Γενετικοί Παράγοντες στον Καρκίνο του Μαστού - Γενετική Συμβουλευτική

Α. Προσυμπτωματικός Γενετικός Έλεγχος για τον Καθορισμό του Κινδύνου. Β. Γενετικός Έλεγχος για τον Καθορισμό του Κινδύνου Υποτροπής και τη Χρησιμότητα Επικουρικής Χημειοθεραπείας.

Α. Προσυμπτωματικός Γενετικός Έλεγχος για τον Καθορισμό του Κινδύνου.

Από το σύνολο των καρκίνων του μαστού μόνο το 5%-10% είναι κληρονομικοί. Η συχνότητα του καρκίνου του μαστού κυμαίνεται από 10%-13%, ανάλογα με τον πληθυσμό. Familial: More cases of a specific type(s) of cancer within a family than statistically expected, but no specific pattern of inheritance. Age of onset variable. May result from chance clustering of sporadic cases. May result from common genetic background, similar environment and/or lifestyle factors. Does not usually exhibit classical features of hereditary cancer syndromes.

Τα σημαντικότερα γονίδια που είναι υπεύθυνα για κληρονομικό καρκίνο μαστού είναι τα BRCA1 και BRCA2 (Breast Cancer 1 και 2). Ευθύνονται για περίπου 10% των κληρονομικών μορφών της νόσου. Γυναίκες με μεταλλαγμένο το γονίδιο BRCA1 ή το BRCA2 έχουν 80% κίνδυνο να εμφανίσουν καρκίνο του μαστού μέχρι την ηλικία των 90 ετών.

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 είναι υπεύθυνα και για τον κληρονομικό καρκίνο των ωοθηκών. Όσον αφορά τον καρκίνο των ωοθηκών ο κίνδυνος είναι 55% για τις γυναίκες με μεταλλάξεις στο BRCA1 και περίπου 25% για τις γυναίκες με μεταλλάξεις στο BRCA2, σε σχέση με τη συχνότητα του σποραδικού καρκίνου των ωοθηκών στον πληθυσμό, που είναι περίπου 1,4%.

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 παίζουν ρόλο στην επιδιόρθωση βλαβών τουDNA.

Τα βέλη δείχνουν τις μεταλλάξεις στον πληθυσμό των Εβραίων Ashkenazi

Άλλα Γονίδια εκτός των BRCA1 και BRCA2 που Ενέχονται στον Κληρονομικό Καρκίνο του Μαστού p53 και PTEN: Υπάρχει δυνατότητα για γενετικό έλεγχο για μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά. p53: Αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, επάγει την επιδιόρθωση των βλαβών τουDNA και εάν αυτή δεν επιτευχθεί, οδηγεί το κύτταρο σε απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Το p53 είναι μεταλλαγμένο στο Σύνδρομο Li-Fraumeni. p53 Κοινά γονίδια που αυξάνουν λίγο τον κίνδυνο για καρκίνο μαστού. Δεν υπάρχει ακόμη δυνατότητα γενετικού ελέγχου. CASP8 FGFR2 TNRCP MAP3K1 rs4973768 LSP1 Σπάνια γονίδια που επίσης αυξάνουν λίγο τον κίνδυνο: CHEK2 ATM (ataxia telangiectasia mutated) BRIP1 PALB2

Γονίδιο ATM στο 11q22-q23 αυξάνει τον κίνδυνο για CA μαστού κατά 3 1/158 φορείς του γονίδιου, 1/100000 η νόσος της αταξίας/τηλεγγεκτασίας

Ενδείξεις για κληρονομική προδιάθεση και ως εκ τούτου για γενετικό έλεγχο Πολλά περιστατικά καρκίνων στην οικογένεια Εμφανίζονται περιστατικά σε πάνω από μια γενιά Νεαρή ηλικία εκδήλωσης Πολλαπλοί όγκοι που αναπτύσσονται ανεξάρτητα (π.χ., αμφοτερόπλευρος καρκίνος στο μαστό) Συσσώρευση στην οικογένεια συγκεκριμένων τύπων καρκίνου (π.χ., μαστού, ωοθηκών, προστάτη) Ασυνήθιστη εκδήλωση (π.χ., καρκίνος μαστού σε άνδρα) Συγκεκριμένες εθνικές ομάδες (π.χ. Εβραίοι Ashkenazi)

Μείωση της αυτοεκτίμησης Κατάθλιψη Στίγμα Θλίψη Πρόβλεψη απώλειας Επιπτώσεις του Γενετικού Ελέγχου στη Ψυχολογία του Ασθενούς Άγχος/Φόβος Ενοχές Μείωση της αυτοεκτίμησης Κατάθλιψη Στίγμα Θλίψη Πρόβλεψη απώλειας Αλλαγές στη δυναμικά της οικογένειας Προβληματισμός σχετικά με το πως και πότε να ενημερωθούν τα παιδιά και άλλοι συγγενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο

Ο Γενετικός Έλεγχος έχει Επιπτώσεις σε όλη την Οικογένεια Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η επίπτωση σε όλα τα μέλη της οικογένειας. Τελικά η υποβολή στον γενετικό έλεγχο είναι ατομική απόφαση του ενδιαφερομένου

Β. Γενετικός Έλεγχος για τον Καθορισμό του Κινδύνου Υποτροπής και τη Χρησιμότητα Επικουρικής Χημειοθεραπείας.

