Β’ Παν/κής Παθολογικής Κλινικής Κινολόνες Σαμπατάκου Ελένη Επ. Καθηγήτρια Β’ Παν/κής Παθολογικής Κλινικής ΙΓΝΑ – Πανεπιστήμιο Αθηνών

κινολόνες Ταξινόμηση Αντιμικροβιακή δράση Μηχανισμός δράσης Φαρμακοδυναμική/ φαρμακοκινητική Αλληλεπιδράσεις Μηχανισμοί αντοχής Θεραπευτικές ενδείξεις Ανεπιθύμητες ενέργειες

κινολόνες Parent drug: nalidixic acid All the antibiotics in the quinolone class are derived from the parent drug nalidixic acid

κινολόνες Naλιδιξικό οξύ ( Lesher 1962) Οξολινικό, cinoxacin Υψηλή πρωτεϊνοσύνδεση, ασθενή δραστικότητα έναντι gram (-) Αδρανές έναντι Gram (+) 2ης γενιάς φλουοροκινολόνες Norfloxacin?, Ciprofloxacin Ofloxacin, Pefloxacin Βελτιωμένη δραστικότητα έναντι gram (-) (pseudomonas), λοιμώξεις ΓΕΣ και ουροπ/κού, Επίσης άτυπα και μυκοβακτηρίδια. Αντοχή S. aureus συχνή. Ciprofloxacin

κινολόνες Gati-, moxi-, sita-, trova-: δραστικές έναντι αναεροβίων Ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες* Oι νεώτερες κινολόνες είναι σπάνια α΄γραμμής θεραπεία *Dalhoff A, Shalit I. Lancet Infect Dis 2003;3(6):359-71

*withdrawn from the market in 1999 γενιά κινολόνη φάσμα 1η nalidixic acid cinoxacin Gram- , αλλά όχι Pseudomonas sp 2η norfloxacin ciprofloxacin pefloxacin ofloxacin Gram- (+ Pseudomonas sp), μερικά Gram+ (S. aureus) και μερικά άτυπα 3η levofloxacin sparfloxacin moxifloxacin gemifloxacin Όπως και η β γενιάς με ευρύτερο φάσμα έναντι Gram+ και ατύπων 4η *trovafloxacin Όπως και της γ γενιάς με ευρύ αναερόβιο φάσμα *withdrawn from the market in 1999

Κινολόνες - ταξινόμηση

Κινολόνες - ταξινόμηση

Site of Action:

Κινολόνες αναστολή DNA γυράσης και τοποϊσομεράσης DNA Gyrase (primary target in gram negative bacteria) Topoisomerase IV:(primary target in gram positive bacteria)

Mηχανισμός δράσης κινολονών Αναστολή της βακτηριακής DNA Gyrase (Topoisomerase II) Σχηματισμός συμπλέγματος κινολόνης-DNA-Gyrase Επαγωγή διάσπασης του DNA Αναστολή της βακτηριακής Topoisomerase IV Mηχανισμός μερικά κατανοητός  Ταχύς κυτταρικός θάνατος Mηχανισμός της DNA Gyrase

Κινολόνες μηχανισμός δράσης

Φαρμακοκινητική κινολονών Άριστη βιοδιαθεσιμότητα Peak συγκεντρώσεις στον ορό εντός 1-3 ωρών Tαχεία βακτηριοκτόνος δράση έναντι των περισσοτέρων gram(-) και πολλών gram(+) βακτηρίων H ΕΒΠ είναι συνήθως 2-4 φορές > ΕΑΠ Παράδοξος μείωση -κτόνου δραστικότητας με αύξηση της συγκέντρωσης >30 φορές της ΕΑΠ

Pharmacodynamics: describes the relationship between the drug and its intended antimicrobial effect. Synergy Post-antibiotic effect Time-dependent killing Concentration-dependent killing 1+1>2

