ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ ΣΕ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ Ερωφίλη Παπαδοπούλου Οδοντίατρος – Στοματολόγος Υποψήφια Διδάκτορας Παθοβιολογίας Στόματος Κλινική Νοσοκομειακής Οδοντιατρικής Υπεύθυνη: Καθηγήτρια κ. Ουρανία Νικολάτου-Γαλίτη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ οστεονέκρωση= θάνατος κυττάρων οστού καταστροφή αγγείων ‘phossy jaw’: μέσα 19ου αιώνα Απώλεια ζωτικότητας

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Οστεονέκρωση των γνάθων σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά Bishosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) Wang et al 2003 Marx et al 2003 Ruggiero et al 2006…

Οστεονέκρωση σχετιζόμενη με διφωσφονικά Denosumab Sunitinib 2003 2016 Bevacizumab Οστεονέκρωση σχετιζόμενη με φάρμακα

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με φάρμακα Οστεονέκρωση των γνάθων σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά Bishosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) Wang et al 2003 Marx et al 2003 Ruggiero et al 2006… Οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με φάρμακα Medication–related oateonecrosis of the jaw (MRONJ) Αντι-οστεοκλαστικά φάρμακα Διφωσφονικά Denosumab Στοχεύουσες θεραπείες Αναστολείς αγγειογένεσης Κλασική χημειοθεραπεία Ανοσοθεραπεία Μονοκλωνικά αντισώματα Radiation drug therapy …

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΩΝ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΩΝ Διφωσφονικά iv χορηγούμενα Πολλαπλό μυέλωμα Οστικές μεταστάσεις από συμπαγή κακοήθη νεοπλάσματα Denosumab Υποδόρια ένεση 1/μήνα

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΩΝ Τα Διφωσφονικά αναστέλλουν τη δράση των οστεοκλαστών και προάγουν την απόπτωσή τους παρεμπόδιση της οστικής απορρόφησης Το denosumab δρα ως αναστολέας του RANK-RANKL Η σύνδεση του RANKL με τον υποδοχέα του RANK προάγει τη διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων των οστεοκλαστών σε ενεργούς οστεοκλάστες www.pallimed.org ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ

ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Αναστολείς αγγειογένεσης Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Pazopanib Cabozantinib Regorafenib Aflibercept Αναστολείς mTOR Everolimus Imatinib

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ Αγγειογένεση Ανάπτυξη νεοπλάσματος Ανάπτυξη μεταστάσεων «Αγγειογενετικός διακόπτης» Η ικανότητα ενός όγκου να προάγει το σχηματισμό αγγείωσης Διαταραχή ομοιοστατικής ισορροπίας μεταξύ προ και αντι-αγγειογενετικών παραγόντων Ενεργοποίηση αγγειογενετικών μορίων έκκριση αυξητικών παραγόντων (π.χ. VEGF) ενεργοποίηση αγγειογένεσης τριχοειδή αγγεία

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ Αναστολείς παράγοντα VEGF Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙs) Διαλυτοί υποδοχείς VEGF www.medscape.org

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ VEGF BEVACIZUMAB Σύνδεση με VEGF και αναστολή πρόσδεσης στους υποδοχείς VEGFR-1, VEGFR-2 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων Αναστολή σχηματισμού νέων αγγείων στον όγκο Καταστροφή ανώριμων/ανώμαλων αγγείων Απόπτωση ενδοθηλιακών κυττάρων του όγκου www.avastin-hcp.com

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΥΡΟΣΙΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ SUNITINIB Αναγνωρίζει την ενεργό μορφή της κινάσης Ανταγωνιστική αναστολή στο ATP Αναστολή ενδοθηλιακών κυττάρων και των γύρω ινοβλαστών www.pfizer.no

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ & ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗΣ & ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ Επίπτωση ONJ Bevacizumab ως μονοθεραπεία: 0,2% Συνδυασμός Bevacizumab & ΔΦ: 2,4% Μέσος χρόνος εμφάνισης 12,4 μήνες Παρόμοια αποτελέσματα για το sunitinib (Guarneri et al 2010, Mc Arthrur et al 2008, Beuselinck et al 2012)

