Παθογένεια και προγνωστικοί δείκτες καρκίνου του μαστού

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ - ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Γυναίκες  Ο πιο συχνός καρκίνος  Σπάνιο πριν την ηλικία των 25 χρόνων – αυξάνει κατά την εμμηνόπαυση (75% >50 ετών)  Μέση ηλικία κατά τη διάγνωση 64 χρόνια Άνδρες  Σπάνιο (1% των καρκίνων)  <0.1% των θανάτων από καρκίνο  Μέση ηλικία ~5 χρόνια αργότερα από ότι στις γυναίκες  Η συχνότητα αυξάνει με την ηλικία

Breast Cancer Risk Factors unalterable factors Age GENDER - All women are at risk Reproductive History Family/Personal History Menstrual History Race Atypical ductal or lobular hyperplasia Lobular carcinoma in situ Gender Male:female –1:100 Age 1 in 50 by age 50 1 in 8 over life time Let’s talk about the most common risk factors that cannot be changed. Besides being a woman, you are at risk As you get older If you or close blood relatives have had or have this disease. A woman with breast cancer has 3 to 4 times a greater chance of developing a new cancer. Depending on your race: we talked before that white women are more frequently diagnosed with breast cancer than black women. But black women die more of this disease. Asian, Hispanic, and American Indian women are at lower risk. Treatment w/ DES (Diethylstilbestrol)- Between 1940 and 1960, some pregnant women were given DES to lower their chances of miscarriage. Recent studies show that these women have a 35% increased risk of getting breast cancer. Radiation: women who have had chest radiation treatment have a greater risk of breast cancer. Genetic factors: about 1 case of breast cancer in 10 is linked to changes/mutations in certain genes. Menstrual history: women having her menstrual periods before 12 years of age or who went through menopause after age 50 have a slightly higher risk. Reproductive history: women that have no children or who have their first child after 30 have a 40% higher risk. Radiation Treatment with DES Genetic Factors

Breast Cancer Risk Factors that can be controlled Obesity Obesity All women are at risk All women are at risk Not having children Not having children Exercise Exercise Breastfeeding Breastfeeding Hormone replacement therapy – yes Estrogen replacement therapy – no? Oral contraceptives – minimal ? High hormone levels Post menopausal obesity Increased bone density Now let’s take a look at the risk factors that can be controlled: Obesity: Being overweight increases the risk, especially after reaching menopause if that weight gain took place during adulthood. Exercise: Exercise can lower breast cancer risk by about 60% in adults. More research is being done to confirm these findings. Breastfeeding: Studies have shown that breastfeeding lowers breast cancer risk, especially is breastfeeding lasts 1½ to 2 years. One study found that having several children and breastfeeding could reduce the risk of breast cancer by half. This may be because breastfeeding lowers a woman’s total number of menstrual periods. Alcohol: Alcohol is clearly linked with an increased risk of breast cancer. Those who have 2 to 5 drinks daily have about 1½ times the risk of women who drink no alcohol. HRT: It has become clear that long term use (several years) of combined HRT (estrogens together with progesterone) for the relief of menopause symptoms may slightly increase the risk of breast cancer as well as the risk of heart disease, blood clots, and strokes. The breast cancers are also found at a more advanced stage. As well, HRT seems to reduce the effectiveness of mammograms. Birth control pills: studies have found that women now using birth control pills have a slightly increases risk of getting breast cancer. Not having children before the age of 30 increases a woman’s risk by 40%. Birth Control Pills Birth Control Pills Hormone Replacement Therapy Hormone Replacement Therapy Alcohol Alcohol

Παθογένεια Γενετικοί Ορμονικοί Περιβαλλοντικοί

Παθογένεια Καρκίνου του Μαστού Γενετικοί παράγοντες  Οικογενείς περιπτώσεις 5-10% των καρκίνων μαστού  Κληρονομούμενες μεταλλάξεις στα γονίδια προδιάθεσης BRCA1 & BRCA2  Άλλα γονίδια: TP53 (Li-Fraumeni), PTEN (σύνδρoμο Cowden) και ATM (αταξία-τηλαγγειεκτασία)

Αίτια κληρονομικής προδιάθεσης καρκίνου του μαστού (5-10%) Contribution to Hereditary Breast Cancer 20%–40% 10%–30% <1% 30%–70% Gene BRCA1 BRCA2 TP53 PTEN Undiscovered genes

* Li-Fraumeni Syndrome, abnormal TP53 gene on chromosome 17p, associated with premenopausal breast cancer, childhood sarcomas, brain tumors, leukemia, and adrenocortical adenomas *Cowden’s Syndrome, abnormal PTEN tumor suppressor gene on chromosome 10 associated with premenopausal breast cancers, gastrointestinal malignancies, and benign and malignant