PK and PD profile quinolones PK: Absorption - good oral availability, but food will delay, as well as Al, Ca, Mag, Fe. Distribution - good tissue penetration, including prostate, bile, lung. Poor CNS coverage Elimination – renal(for 1st generation) and non renal routes (sparfloxacin, peflo, moxi,trova) -elimination half lives 1.5-16h PD: PAE- maybe 1-2 hours, not likely significant. Post antibiotic effect increases with increasing concentration Concentration dependent killing ( ύψος μέγιστων σταθμών )

Φαρμακοκινητική κινολονών Συγκέντρωση > ορού: προστάτης κόπρανα χολή πνεύμονες πολυμορφοπύρηνα μακροφάγα Νεφροί Στο ασκιτικό: peflo 72%, oflo 120% του ορού Συγκέντρωση < ορού: Προστατικό έκκριμα σίελος οστά ΚΝΣ

Aλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα: Al3+ ( sucralfate), Mg2+, Ca2+, ψευδάρ/ρος, Fe Αντιόξινα ( σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη προτιμότερα) Θεοφυλλίνη (enoxacin, cipro-), καφεϊνη Mη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAIDS) Digoxin Aμιοδαρόνη βαρφαρίνη Tacrolimus, cyclosporin, sirolimus Άλλα αντιμικροβιακά αντιεπιληπτικά

Dissemination of resistance genes 1. Chromosomally-mediated resistance: mutant selection Antibiotics 2 Plasmid-mediated resistance: spread of resistance plasmid Plasmids - molecules of DNA which replicate independently of the bacterial chromosome donor recipient transconjugant

Dissemination of resistance genes 3. Plasmid-mediated resistance on a transposon: spread of resistance gene ‘transposons’ - ‘jumping genes’ extrachromosomal elements (circular segments of double-stranded DNA which sponsor transfer of small lengths of genetic material Resistance genes on transposons can move between plasmids and chromo- somes and from one plasmid to another

Μηχανισμοί αντοχής Αλλαγή “στόχου – ενζύμου” ή άλλων θέσεων – χαμηλή συγγένεια με το αντιβιοτικό, αλλά ο “στόχος” μπορεί ακόμη να λειτουργεί επαρκώς Αλλαγή πρόσληψης –μη διαπερατότητα κυτταρικού τοιχώματος( απώλεια βακτηριακών πρωτείνών-πορινών) ή μέσω αντλίας εξόδου του φαρμάκου από το κύτταρο (efflux pumps) Αδρανοποίηση φαρμάκου –παραγωγή ενζύμων που τροποποιούν ή καταστρέφουν το αντιμικροβιακό ( β-λακταμάσες, τροποποιητικά των αμινογλυκοσιδών ένζυμα)

Μηχανισμοί αντοχής Αλλαγή του στόχου β -λακτάμες, μακρολίδες, κινολόνες, γλυκοπεπτίδια Μειωμένη διαπερατότητα Πολλά αντιβιοτικά Αδρανοποίηση με ένζυμα β - λακτάμες, αμινογλυκοσίδες X Efflux μακρολίδες, κινολόνες Bypass (TMP / SMX)

Quinolones - Μechanisms of resistance Mutations that enhance antibiotic efflux capability Bacterial chromosomal mutations for genes that encode for bacterial DNA gyrase and Topo IV Mutations in outer membrane porins (Gram-) Mechanism of resistance: Chromosomal: Alter target enzymes: DNA gyrase and topoisomerase IV Decreased drug penetration: Pseudomonas, E. coli Plasmid: seen in some K. pneumoniae and E. coli Mutations in both target enzymes are needed to produce significant resistance

Many pathogens possess multiple mechanisms of antibacterial resistance Modified target Altered uptake Drug inactivation -lactam + + ++ Glycopeptide + Aminoglycoside – + ++ Tetracycline – + Chloramphenicol – + Macrolide ++ Sulphonamide ++ – Trimethoprim ++ – Quinolones + +

