27ο Βορειοελλαδικό Ιατρικό Συνέδριο Θεσσαλονίκη, 29-31 Μάρτιου 2012 ΠΑΡΟΔΙΚΗ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΗ ΓΑΜΜΑΠΑΘΕΙΑ ΣΕ ΣΗΨΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΧΡΥΣΙΖΟΝΤΑ ΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΟ: ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Δ. Στοϊμένης, Χ. Σπυριδωνίδου, Ν. Παπαϊωάννου Α΄ Παθολογική Κλινική ΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου»

Σκοπός Παρουσίαση παροδικής μονοκλωνικής γαμμαπάθειας IgG – λάμδα ελαφρών αλύσων σε λοίμωξη από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη. Λοιμώξεις από ιούς και gram (-) βακτήρια έχουν συσχετισθεί με εμφάνιση παροδικής παραπρωτεϊναιμίας. Δεν υπάρχουν αναφορές για εμφάνιση παροδικής μονοκλωνικής γαμμαπάθειας σε λοίμωξη από gram (+) κόκκους.

Μονοκλωνική γαμμαπάθεια ακαθόριστης σημασίας (MGUS): Μονοκλωνικές πρωτεΐνες: Ανοσοσφαιρινικά μόρια που εκκρίνονται από έναν κλώνο πλασματοκυττάρων ή Β-λεμφοκυττάρων. Δ.Δ. παραπρωτεϊναιμίας: πολλαπλό μυέλωμα, μακροσφαιριναιμία Waldenström, κρυοσφαιριναιμία, πρωτοπαθής αμυλοείδωση, λευχαιμίες και λεμφώματα. Μονοκλωνική γαμμαπάθεια ακαθόριστης σημασίας (MGUS): Στο 2% ατόμων ηλικίας άνω 50 ετών. Hπατοπάθειες, κοκκιωματώδεις νόσοι, νοσήματα συνδετικού ιστού, λοιμώξεις.

Ο ασθενής μας Άντρας 68 ετών με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό. Αλλεργία στην πενικιλλίνη. Εισαγωγή στην Παθολογική κλινική το 2010 για εμπύρετο έως 38,5°C από 20μέρου. Επίσης ανέφερε ολιγουρία, οσφυαλγία και δυσκολία στην έγερση και τη βάδιση.

Εργαστηριακός έλεγχος Hct 25,63% Ουρία 232 mg/dl Hb 8,70 mg/dl Κρεατινίνη 11 mg/dl MCV 78,7 fl Γενική ούρων Αιμοσφαιρίνη = 5+ Λεύκωμα = 3+ Λευκά = 2+ Νιτρώδη = Θετικά, Πυοσφαίρια.= 3-4 κ.ο.π. Ερυθρά > 100 κ.ο.π. WBC 13,10 x 106/L (Π:85,3% - Λ:7,3% - Μονο:5,4% - Ηωσ:0,6% Άτυπα:1,5%) CRP 13,2 IU/l Λευκώματα 6,10 g/dl ΤΚΕ 130 mm/1st h Αλβουμίνη 2,30 g/dl PCT 8,83 ng/ml Σφαιρίνες 3,80 g/dl Φυσιολογικές τιμές: CRP < 0,80 IU/l , PCT < 0,30 ng/ml

Εργαστηριακός έλεγχος Ανοσοσφαιρίνες: IgG = 2600 mg/dL IgA = 396 mg/dL IgM = 112 mg/dL Ανοσοηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ορού: Μονοκλωνική πρωτεΐνη τύπου IgG – λ ελαφρών αλύσων. Φυσιολογικές τιμές: IgG 700-1600 mg/dl, IgA 70-400 mg/dl, IgM 40-230 mg/dl.

Εργαστηριακός έλεγχος Mantoux, Gen Probe και χρώση Ziehl Nielsen ούρων, Widal, Wright, HBV – HCV – HIV αρνητικά. Πλήρης ανοσολογικός έλεγχος, καρκινικοί δείκτες αρνητικοί. 4 καλλιέργειες αίματος και 2 καλλιέργειες ούρων θετικές σε χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη (MSSA).

Απεικονιστικός έλεγχος Echo νεφρών: Ενδονεφρικό απόστημα αριστερά με διαστάσεις 1,19 Χ 0,96 cm.

Απεικονιστικός έλεγχος Διοισοφάγειο echo: Αρνητικό για ενδοκαρδίτιδα.