Features That Indicate Increased Likelihood of Having BRCA Mutations Multiple cases of early onset breast cancer Ovarian cancer (with family history of breast or ovarian cancer) Breast and ovarian cancer in the same woman Bilateral breast cancer Ashkenazi Jewish heritage Male breast cancer

BRCA1-Associated Cancers: Lifetime Risk Breast cancer 50%-85% (often early age at onset, less than 40 years) Second primary breast cancer 40%-60% Ovarian cancer 15%-45% Possible increased risk of other cancers (e.g. prostate, colon)

BRCA2-Associated Cancers: Lifetime Risk breast cancer (50%-85%) male breast cancer (6%) ovarian cancer (10%-20%) Increased risk of prostate, laryngeal, and pancreatic cancers (magnitude unknown)

Σύγκριση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού των φορέων BRCA μεταλλάξεων με το γενικό πληθυσμό BRCA1+ carriers (BCLC) Breast cancer risk (%) BRCA1+ carriers (Ashkenazi Jews) General population Age Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995 Struewing JP et al. N Engl J Med 336:1401, 1997

●Επαγρύπνηση για αλλοιώσεις του μαστού από την ηλικία των 18 ετών Κύριες συστάσεις για τις γυναίκες φορείς BRCA μεταλλάξεων που δεν έχουν προσβληθεί ●Επαγρύπνηση για αλλοιώσεις του μαστού από την ηλικία των 18 ετών ●Κλινική εξέταση του μαστού κάθε 6 με 12 μήνες από τα 25 έτη ●Ετήσια μαστογραφία και μαγνητική από 30 έως 75 ετών ●Χημειοπροφύλαξη και μαστεκτομή (risk-reducing mastectomy) ●Σαλπιγγοωοθηκεκτομή 35-40 ετών και όταν ολοκληρωθεί η τεκνοποίηση

Συστάσεις για τους άνδρες φορείς BRCA μεταλλάξεων ●Αυτοεξέταση και κλινική εξέταση του μαστού κάθε έτος από τα 35 χρόνια ●Από την ηλικία των 40 ετών screening για καρκίνο του προστάτη με ετήσια μέτρηση του (PSA) και φυσική εξέταση κυρίως για τους φορείς BRCA2 mutation

Συμπερασματικά:  Πάνω από το 70% των ασθενών με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 θα αναπτύξουν καρκίνο στο μαστό μέχρι την ηλικία των 80 χρόνων, ενώ 60% των ασθενών με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2 θα αναπτύξουν καρκίνο στο μαστό μέχρι την ηλικία των 70 χρόνων Σε σποραδικούς μη κληρονομικούς καρκίνους του μαστού οι μεταλλάξεις στα συγκεκριμένα γονίδια είναι πολύ σπάνιες (<5%) Άτομα με ελλειμματικά αντίγραφα των BRCA1 & BRCA2 έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σε ωοθήκες ή αλλού

Ορμονικοί παράγοντες  Αυξημένη και παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα (μεγάλη διάρκεια της αναπαραγωγικής περιόδου, προχωρημένη ηλικία απόκτησης του πρώτου παιδιού, άτεκνες γυναίκες – λειτουργικοί όγκοι ωοθηκών)  Τα οιστρογόνα επάγουν την παραγωγή αυξητικών παραγόντων (φυσιολογικά και νεοπλασματικά κύτταρα)  ER / PgR, αντιδρούν με αυξητικούς παράγοντες (EGF, TGF-α, PDGF, FGF) και μπορεί να οδηγήσουν στην εξέλιξη του όγκου

Περιβαλλοντικοί παράγοντες  Διαφορά επίπτωσης καρκίνου μαστού σε διάφορες χώρες (4-7Χ σε ΗΠΑ/Δυτικές χώρες, επόμενες γενεές μεταναστών σε ΗΠΑ, Δυτικός τρόπος ζωής σε Ιαπωνία και Taiwan)  Διατροφή (λίπος, κατανάλωση αλκοόλ, κάπνισμα, φυτικές ίνες)  Έκθεση σε ακτινοβολία σε νεαρή ηλικία (όχι >20 ετών) (20-30% αυξημένος κίνδυνος μετά από 10-30 χρόνια, σε Τχ για νόσο Hodgkin)  Ογκογόνος ιός στον άνθρωπο (?)  Οιστρογονική δράση περιβαλλοντικών τοξικών παραγόντων (οργανικές ενώσεις εντομοκτόνων με πιθανή οιστρογονική δράση στον άνθρωπο)