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΟΝ Θεραπεία με φάρμακα σχετιζόμενα με την επιπλοκή στο παρελθόν ή το παρόν Παρουσία εκτεθειμένου, νεκρωμένου οστού στη γναθοπροσωπική περιοχή, η οποία επιμένει πάνω από 8 εβδομάδες Συρίγγιο μέσα από το οποίο ανιχνεύεται οστό Απουσία ιστορικού ακτινοθεραπείας στη στοματοπροσωπική περιοχή

ΓΙΑΤΙ ΣΤΙΣ ΓΝΑΘΟΥΣ Πλούσια αγγείωση συσσώρευση συγκέντρωσης ΔΦ Πλούσια αγγείωση συσσώρευση συγκέντρωσης ΔΦ Ταχύτερος ρυθμός αναδόμησης (συνεχής συσσώρευση μικροκαταγμάτων) Επικοινωνία με μικροβιακή χλωρίδα στόματος Καλύπτονται από λεπτό βλεννογόνο

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ Τυπική κλινική εικόνα: Έλκωση στοματικού βλεννογόνου, με παρουσία αποκαλυμμένου, νεκρωμένου οστού Εντοπισμένο οίδημα παρακείμενων μαλθακών ιστών Εκροή πύου Αιμορραγία

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ Άτυπες εκδηλώσεις Αίσθημα βάρους ή αιμωδίας Κινητικότητα δοντιών μιας περιοχής Ενδοστοματικό συρίγγιο Σε προχωρημένες περιπτώσεις Δερματικό συρίγγιο Στοματοκολπική ή στοματορρινική επικοινωνία Παθολογικό κάταγμα

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Απουσία νεκρωμένου οστού, αλλά παρουσία μη-ειδικών σημείων και συμπτωμάτων Ι Αποκαλυμμένο, νεκρωμένο οστό ή συρίγγιο μέσα από το οποίο ανιχνεύεται οστό, σε ασθενείς ασυμπτωματικούς, χωρίς σημεία λοίμωξης ΙΙ Αποκαλυμμένο, νεκρωμένο οστό με σημεία λοίμωξης (πόνος, ερύθημα στην περιοχή της αποκάλυψης, με ή χωρίς πυόρροια) ή συρίγγιο μέσα από το οποίο ανιχνεύεται οστό με πυόρροια ΙΙΙ Αποκαλυμμένο, νεκρωμένο οστό ή συρίγγιο μέσα από το οποίο ανιχνεύεται οστό, σε ασθενείς με πόνο, λοίμωξη και ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: αποκάλυψη νεκρωμένου οστού πέρα από την περιοχή της φατνιακής ακρολοφίας που οδηγεί σε παθολογικό κάταγμα, δερματικό συρίγγιο, στοματοκολπική/ στοματορινική επικοινωνία, οστεόλυση εκτεινόμενη στο κατώτερο όριο της κάτω γνάθου

ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ Αρχικά στάδια Διεύρυνση περιοδοντικού χώρου Σκληρωτική lamina dura Αποδιοργάνωση σπογγώδους οστού Προχωρημένα στάδια Διαύγαση με ασαφή όρια (σε συνδυασμό με σκιάσεις όταν έχουν δημιουργηθεί οστικά απολύμματα) Μετεξακτικό φατνίο που δεν επουλώνεται ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΗ ΕΙΔΙΚΑ

ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ Άγνωστος παθογενετικός μηχανισμός Κοινός μηχανισμός για όλα τα φάρμακα?

ΘΕΩΡΙΕΣ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΣ Αναστολή οστικής αναδιαμόρφωσης Αναστολή αγγειογένεσης Φλεγμονή

Αναστολή οστικής αναδιαμόρφωσης Δεν παρατηρείται ONJ σε άλλες περιπτώσεις όπου μειώνεται ο ρυθμός οστικής αναδιαμόρφωσης (Katsarelis et al 2015, Boff et al 2014) Αναστολή αγγειογένεσης Υψηλότερη επίπτωση σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό αναστολέων οστεοκλαστών και αγγειογένεσης Το denosumab δε διαθέτει αντι-αγγειογενετική δράση (Katsarelis et al 2015)

