Αμυλοείδωση: Τί πρέπει να γνωρίζει ο Καρδιολόγος; Ε. Καστρίτης Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ ekastritis@gmail.com

Αμυλοείδωση και καρδιά

Συχνότεροι τύποι αμυλοειδούς που προσβάλλουν το μυοκάρδιο (>98%) Τύποι αμυλοείδωσης Προσβολή οργάνων Καρδιά Νεφροί Ήπαρ ΠΝΣ ANΣ Τένοντες , αρθρώσεις, ΣΚΠ κτλ . AL amyloidosis ++ + Senile systemic amyl. (wtTTR) - -/+ Hereditary ATTR amyloidosis  (+)

Συχνότεροι τύποι αμυλοειδούς που προσβάλλουν το μυοκάρδιο (>98%) Τύπος αμυλοείδωσης Πηγή της «τοξικής» πρωτεΐνης Είδος τοξικής πρωτεΐνης AL amyloidosis Μυελός των οστών Πλασματοκυτταρικός κλώνος Ελαφρά αλυσίδα ανοσοσφαιρίνης Senile systemic amyl. (wtTTR) Ήπαρ «Φυσιολογική» τρανσθυρετίνη Hereditary ATTR amyloidosis Μεταλλαγμένη τρανσθυρετίνη ! 7.4% των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (π.χ. TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια 5%-31% των ασθενών με «γεροντική»(senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια

ΗΒ: Συχνότητα των διαφόρων μορφών αμυλοείδωσης (στοιχεία σε 5100 ασθενείς από το National Amyloidosis Center ) National Amyloidosis Center in UK , 1987-2012 N=5100 patients with amyloidosis 4614/5100 (90.4%) had amyloidosis type that may affect the heart 10 fold increase in the referral of patients with ATTRwt-related cardiomyopathy (from <10 (0·2%) cases during 1988–99 to >100 (6·4%) cases in 2009–12) Wechalekar A et al Lancet 2015

Θεραπευτική Κλινική Κατανομή τύπων αμυλοείδωσης Θεραπευτική Κλινική Κατανομή τύπων αμυλοείδωσης

Είναι η αμυλοείδωση σπάνια νόσος; Σε ~6% αρρώστων με cAS (N=112) διαγνώστηκε TTR (λήψη βιοψίας διεγχειρητικά)1  HR~9.5 για θάνατο Η επίπτωση μάλλον έχει υποεκτιμηθεί στην μελέτη! 1Treibel et al Circ Cardiovasc Imaging. 2016

Διάγνωση Η υποψία αμυλοείδωσης αποτελεί το βασικότερο βήμα για την διάγνωση Tα ευρήματα σε Echo & ΗΚΓ αυξάνουν τον δείκτη υποψίας Η κλινική εικόνα συνήθως δεν βοηθά στην διάγνωση, αλλά μπορεί να συνηγορεί Για την διάγνωση απαιτείται ιστολογική τεκμηρίωση*

Κλινικά σημεία που θέτουν την υποψία αμυλοείδωσης καρδιάς Πορφύρα Νεφρωσικό σύνδρομο / λευκωματουρία Υπόταση – κακή ανοχή αντι-υπερτασικών Νευροπάθεια – σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Διαρροϊκό σύνδρομο Ηπατομεγαλία Μακρογλωσσία Διόγκωση αρθρώσεων (π.χ ώμου)

Χαρακτηριστικά κλινικά σημεία

Ρήξη τένοντα δικεφάλου και TTR αμυλοείδωση Falk RH et al JAMA 2017

Διάγνωση αμυλοείδωσης

Echo και αμυλοείδωση Δεν έχουν όλοι οι άρρωστοι με καρδιακή AL αμυλοείδωση αυξημένο πάχος τοιχωμάτων Στην ATTRwt (senile) το πάχος είναι σχεδόν πάντα πολύ αυξημένο

ΗΚΓ & αμυλοείδωση AL (N=127) TTR-wt (N=177) TTR-mut (N=82) Low voltage 45% 10% 4% Pseudo-infract 47% 24% 14% AF 34% LVH 16% 3% Am J Cardiol 2005;95:535–537

“In patients with “asymptomatic” PCD, symptoms and signs of AL amyloidosis should be solicited, since timely diagnosis is important in AL amyloidosis.” Kourelis T et al Am J Hematol 2014

Ποiος είναι ο πληθυσμός με υψηλό κίνδυνο να εμφανίσει AL αμυλοείδωση ; 5% του πληθυσμού >70 έτη έχει MGUS «Ασθενείς» με γνωστή MGUS: 8.4 (4 – 16) φορές το κίνδυνο του «γενικού πληθυσμού» (δηλ. που δεν έχει γνωστή MGUS)1 Άρρωστοι με ΠΜ μπορεί να αναπτύξουν συμπτωματική αμυλοείδωση κατά την πορεία της νόσου Η διάμεση ηλικία των αρρώστων με AL είναι ~63-66 έτη (παρόμοια με του ΠΜ) «Ασθενείς» με γνωστή MGUS θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξέλιξη σε συμπτωματική AL 1Kyle R et al N Engl J Med 2003

Ποιοι άρρωστοι έχουν υψηλότερη πιθανότητα να έχουν αναπτύξει TTR αμυλοείδωση ; Άνδρες Αναφερόμενο ιστορικό συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα ή νευροπάθειας Μαύρη φυλή (;) 1Kyle R et al N Engl J Med 2003

Περιφερικός ιστός (λίπος, σιελογόνοι) Διάγνωση της Αμυλοείδωσης Ιστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς Βιοψία ιστού Όργανο στόχος Περιφερικός ιστός (λίπος, σιελογόνοι) OMB ή Κοιλιακό Λίπος: Ιστός εκλογής Εύκολη, γρήγορη, φτηνή εξέταση: Ευαισθησία 69-88%, Ειδικότητα 97% Ευαισθησία <30% σε TTR !! Νεφρός Καρδιά Ήπαρ Τυποποίηση?