Γενικώς, από τους παράγοντες κινδύνου που κατά καιρούς, λίγο πολύ έχουν ενοχοποιηθεί, φαίνεται ότι ο “συνδετικός κρίκος” είναι ο συνεχής οιστρογονικός ερεθισμός που δρα σε ένα γενετικώς προδιαθεσικό υπόστρωμα

απώλεια * αναστολής ανάπτυξης Απώλεια ΒΜ / ακεραιότητα ιστών λόγω μη φυσιολογικής λειτουργίας μυοεπιθηλιακών κυττάρων και κυττάρων στρώματος άτυπη υπερπλασία In situ φυσιολογικό/μη υπερπλαστικές αλλοιώσεις υπερπλαστικές αλλοιώσεις διηθητικό * ανεξάρτητη ανάπτυξη *απώλεια απόπτωσης διήθηση απώλεια * αναστολής ανάπτυξης ER EGFR RAS HER2 Βασική μεμβράνη Απόκτηση ικανότητας εξαλλαγής - (*) μεταβολές σε ένα γονίδιο Στρώμα

Προγνωστικός Παράγων (prognostic factor) Πληροφορίες για τη κλινική πορεία της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης ασχέτως της θεραπευτικής αγωγής που θα ακολουθηθεί Παράγων Πρόβλεψης (predictive factor) Πληροφορίες για την πιθανότητα απάντησης σε συγκεκριμένο τύπο επικουρικής θεραπείας

Καθιερωμένοι προγνωστικοί δείκτες καρκίνου του μαστού Λεμφαδενικές μεταστάσεις Μέγεθος του όγκου Ιστολογικός βαθμός κακοήθειας(Grade I, II, III) Ιστολογικός τύπος Ορμονικοί υποδοχείς Ηλικία NIH Consensus Conference 2000

Προγνωστικοί παράγοντες με αποδεδειγμένη προγνωστική αξία Μέγεθος Λεμφαδενικές Μχ Απομακρυσμένες Μχ Βαθμός κακοήθειας Ιστολογικός τύπος

Σωληνώδεις σχηματισμοί – συμπαγείς περιοχές Βαθμός κακοήθειας Σωληνώδεις σχηματισμοί – συμπαγείς περιοχές

Προγνωστικοί παράγοντες με προγνωστική και προβλεπτική αξία Προγνωστικοί παράγοντες με προγνωστική και προβλεπτική αξία ορμονικοί υποδοχείς Οιστρογονικοί υποδοχείς (ER) Προγεστερονικοί υποδοχείς (PR) c-ERBb-2

Ορμονικοί Υποδοχείς  Ο προσδιορισμός της κατάστασης των ορμονικών  Ο προσδιορισμός της κατάστασης των ορμονικών υποδοχέων αποτελεί παράγοντα πρόβλεψης της ανταπόκρισης στην ορμονοθεραπεία Η παρουσία ορμονικών υποδοχέων (IHC) σχετίζεται γενικά με καλύτερη πρόγνωση(ΟS, DFS, RFS, 5yS) Η ανεξάρτητη προγνωστική αξία των ορμονικών υποδοχέων είναι μικρή ή τουλάχιστον αρκετά μικρότερη από αυτή των κλασικών δεικτών [60-80% ανταπόκριση σε ER(+) / <10% ανταπόκριση σε ER/PR(-)]

Ορμονικοί Υποδοχείς ER PgR

Eνεργοποίηση οιστρογονικού υποδοχέα Er typically resides in the nucleus in a repressed complex with hsps. When estrogen or a selective estrogen receptor modifier such as tamoxifen enters the nucleus, it binds to er and causes a conformational change. Er then dimerizes and, along with coactivators or corepressors, binds to the estrogen responsive element in the promoter of estrogen-responsive genes. Transcription from those genes is then either stimulated or repressed. Some estrogen-responsive genes include p16, E-cadherin, and the progesterone receptor. JM Hall et al, JBC 2001.

Ορμονικοί Υποδοχείς H προγνωστική σημασία των ορμονικών υποδοχέων αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας εδώ και χρόνια Δεν σχετίζεται με τις λεμφαδενικές μεταστάσεις αλλά με όλους του άλλους «καλούς» προγνωστικούς δείκτες ER status: δείκτης ανάπτυξης του όγκου και όχι μεταστατικού δυναμικού ER+ όγκοι: καλή διαφοροποίηση, διπλοειδικοί, χαμηλότερο Ki67, απουσία p53 μεταλλάξεων ή ενίσχυσηες του HER2 Γυναίκες με Σταδίου I ER + καρκίνο μαστού που δεν λαμβάνουν συστηματική θεραπέια μετά το χειρουργείο εμφανίζουν μικρότερο ποσοστό υποτροπών σε σχέση με τους ER- όγκους αλλά όσον επιμηκύνεται η παρακολούθηση αυτό το πλεονέκτημα χάνεται ●ER status σχετίζεται με συγκεκριμένες εστίες μεταστάσεων: ER+όγκοι: οστά, μαλά μόρια, αναπαραγωγικά όργανα ΕR- όγκοι: εγέφαλος ήπαρ