Controlling the spread of antibacterial resistance Dispensing antibiotics without a prescription Use of antibiotics in industry Misuse of antibiotics - inadequate indications Antibiotic policies Surveillance of antibiotic use coupled with monitoring emerging patterns of resistance

Εστίες λοίμωξης: ανώτερο/κατώτερο αναπνευστικό γαστρεντερικό ουροποιογεννητικό σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα δέρμα-μαλακά μόρια Οστά…

Θεραπευτικές ενδείξεις των κινολονών Λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων από gram (-) παθογόνα Λοιμώδης διάρροια Μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα Λοιμώξεις αναπνευστικού Λοιμώξεις ουροποιητικού

Μη επιπλεγμένη κυστίτιδα: 3ημερα σχήματα Μη επιπλεγμένη πυελονεφρίτιδα: 7-10 ημέρες Προφύλαξη σε υποτροπιάζουσες: ( norocin 200mg) Σε επιπλεγμένες: υψηλότερα ποσοστά υποτροπών και επαναλοιμώξεων Προστατίτιδα: φάρμακα εκλογής

Αν και οι δύο έχουν πολλές FDA ενδείξεις, Cipro, levo – σε λοιμώξεις του ουροποιητικού Moxi, Levo – “κινολόνες του αναπνευστικού“ Σε πνευμονία της κοινότητας Oχι moxi σε λοιμώξεις ουροποιητικού

Παρόξυνση ΧΑΠ S. pneumoniae Ωτίτιδα H. influenzae M. catarrhalis Staph. Πνευμονία κοινότητος Oξεία παραρρινοκολπίτιδα M. pneumoniae C. pneumoniae L. pneumophila M. tuberculosis

Οστεομυελίτιδα Αποτυχία σε παρουσία οστικού απολύματος, παραμονή υλικών οστεοσύνθεσης Αποτελεσματικά σε σηπτική αρθρίτιδα από N. gonorrhoeae, E. coli

Λοιμώξεις μαλακών μορίων Διαβητικό πόδι Χειρουργικά τραύματα Έλκη κατάκλισης Diabetic foot

Διάρροια ταξιδιωτών χοληφόρα περιτονίτιδα SBP E.coli Samonella, Shigella Campylobacter, Yersinia enterocolitica S. typhi χοληφόρα περιτονίτιδα SBP

Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα Chlamydia trachomatis Ureaplasma urealyticum Mycoplasma hominis Treponema pallidum R σε πειραματόζωα

Κινολόνες-άλλες θεραπευτικές ενδείξεις Βακτηριοκτόνο δράση in vivo σε λέπρα Σε ουδετεροπενία Προφύλαξη σε επαφή με μηνιγγίτιδα από N. meningitidis Toυλαραιμία Νόσος εξ ονύχων γαλής Μεσογειακός πυρετός Ricketsia conori, Coxiella burneti Βρουκέλλωση ελονοσία

φλουοροκινολόνες: ανεπιθύμητες ενέργειες ΓΕΣ (3-13%): ανορεξία, ναυτία, έμετος, διαταραχές γεύσης Xoνδρίτιδα, αρθροπάθεια, τενοντίτιδα Ηπατοτοξικότητα (1-3%): (σοβαρή από trovafloxacin) Παράταση QT (grepafloxacin) ΚΝΣ (0.9-7.4%): κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία Αλλεργία, φωτοευαισθησία (0.4-2.2%) Λευκοπενία, ηωσινοφιλία <1% Temafloxacin:αιμόλυση, νεφρική ανεπάρκεια,<PLT Δεν υπάρχει FDA ένδειξη για χρήση σε παιδιά

Αποφυγή χορήγησης με θεοφυλλίνη Aντιόξινα παρεμβαίνουν στην απορρόφηση Αποφυγή έκθεσης στον ήλιο

Host: Immune status Past pathogens Drug-drug interactions Allergy

EMPIRISM AS A SUBSTITUTE FOR THINKING

Ερωτήσεις?