ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Προέλευση Μηχανισμός δράσης Συνθέσεις ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Προέλευση Μηχανισμός δράσης Συνθέσεις ΠΡΟΚΟΠΙΟΣ ΜΑΓΙΑΤΗΣ

L-DAUNOSAMINE R = CH3 :DAUNORUBICINE 1963: Streptomyces coerulorubidans R = H : CARMINOMYCINE 1974: Actinomadura carminata DOXORUBICINE Adriamycine 1969: Streptomyces

ΓΕΝΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ Άγλυκο: ναφθακενοκινόνη Σάκχαρο Σειρά L

Ονοματολογία άγλυκου Daunomycinone 7S,9S 9-ακετυλο-4-μεθοξυ-7,8,9,10-τετραϋδρο-6,7,9,11-τετραϋδρόξυ-5,12-ναφθακενοκινόνη

BΙΟΣΥΝΘΕΣΗ

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Baumycines: Προσεκτική υδρόλυση με οξαλικό οξυ Καθαρισμός με ιοντοανταλλακτική ρητίνη 500 λίτρα καλλιέργειας=> 1.2 γρ καθαρή Daunorubicne

ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Ευρεία χρήση, μόνες ή σε συνδυασμό με άλλα αντικαρκινικά Daunomycine: Μυελοβλαστικές λευχαιμίες Doxorubicine: Λευχαιμίες Θυρεοειδής, μαστός, οστεοσάρκωμα Περιορισμένη επιτυχία σε πνεύμονα Αποτυχία έντερο

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Ενδοπαρεμβολή Αναστολή τοποϊσομεράσης ΙΙ Αλκυλιωτικό Παραγωγή ελευθέρων ριζών

Ενδοπαρεμβολή Απαραίτητη η S στερεοχημεία στις θέσεις 7,9 Ο 4ος δακτύλιος διαμόρφωση ημιανακλίνδρου Σταθεροποίηση δραστικής διαμόρφωσης με εσωτερικό δεσμό υδρογόνου

Ως αλκυλιωτικό

ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΕΛΕΥΘΕΡΕΣ ΡΙΖΕΣ Σχηματισμός ελευθέρων ριζών=> αλλοίωση βάσεων DNA (αντικαρκινική δράση) Οξείδωση λιπιδίων κυτταρικών μεμβρανών (καρδιολιπίνες) => καρδιοτοξικότητα (πρόωρη οξεία αναστρέψιμη/ όψιμη μη αναστρέψιμη)

MDR Η p-glycoprotein δεσμεύει υδρόφοβα φάρμακα και τα οδηγεί έξω από το κύτταρο Ορισμένα μόρια όπως το verapamil έχουν μεγάλη συγγένεια με την p-glycoprotein. Η παράλληλη χορήγηση αυτών των ουσιών με αντικαρκινικά φάρμακα έχει σαν αποτέλεσμα τον ανταγωνισμό τους για σύνδεση με την p-glycoprotein και ανατροπή του φαινομένου MDR

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ ΔΟΜΩΝ

ΕΡΕΥΝΑ ΓΙΑ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Πιο ευρύ αντικαρκινικό φάσμα Μικρότερη τοξικότητα Αποφυγή ανάπτυξης ανθεκτικότητας MDR (multidrug resistance) είτε προϋπάρχει είτε αναπτύσσεται μετά από μια πρώτη χημειοθεραπεία (Αύξηση λιποφιλίας, μείωση MDR) Νέα φυσικά μόρια (διαφορετικοί μικροοργανισμοί γενετικές παρεμβάσεις, βελτίωση τεχνικών) Ημισυνθέσεις (τροποίηση Dauno Doxo) Ολικές συνθέσεις

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΔΟΜΗΣ H, OH R = OH, H OH, H OMe NH OH, F, I H, Hal, THP OH, NHR

Από Daunorubicine σε Doxorubicine

ΣΥΝΘΕΣΗ PIRARUBICIN PIRARUBICIN Mείωση καρδιοτοξικότητας Ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δράσης

ΣΥΝΘΕΣΗ ESORUBICIN

Bu3SnH Bu3SnH + S.  Bu3Sn. + SH RX + Bu3Sn.  Bu3SnX + R. R. + Bu3SnH  Bu3Sn. + RH

ΣΥΝΘΕΣΗ EPIRUBICIN

ΣΥΝΘΕΣΗ ZORUBICIN Zorubicin