing CV outcomes trials for safety trials involving DPP-4 inhibitors. Takeaway There are several completed and ongoing CV trials for the DPP-4 inhibitors. Δεν υπάρχει εξελισσόμενη μελέτη ΚΑ εκβάσεων για τη βιλνταγλιπτίνη ΚΑ = καρδιαγγειακός, DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΚΑΝ = καρδιαγγειακή νόσος, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome, SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction, TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin, CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983–989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014. 1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298. Accessed September 12, 2014.

EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA1c Εύρος, % Διάρκεια Θεραπείας (στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας) Πρωτεύον Τελικό σημείο 6,5–11,0 Αλογλιπτίνη ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Τ EXAMINE1 Εικονικό Φάρμακο 6,5–12,0 Σαξαγλιπτίνη ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ SAVOR- TIMI2 Τ Εικονικό Φάρμακο 6,5–8,0 Σιταγλιπτίνη ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Τ TECOS3 EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS Η μελέτη EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, προοπτική, διπλά-τυφλή μελέτη σύγκρισης της αλογλιπτίνης 25 mg ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας όσον αφορά στην καρδιαγγειακή (ΚΑ) ασφάλεια. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και είχαν ένα επεισόδιο οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) εντός 15 έως 90 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς είχαν HbA1c κατά την έναρξη μεταξύ 6,5% και 11,0% κατά την αρχική εκτίμηση και παρακολουθούνταν για μια διάμεση περίοδο 18 μηνών.1 Η μελέτη SAVOR-TIMI (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο , φάσης 4 μελέτη σύγκρισης της σαξαγλιπτίνης 5 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας όσον αφορά στην ΚΑ ασφάλεια. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν τεκμηριωμένο ΣΔτ2 και είτε ιστορικό προϋπάρχουσας ΚΑΝ ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακής νόσου, περιλαμβανομένων δυσλιπιδαιμίας, υπέρτασης, ή ενεργού καπνίσματος. Οι ασθενείς είχαν HbA1c κατά την έναρξη μεταξύ 6,5% και 12,0% και παρακολουθούνταν για μια διάμεση περίοδο 2,1 έτη.2 Η μελέτη TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin) είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασφάλειας για τη σύγκριση της σιταγλιπτίνης 100 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας για ΣΔτ2 και συνυπάρχουσα ΚΑΝ. Η δόση της σιταγλιπτίνης μπορεί να μειωθεί στα 50 mg ή 25 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια της μελέτης, ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς είχαν HbA1c κατά την έναρξη μεταξύ 6,5% και 8,0%, και η προβλεπόμενη διάμεση παρακολούθηση θα είναι κατά προσέγγιση 4 έτη με βάση την αναμενόμενη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης.3 Εικονικό Φάρμακο Purpose To review the designs and patient populations of EXAMINE, SAVOR-TIMI, and TECOS CV outcomes trials. Takeaway EXAMINE, SAVOR-TIMI, and TECOS were designed to assess the CV risk associated with DPP-4 inhibitors in patients with diabetes and high risk of CV events. Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησηςα αΠροσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7.

DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ: ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΣΦΑΛΕΙΑ Meta-analysis of MACE events 1.00 (0.89 - 1.12) 0.99 0.96 (≤ 1.16) 0.315 0.99 (0.89 - 1.10) 0.844 0.99 (0.92 - 1.06) Test for heterogeneity for 3 trials: p=0.877, I2=0%

SAVOR-TIMI , EXAMINE, and TECOS*: Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας p=0.16, I2=44.9 *Unadjusted Test for heterogeneity for 3 trials: p=0.16, I2=44.9

Νεότερα δεδομένα για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για τις νέες αντιδιαβητικές αγωγές . Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Speaker Notes: There are currently a large number of ongoing (or recently completed) studies assessing CV outcomes in T2DM: TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin EXAMINE = Examination of cArdiovascular outcoMes with alogliptiN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and ACS SAVOR TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction CAROLINA = Cardiovascular Outcome Study of Lingagliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes CARMELINA = Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme ELIXA = Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After ACS During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide) EXSCEL = EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering LEADER = Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results SUSTAIN 6 = Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes REWIND = Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes CANVAS = CANagliflozin cardioVascular Assessment Study C-SCADE 8 = BI10773 Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; 2014.