ΦΛΕΓΜΟΝΗ Παρουσία μικροβίων σε όλα τα ιστολογικά παρασκευάσματα Παρουσία μικροβιακών υμενίων Αναστολή δράσης μακροφάγων Οδοντιατρικά μέτρα πρόληψης οδηγούν σε μείωση της επίπτωσης ONJ (Nicolatou-Galitis et al 2011, Ripamonti et al 2009) Φλεγμονή περιοδοντικών και περιακρορριζικών ιστών προηγείται της εμφάνισης ONJ (Nicolatou-Galitis et al 2015)

ΚΛΙΝΙΚΗ & ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Άλγος Φλεγμονή περιοδοντικών ιστών Κινητικότητα Παρουσία εκτεθειμένου νεκρωτικού οστού πριν την οδοντική εξαγωγή Ακτινογραφική εικόνα Διεύρυνση περιοδοντικού συνδέσμου Αυξημένη πυκνότητα φατνιακού οστού Προηγήθηκαν της εμφάνισης ONJ και της οδοντικής εξαγωγής

Σημεία πρώιμης οστεονέκρωσης των γνάθων Κλινική εικόνα Άλγος Κινητικότητα δοντιών Πυόρροια Ακτινογραφική εικόνα Διεύρυνση περιοδοντικού συνδέσμου Αυξημένη πυκνότητα οστού Σημεία πρώιμης οστεονέκρωσης των γνάθων

Σε ανάλογες περιπτώσεις είναι προτιμότερη η εξαγωγή του εμπλεκόμενου δοντιού το δόντι μέσα στο νεκρωμένο οστό λειτουργεί ως οστικό απόλυμα Συνεννόηση με τον θεράποντα ιατρό Κατάλληλη προετοιμασία Κατάλληλη φροντίδα και παρακολούθηση κατά την μετεξακτική πορεία έως την πλήρη επούλωση

ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΡΟ ΕΝΑΡΞΗΣ Πλήρης οδοντιατρική, στοματολογική και ακτινογραφική αξιολόγηση του ασθενούς Ολοκλήρωση όλων των απαραίτητων οδοντιατρικών εργασιών και επεμβάσεων Έλεγχος τεχνητών οδοντοστοιχιών ώστε να μην τραυματίζουν αναγόμωση με μαλακά επιστρώματα

Επανεξέταση ανά 3-6 μήνες ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗ ΥΓΙΕΙΝΗ Κίνδυνος οστεονέκρωσης Εκλυτικοί παράγοντες-τι να προσέχει Αποφυγή καπνίσματος Άμεση αναφορά συμπτωμάτων στον ιατρό Βούρτσισμα των δοντιών με μαλακή οδοντόβουρτσα 2-3 φορές/ημέρα Πλύσεις με αντιμικροβιακό στοματικό διάλυμα 2-3 φορές/ημέρα Καθημερινή χρήση φθοριούχου σκευάσματος Επανεξέταση ανά 3-6 μήνες

ΠΡΟΛΗΨΗ Πλήρης κλινική εξέταση όπως πριν την έναρξη λήψης Ενημέρωση του ασθενούς Κίνδυνος οστεονέκρωσης Εκλυτικοί παράγοντες-τι να αποφεύγει Άμεση αναφορά συμπτωμάτων στον ιατρό Πολύ καλή στοματική υγιεινή Βούρτσισμα των δοντιών με μαλακή οδοντόβουρτσα 2-3 φορές/ημέρα Πλύσεις με αντιμικροβιακό στοματικό διάλυμα 2-3 φορές/ημέρα Καθημερινή χρήση φθοριούχου σκευάσματος Τακτικός έλεγχος και αναπροσαρμογή των τεχνητών οδοντοστοιχιών ώστε να μην τραυματίζουν

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Ο κατάλογος των φαρμάκων που συνδέονται με την επιπλοκή της οστεονέκρωσης των γνάθων αυξάνεται συνεχώς ΛΗΨΗ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ Αναστολείς οστεοκλαστών Αναστολείς αγγειογένεσης Bevacizumab (Avastin) Sunitib (Sutent)

Σημαντική η πρόληψη και πρώιμη διάγνωση ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η φλεγμονή φαίνεται πως αποτελεί σημαντικό παράγοντα στον παθογενετικό μηχανισμό Σημαντική η πρόληψη και πρώιμη διάγνωση

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