HER2 Ογκογονίδιο  — The human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene encodes for a 185 KD transmembrane glycoprotein receptor with intracellular tyrosine kinase activity . The HER2 receptor belongs to the epidermal growth factor receptor (EGFR) family of receptors, which are critical in the activation of subcellular signal transduction pathways controlling epithelial cell growth and differentiation and possibly angiogenesis. HER2, the epidermal growth factor receptor 2, was previously called HER2/neu, or ERBB-2. Ενίσχυση του HER2 ή υπερέκφραση του πρωτεϊνικού προίόντος παρατηρείται σε ~20 % του ανθρώπινου καρκίνου του μαστού

Her-2 testing στον καρκίνο του μαστού (ASCO), (CAP), (NCCN), and the UK National HER2 Reference Laboratory, recommend Εξέταση ρουτίνας γαι HER2 σε κaθε νέο και μεταστατικό καρκίνο μαστού Οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα HER2 εμφανίζουν όφελος στη θεραπεία με παράγοντες που στοχέυουν τον υποδοχέα trastuzumab (μονοθεραπeια, σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία, adjuvant) To HER2 status φαίνεται να προβλέπει ευαισθησία ή αντοχή σε διάφορους τύπους χημειοθεραπείας (anthracyclines and taxanes). Συνδυασμός του trastuzumab με χημειοθεραπεία βελτιώνει την ανταπόκριση στον προχωρημένο, HER-2 + καρκίνο μαστού HER2 σχετίζεται με αντοχή σε ορμονικές θεραπείες

Δείκτης κυτταρικού πολ/μού Ανοσοϊστοχημεία για το πυρηνικό αντιγόνο Ki-67. Ki-67 — Σχέση μεταξύ Ki67 status και πρόγνωσης Ανεξάρτητη προγνωστική αξία του Ki67. Μια μετα-ανάλυση η οποία συμπεριελάμβανε 46 μελέτες (>12,000 ασθενείς) συνεπέρανε ότι υψηλά επίπεδα Ki-67 είχαν συσχέτιση με: ●Yψηλότερο κίνδυνο υποτροπής και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με (-) ή (+) λεμφαδένες Πρόβλημα μεθόδου: χαμηλή αναπραγωγιμότητα της ποσοτικής εκτίμησης του δείκτη λόγω ετερογένιαις της έκφρασης (cutoff 14%?)

Μοριακή ταξινόμηση καρκίνου του μαστού ER+ και ER- καρκίνοι μαστού αποτελούν διαφορετικά νοσήματα Tέσσερις μοριακοί υπότυποι: ΕR+ luminal A ER+ luminal B ER-/HER2+ ER-/PR-/HER2- basal-like Perou et al, Nature, 2000

Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού (ER-/PR-/HER2- basal-like)  ER (-)  PgR (-)  c-erbB-2 (-) ή πολύ χαμηλή έκφραση

Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού (ER-/PR-/HER2- basal-like) 15-20% όλων των καρκίνων μαστού Σχέση με BRCA μεταλλάξεις  Υψηλού βαθμού κακοηθείας όγκοι  Χαμηλό μεταστατικό δυναμικό σε λεμφαδένες  Πρώϊμες μεταστάσεις σε πνεύμονα  Το 80-90% των όγκων είναι “basal-like” καρκίνοι  Επιθετικοί όγκοι - δυσμενής κλινική πορεία

Κλινική σημασία της μοριακής ταξινόμησης

Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες καρκίνου του μαστού Προφιλ γονιδιακής έκφρασης ●Ασθενείς με ER+ καρκίνο μαστού: 21-gene recurrence score (RS) προβλέπει την ανταπόκριση στην ορμονική θεραπεία και την αντοχή στη χημειο Europe: Risk of Recurrence (ROR) score, which is derived from the Predictor Analysis of Microarray 50 (PAM50) Άλλοι μοριακοί παράγοντες υπό διερεύνηση ●The 70-gene tumor profile, the IHC4, genomic grade (GGI) and breast cancer (BCI) indices ●Δείκτης κυτταρικού πολ/μού ●Μέτρηση των κυκλοφορούντων Καρκινικών κυττάρων