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ ELIXA study: 6068 ΣΔΙΙ με ΣΝ, Fu=25 μήνες FILE μακρο

ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ Lixisenatide vs placebo σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ στεφανιάιο σύνδρομο: Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ELIXA study: 6068 ΣΔΙΙ με ΣΝ, Fu=25 μήνες ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΓΝΠ ΤΖΑΝΕΙΟ FILE μακρο Figure 1. Kaplan–Meier Plot of the First Confirmed Primary End-Point Event. The composite primary end point in the time-to-event analysis was death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for unstable angina. The inset shows the same data on an enlarged y axis. Μ. Pfeffer et al NEJM 2015;373:2247-57

LEADER CVD RCT μελέτη της LIRAGLUTIDE 9340 διαβητικοί τύπου ΙΙ FU=3,4 ετη GLP-1,Leader trial

LEADER trial: Πρωτογενές τελικό σημείο Figure 1 (facing page). Primary and Exploratory Outcomes. The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. The insets show the same data on an enlarged y axis. S. Marso et al NEJM June 2016

LEADER trial: Αποτελέσματα Πρωτογενές τελικό σημειο ↓ 13% (ομ. Liraglutide) p= 0,01 Καρδιαγγειακός θάνατος ↓ 22% p= 0,017 Οποιαδήποτε αιτιολογία θανάτου ↓ 15% p= 0,02 Μη θανατηφόρα Ε. Μ. ↓ 12% p = 0,11 Μη θανατηφόρα ΑΕΕ ↓ 11% p = 0,3 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ↓ 13% p = 0,14 Σύνθετο CV outcome (Στεφ. επαναγ/ση, ασταθής στηθάγχη ή νοσηλεία για Κ. Α.) ↓ 12% p = 0,005 S. Marso et al NEJM June 2016

Proposed Pleiotropic CV Effects of GLP-1 Receptor Agonists

EASD 2016 SUSTAIN-6 3297 ΣΔ2, FU= 104 εβδομάδες GLP-1,Leader trial

Semaglutide και καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔ2: SUSTAIN 6: 3297 ΣΔ2, FU= 104 εβδομάδες Εκβάσεις File αγωνιστες GLP-1 Figure 1. Cardiovascular Outcomes. Shown are Kaplan–Meier plots of the primary outcome (a composite of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) (Panel A), nonfatal myocardial infarction (Panel B), nonfatal stroke (Panel C), and death from cardiovascular causes (Panel D). The trial included a planned observation period of 109 weeks for all patients (a 104-week treatment period with a 5-week follow-up period). In Panel C, there were no events in the semaglutide group after week 104. Insets show the same data on an expanded y axis. Steven P. Marso et al NEJM Sept. 16, 2016

EXSCEL Primary Results Presentation EASD 2017 Lisbon, Portugal 14752 ΣΔ2 FU=3,2 έτη EASD 2017 NEJM 2017 Strictly Confidential

0.628 (homogeneity among components) Primary Composite Cardiovascular Outcome Intention-to-Treat Analysis EXSCEL Study FU 3,2 ετη Exenatide N=7356 Placebo N=7396 Hazard Ratio 95% CI P value <.001 (non-inferiority) 0.061 (superiority) 839 (11.4%) 3.7 per 100 pt-yrs 905 (12.2%) 4.0 per 100 pt-yrs MACE 0.91 0.83, 1.00 229 (3.1%) 258 (3.5%) 0.88 0.73, 1.05 CV-death 0.628 (homogeneity among components) 455 (6.2%) 470 (6.4%) Non-fatal MI 0.95 0.84, 1.09 155 (2.1%) 177 (2.4%) Non-fatal stroke 0.86 0.70, 1.07 Exenatide favoured Placebo favoured EASD 2017 NEJM 2017 Strictly Confidential

All-Cause Mortality Intention-to-Treat Analysis EXSCEL Study FU 3,2 ετη HR (95% CI) 0.86 (0.77, 0.97) P value 0.016 Box/EXSCEL DTU-DCRI-AZ/Top Line Results_stats/Manuscript Figures/Figures revised by graphics/EXSCEL-manuscript-Fig2_29jun2017-rev1-outline.pdf – PANEL B EASD 2017 NEJM 2017 Strictly Confidential

Νεότερα δεδομένα για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Συμπερασματικά

Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας File φαρμ. Αγωγή, νέες αγωγές, ινκρετίνες Figure 1: Typical pathogenic features of hyperglycaemia in type 2 diabetes Adapted from DeFronzo8 with permission. Αναστολείς SGLT-2 Lancet 2011;378:182-197 41 41 41

Numerous Studies Assessing CV Outcomes in T2DM Drugs Are Either Recently Completed or Ongoing Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Ending 2014 CAROLINA Linagliptin N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide Began 2010; Ending 2014 EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Speaker Notes: There are currently a large number of ongoing (or recently completed) studies assessing CV outcomes in T2DM: TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin EXAMINE = Examination of cArdiovascular outcoMes with alogliptiN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and ACS SAVOR TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction CAROLINA = Cardiovascular Outcome Study of Lingagliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes CARMELINA = Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme ELIXA = Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After ACS During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide) EXSCEL = EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering LEADER = Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results SUSTAIN 6 = Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes REWIND = Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes CANVAS = CANagliflozin cardioVascular Assessment Study C-SCADE 8 = BI10773 Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients *Trial ending dates are anticipated based on publicly available information. Clinicaltrials.gov; 2014.

Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας με SGLT-2i Εμπαγλιφλοζίνη – EMPA-REG This article was published on September 17, 2015, at NEJM.org. 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη

H χορήγηση empagliflozin σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε σημαντικά το πρωτογενές CVD καταληκτικό σημείο EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη File sglt-2 Figure 1. Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause. Shown are the cumulative incidence of the primary outcome (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) (Panel A), cumulative incidence of death from cardiovascular causes (Panel B), the Kaplan–Meier estimate for death from any cause (Panel C), and the cumulative incidence of hospitalization for heart failure (Panel D) in the pooled empagliflozin group and the placebo group among patients who received at least one dose of a study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. Zinman et al NEJM 2015;373:2117-2128

H χορήγηση empagliflozin σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε σημαντικά τη CVD και ολική θνησιμότητα EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη File sglt-2 Figure 1. Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause. Shown are the cumulative incidence of the primary outcome (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) (Panel A), cumulative incidence of death from cardiovascular causes (Panel B), the Kaplan–Meier estimate for death from any cause (Panel C), and the cumulative incidence of hospitalization for heart failure (Panel D) in the pooled empagliflozin group and the placebo group among patients who received at least one dose of a study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. Zinman et al NEJM 2015;373:2117-2128

H χορήγηση empagliflozin σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μείωσε σημαντικά την νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια EMPA-REG-OUTCOME: 7020 ασθενείς, FU= 3 έτη File sglt-2 Figure 1. Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause. Shown are the cumulative incidence of the primary outcome (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) (Panel A), cumulative incidence of death from cardiovascular causes (Panel B), the Kaplan–Meier estimate for death from any cause (Panel C), and the cumulative incidence of hospitalization for heart failure (Panel D) in the pooled empagliflozin group and the placebo group among patients who received at least one dose of a study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. Zinman et al NEJM 2015;373:2117-2128

Πιθανοί καρδιοπροστατευτικοί μηχανισμοί με την χορήγηση empagliflozin File δυσλιπιδαιμία Figure 1. Summary of possible cardiac protection mechanisms in EMPA-REG OUTCOME. aHemodynamic changes affecting the kidney are not shown, although they may impact on cardiac function; renal protection mechanisms are presented in Wanner’s review.7 AT2 ¼ type 2 angiotensin II receptor pathway; AT1-7 ¼ angiotensin 1-7 activation; CV ¼ cardiovascular; SGLT ¼ sodium glucose cotransporter. B. Staels Am.JJ.Cardiol.2017:S28-S36

CANVAS program 667 κέντρα – 30 χώρες CANVAS: 4330 ΣΔ 2 – CANVAS – R: 5812 CANVAS program: 9734 ΣΔ 2 Μέσο FU = 188,2 εβδομάδες B. Neal et al NEJM June 12, 2017

Η επίδραση της canagliflozin στις CVD εκβάσεις στα νεφρικά συμβάματα, στους θανάτους και στην νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια CANVAS program: 10142 pts ΣΔ2 με υψηλό CVD κίνδυνο, FU= 47 μήνες File ? Figure 3. Effects of Canagliflozin on Cardiovascular, Renal, Hospitalization, and Death Events in the Integrated CANVAS Program. Hazard ratios and 95% confidence intervals were estimated with the use of Cox regression models, with stratification according to trial and history of cardiovascular disease for all canagliflozin groups combined versus placebo. For the primary outcome (the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke), P<0.001 for noninferiority and P = 0.02 for superiority. Progression of albuminuria was evaluated with data from the 9015 participants with normoalbuminuria or microalbuminuria at baseline. The composite renal outcome was a 40% reduction in the estimated glomerular filtration rate (eGFR), the need for renal-replacement therapy, or death from renal causes. The 40% reduction in eGFR was required to be sustained, which was defined as being present on at least two consecutive measurements more than 30 days apart, and adjudicated by an expert committee. The need for renal-replacement therapy owing to end-stage kidney disease was defined as a need for dialysis for at least 30 days or transplantation and was required to be adjudicated by an expert committee. Death from renal causes was defined as death for which the proximate cause was renal as defined by the end-point adjudication committee. There were three deaths from renal causes, all in the placebo group. B. Neal et al NEJM June 12, 2017