Διάγνωση καρδιακής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη: σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP Gillmore JD et al Circulation. 2016.

Ποιος είναι ο απαραίτητος εργαστηριακός έλεγχος σε υποψία αμυλοείδωσης; (από την σκοπιά του καρδιολόγου) Υπάρχει υποψία αμυλοείδωσης; ΗΚΓ/Echo MRI καρδιάς (T1 mapping?) Υπάρχει παραπρωτεϊναιμία; Ηλεκτροφόρηση/ανοσοκαθήλωση λευκωμάτων ορού και ούρων Free Light chains Ιστολογική επιβεβαίωση; Βιοψία περιφερικού ιστού (π.χ. λίπος, σιελογόνοι) Βιοψία οργάνου-στόχου (καρδιά?) Σπινθηρογραφική απεικόνιση με Tc99m-PYP ;

Γιατί έχει σημασία η σωστή διάγνωση και τυποποίηση της αμυλοείδωσης; Είναι AL αμυλοείδωση ;  «χημειοθεραπεία» Είναι TTR αμυλοείδωση;  ΌΧΙ χημειοθεραπεία, μόνο υποστηρικτική αγωγή

Πότε είναι η AL αμυλοείδωση αντιμετωπίσιμη νόσος; proBNP< 2000 pg/ml proBNP 2000- 4000 pg/ml 67% θνητότητα στο 1 έτος proBNP > 4000 pg/ml Data: Θεραπευτική Κλινική 2017

Πότε είναι η AL αμυλοείδωση αντιμετωπίσιμη νόσος; Πρώιμη διάγνωση και έναρξη θεραπείας  ελάττωση του κινδύνου θανάτου στο 1 έτος από 67% σε 17% ! Πρώιμη διάγνωση και έναρξη θεραπείας  αντιμετωπίσιμη νόσος Διάμεση επιβίωση με ΧΜΘ: 16 μήνες Διάμεση επιβίωση χωρίς ΧΜΘ: <2 μήνες 1 1 Kristen et al. JACC 2016

Γιατί είναι σημαντική η ταχεία αιματολογική ανταπόκριση ; dFLC <40 στους 3 μήνες (VGPR / CR) Μεταβολή του proBNP στους 3 μήνες dFLC > 40 στους 3 μήνες 5% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP > 30% 45% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP > 30% Data: Θεραπευτική Κλινική 2017

Υπάρχουν νεότερες θεραπείες για την αμυλοείδωση; Φάρμακα που πιθανόν μειώνουν τον σχηματισμό του αμυλοειδούς και την τοξική δράση των ολιγομερών Φάρμακα που ευοδώνουν την αποδόμηση/απορρόφηση του αμυελοειδούς

Oral Doxycycline Improves Outcomes of Stage III AL Amyloidosis - a Matched Case Control Study Median OS Control group 13 months Median OS Doxy group not reached Wechalekar et al ASH 2015 # 732

MoAbs έναντι των ινιδίων του αμυλοειδούς από ελαφρές αλυσίδες The monoclonal antibody 2A4 binds amyloid fibrils composed of immunoglobulin light chains Wall et al, PLoS One. 2012;7(12):e52686 27

Gertz et al ASCO 2015 & J Clin Oncol 2016

Τί πρέπει να γνωρίζει ο Καρδιολόγος; Δεν είναι τόσο σπάνια νόσος…. Σε αρρώστους με μονοκλωνικές γαμμαπάθειες : AL αμυλοείδωση; Σε ηλικιωμένους με HFPEF : TTR αμυλοείδωση ; Μπορεί να γίνει μη επεμβατική διάγνωση

Ευχαριστώ

Back up slides

Ενδοκαρδιακοί θρόμβοι και αμυλοείδωση Ν=110 νεκροτομές σε αρρώστους με αμυλοείδωση AL (N=55) TTRwt (N=55) AF 17% 40% Intracardiac Thrombus 51% Feng DL et al Circulation 2007

Διάγνωση αμυλοείδωσης χωρίς βιοψία; N=1217 patients with suspected cardiac amyloidosis  N= 857 patients with histologically proven amyloid (374 with endomyocardial biopsies), and 360 patients subsequently confirmed to have non amyloid cardiomyopathies Myocardial radiotracer uptake on bone scintigraphy was >99% sensitive and 86% specific for cardiac ATTR amyloid, 'false positives' almost exclusively in patients with cardiac AL amyloidosis. Gillmore JD et al Circulation. 2016.

Αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (ATTR) MRI καρδιάς Tc99m-PYP/DPD (σπινθηρογράφημα οστών!)

Είναι η AL αμυλοείδωση θανατηφόρος νόσος ; Όχι πάντα.. Data: Θεραπευτική Κλινική 2017

Τι είναι η Αμυλοείδωση;

Υποψία αμυλοείδωσης ? Έλεγχος για παραπρωτεϊναιμία MRI καρδιάς (-) (+) (+) Σπινθηρογράφημμα με Tc99m-PYP / DPD Πιθανή AL ?