Οι υποδοχείς οιστρογόνων (ER-estrogen receptors) διαμεσολαβούν τη δράση των οιστρογόνων

Καρκίνος Μαστού που είναι ER+ είναι καλής πρόγνωσης διότι η παρουσία των ERs αφενός δείχνει ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι σχετικά διαφοροποιημένα, κι ως εκ τούτου λιγότερο «επιθετικά» και αφετέρου καθιστά τον όγκο ευαίσθητο σε μια σειρά από φάρμακα

Φαρμακευτική Στόχευση των ERs στον καρκίνο του μαστού

Καρκίνοι που υπερεκφράζουν το HER2 έχουν κακή πρόγνωση. HER2 = Human Epidermal growth factor Receptor 2

Έχουν αναπτυχθεί μονοκλωνικά αντισώματα (Herceptin) που στοχεύουν ειδικά το HER2 HER2 = Human Epidermal growth factor Receptor 2

Ιστολογικός χαρακτηρισμός διαφόρων υποτύπων καρκίνου του μαστού με βάση μοριακά χαρακτηριστικά τους. Differential expression of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth receptor 2 (HER2), among different subtypes of breast cancer. Breast cancer is classified into various subtypes based on differential immunohistochemical staining for ER, PR, HER2, HER1 (not shown), and cytokeratins (not shown). Panels A-D, luminal A breast cancer; Panels E-H, luminal B breast cancer; Panels I-L, HER2+ breast cancer; Panels M-P, basal-like breast cancer. Panels A, E, I, and M show H&E staining for each breast cancer subtype. Panels B, F, J, and N show immunostaining for ER and the results (ER+ or ER−) are indicated. Panels C, G, K, and O show immunostaining for PR and the results (PR+ or PR−) are indicated. Panels D, H, L, and P show immunostaining for HER2 and the results (HER2+ indicative of HER2 amplification or HER2−) are given.

Διάφοροι υπότυποι καρκίνου του μαστού, με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά τους. Schematic illustrating various breast cancer subtypes. The blue and pink rectangles group the subtypes based on the expression of ER/PR, positive in the blue (Luminal A and Luminal B) and negative (HER2+ and basal-like) in the pink. The central grey rectangle (with black outline) indicates the presence of HER2 amplification in Luminal B and HER2+ subtypes.

Κατανομή των διαφόρων υπότυπων καρκίνου του μαστού, με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά τους.

Μικροσυστοιχίες DNA : Ελέγχουν πολλά γονίδια συγχρόνως

Mammaprint: Μικροσυστοιχία DNA για τον έλεγχο 70 σημαντικών γονιδίων Εφαρμόζεται σε: Καρκίνο του Μαστού σταδίου1 ή 2 Διηθητικό καρκίνωμα Μέγεθος όγκου μικρότερο από 5 cm Λεμφαδένες: αρνητικοί ή θετικοί (μέχρι 3) Υποδοχείς οιστρογόνων θετικοί ή αρνητικοί Γυναίκες όλων των ηλικιών Έχει λάβει έγκριση από τον FDA

Χρησιμοποιώντας το Mammaprint ταυτοποιήθηκαν περιπτώσεις καρκίνου του μαστού που ήταν θετικοί για το HER2, αλλά είχαν καλή πρόγνωση: Ο υπότυπος αυτός έχει 90% πιθανότητα για 10ετή επιβίωση

many

The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines (2014) on BC notes: “MammaPrint is approved by the FDA to assist in assignment of women with ER+ or ER- BC into high versus low risk for recurrence, but not for predicting benefit from adjuvant therapy” The National Institute for Health and Care Excellence (NICE, September 2013): MammaPrint, IHC4 and Mammostrat are only recommended for use in research in people with ER+, LN- and HER2- early BC, to collect evidence about potentially important clinical outcomes and to determine the ability of the tests to predict the benefit of chemotherapy. The tests are not recommended for general use in these people because of the uncertainty about the overall clinical benefit and consequently their cost effectiveness” It has not been shown in studies or clinical trials up to this point that MammaPrint improves outcomes beyond what is currently available through clinical, histological and pathological means.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες του NCCN (National Comprehensive Cancer Network Guidelines) το 2014 για το καρκίνο του μαστού επισημαίνουν: Το MammaPrint έχει εγκριθεί από το FDA για την κατάταξη γυναικών με ER+ ή ER- καρκίνο του μαστού σε ομάδα υψηλού ή χαμηλού κινδύνου για υποτροπή, αλλά όχι για την πρόβλεψη οφέλους της επικουρικής χημειοθεραπείας.

Το Εθνικό Ινστιτούτο Αριστείας στη Υγεία και την Φροντίδα (NICE) το Σεπτέμβριο του 2013 ανέφερε: Το MammaPrint, IHC4 και Mammostrat συστήνονται μόνο για ερευνητική χρήση σε άτομα με ER+, HER2- και αρνητικό για λεμφαδένες πρώιμο καρκίνο του μαστού με στόχο τη συλλογή ενδείξεων σχετικά με δυνητικά σημαντικά κλινικά αποτελέσματα και για τον καθορισμό της δυνατότητας αυτών των αναλύσεων να προβλέψουν το όφελος της χημειοθεραπείας. Αυτές οι αναλύσεις δεν συστήνονται για γενική χρήση στους παραπάνω αναφερθέντες ασθενείς, διότι δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί επαρκώς το συνολικό κλινικό όφελος και ως εκ τούτου το πλεονέκτημα κόστους τους.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ: Οι μελέτες και οι κλινικές δοκιμές δεν έχουν ακόμη τεκμηριώσει επαρκώς ότι το MammaPrint βελτιώνει την έκβαση πέραν αυτού που επιτυγχάνεται με τα ήδη υπάρχοντα κλινικά, ιστολογικά και παθολογοανατομικά μέσα.