Canagliflozin vs placebo: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες CANVAS program: 10142 pts ΣΔ2 με υψηλό CVD κίνδυνο, FU= 47 μήνες File ? Table 2. Adverse Events.* * Analyses were performed on data from the on-treatment data set (patients who had a safety outcome while they were receiving canagliflozin or placebo or within 30 days after discontinuation of the drug or placebo), except for fracture, amputation, cancer, and diabetic ketoacidosis outcomes, which included all events at any time point in all patients who underwent randomization and received at least one dose of canagliflozin or placebo. † P values were estimated from Cox regression models. ‡ Low-trauma fracture was the prespecified primary fracture outcome, and all fracture was a secondary outcome. § Infection of male genitalia included balanitis, phimosis, and events leading to circumcision. ¶ For these adverse events, the annualized incidence rates are reported with data from CANVAS alone through January 7, 2014, because after this time, only serious adverse events or adverse events leading to discontinuation were collected. In CANVAS-R, only serious adverse events or adverse events leading to discontinuation were collected. Owing to the differences between the two trials in methods of collection of the data, an integrated analysis of these adverse events is not possible. B. Neal et al NEJM June 12, 2017

Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας στο ΣΔτ2 ✓ ΟΥΔΕΤΕΡΗ ✓ ΟΥΔΕΤΕΡΗ ✓ ΟΥΔΕΤΕΡΗ Μελέτη SAVOR EXAMINE TECOS CAROLINA CARMELINA DPP4-i saxagliptin alogliptin sitagliptin linagliptin Σύγκριση με placebo sulfonylurea n 16,500 5,400 14,000 6,000 8,300 Λήξη 2013 2015 2017 ✓ ΘΕΤΙΚΗ ✓ ✓ ΟΥΔΕΤΕΡΗ ✓ ✓ ✓ Μελέτη LEADER ELIXA SUSTAIN 6 EXSCEL REWIND GLP1-RA liraglutide lixisenatide semaglutide exenatide LR dulaglutide Σύγκριση με placebo n 9,340 14,000 6,000 5,400 8,300 Λήξη 2016 2015 2018 2019 ✓ ΟΥΔΕΤΕΡΗ ΘΕΤΙΚΗ ✓ ΘΕΤΙΚΗ ✓ ΘΕΤΙΚΗ Μελέτη EMPA-REG CANVAS DECLARE NCT01986881 SGLT2-i empagliflozin canagliflozin dapagliflozin ertugliflozin Σύγκριση με placebo n 7300 4300 22,200 3900 Λήξη 2015 2017 2019 2020

Νεότερα δεδομένα για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των νέων αντιδιαβητικών φαρμάκων Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος των διαβητικών ασθενων και η επίδραση της εντατικής γλυκαιμικής παρέμβασης. Οι CVD μελέτες για ινκρετινικές αγωγές Αναστολείς DPP-4 Αγωνιστές GLP-1 Οι CVD μελέτες για αναστολείς SGLT-2 Οι αλλαγές στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Συμπερασματικά

ADA Recommendations2017 In patients with long standing type 2 diabetes and established atherosclerotic Cardiovascular disease, empagliflozin or liraglutide should be considered as they have been shown to reduce cardiovascular and all-cause mortality when added to standard care. Ongoing studies are investigating the cardiovascular benefits of other agents in these drug classes ( B ) Diabetes care 2017;40(Supplement 1):S64-S74

Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία 2017 2017 (2017) https://www.ede.gr

Συμπεράσματα Σημαντική η συσχέτιση μεταξύ υπεργλυκαιμιας και μακροαγγειακών επιπλοκών.Η μακροχρόνια γλυκαιμική ρύθμιση φαίνεται να έχη ευνοική επίδραση. Αμφιλεγόμενα τα δεδομένα ,κυρίως από μελέτες παρατήρησης ,για την CVD επίδραση των σουλφονυλουριών ενώ σχετικά ευνοικά CVD δεδομένα ασφάλειας για πιογλιταζόνη , μετφορμίνη . Ερευνητική εστίαση τα τελευταία χρόνια στην καρδιαγγειακή επίδραση των νέων αντιδιαβητικών αγωγών. Δημοσιεύση δεδομένων καρδιαγγειακής ασφάλειας για αναστολείς DPP-4 και λιξισενατιδη και ευνοικά αποτελέσματα καρδιαγγειακού ωφέλους για εμπαγλιφλοζίνη και καναγλιφλοζίνη αλλά και για αγωνιστές GLP-1 (λιραγλουτίδη – σεμαγλουτίδη). Τα δεδομένα των μελετών αυτών αφορούν κυρίως τη δευτερογενή πρόληψη (ασθενείς με ήδη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο) Αναθεώρηση της θεραπευτικής λογικής του ΣΔ2 τοποθετώντας πλέον την επιβίωση και τις καρδιαγγειακές εκβάσεις στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!!!!