Απεικονιστικός έλεγχος CT θώρακα – κοιλίας: Διάβρωση του σπονδύλων Θ7-Θ8 και Ο2-Ο3 με συμμετοχή και του δίσκου. MRI ΘΜΣΣ & ΟΜΣΣ: Σπονδυλοδισκίτιδα σε Θ7-Θ8, Θ11-Θ12, Ο2-Ο3 και απόστημα ΔΕ ψοΐτη.

Θεραπευτική προσέγγιση Έναρξη θεραπείας με υποστηρικτική αγωγή και εμπειρική αντιβιοτική αγωγή με μεροπενέμη 500mg x 3 iv ως σηπτική κατάσταση με παρουσία νεφρικού αποστήματος. Μετά τη θετικοποίηση των καλλιεργειών στη 2η εβδομάδα νοσηλείας αποκλιμάκωση βάσει αντιβιογράμματος με τεϊκοπλανίνη 400mg x 2 iv.

Αντιβιόγραμμα

Διαγνωστική προσέγγιση της παραπρωτεϊναιμίας Έλεγχος για αιματολογική κακοήθεια: Α/α πλατέων και μακρών οστών = Αρνητικές για λυτικές εστίες. Ασβέστιο ορού = 8,30 mg/dl β2 μικροσφαιρίνη = 3,50 μg/ml. Λεύκωμα ούρων 24ώρου = 1,67 gr. Πρωτεΐνη Bence Jones στα ούρα δεν ανιχνεύθηκε. Ενδοσκοπικός έλεγχος πεπτικού: φυσιολογικός.

Διαγνωστική προσέγγιση της παραπρωτεϊναιμίας Μυελόγραμμα: Μυελός με αυξημένη κυτταροβρίθεια. Πλασματοκύτταρα = 6%. Οστεομυελική βιοψία: Ευρήματα υπέρ αντιδραστικού μυελού των οστών με λίγα πλασματοκύτταρα (<10%). Ανοσοφαινοτυπική ανάλυση λεμφοκυττάρων: Φυσιολογικός πληθυσμός Τ κυττάρων, CD3/CD4 = 1,55, Β κύτταρα = 2% με ΦΤ: 6 - 23%.

Έκβαση 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας Πλήρης αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας και υποχώρηση του νεφρικού αποστήματος. Απυρεξία, σταδιακή κλινική βελτίωση. 2η MRI: αμετάβλητες οι βλάβες της ΣΣ.

Έκβαση 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας Ανοσοσφαιρίνες: IgG = 2100 mg/dL IgA = 360 mg/dL IgM = 105 mg/dL 2η ανοσοηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ορού: Ανίχνευση μονόκλωνου κλάσματος IgG - λ μικρής συγκέντρωσης.

Έκβαση 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας Πλήρης ύφεση των συμπτωμάτων, σημαντική βελτίωση της κινητικότητας. Ο ασθενής έλαβε εξιτήριο με οδηγίες για φυσιοθεραπεία και συνέχιση της αντιβιοτικής αγωγής per os: λεβοφλοξασίνη 500mg x1 και ριφαμπικίνη 600 mg x1 για ένα μήνα.

Follow – up σε 9 μήνες Πλήρης βελτίωση της κινητικότητας. Εργαστηριακός έλεγχος φυσιολογικός. 3η MRI: σημαντική βελτίωση των βλαβών της ΣΣ. Χωρίς ενεργή λοίμωξη.

Follow – up σε 9 μήνες Ανοσοσφαιρίνες: IgG = 1560 mg/dL IgA = 345 mg/dL IgM = 95 mg/dL 3η ανοσοηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ορού: Χωρίς ανίχνευση παραπρωτεΐνης.

Συζήτηση - MGUS Καλοήθης κατάσταση. Επιπολασμός: 0,05% έως 6,10%. Η συχνότητα αυξάνει με την ηλικία. Το ποσοστό της MGUS στον γενικό πληθυσμό συχνά υποεκτιμάται. Είναι άγνωστο αν υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ συγκεκριμένων νοσημάτων και MGUS.

Συζήτηση - Παροδική παραπρωτεϊναιμία Συσχέτιση κυρίως με αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ΡΑ, αυτοάνοση ηπατίτις), φάρμακα και τοξίνες. Αναφορές για εμφάνιση σε χρόνιες λοιμώξεις: Ιοί: HBV, HCV, HIV, CMV και HSV Gram (-) βακτήρια: brucella sp, rickettsia, bartonella sp.

Συμπεράσματα – Ο ασθενής μας Εκδήλωσε βαριά λοίμωξη από MSSA με νεφρικό απόστημα και σπονδυλοδισκίτιδα, αναιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και παραπρωτεϊναιμία. Ο διαγνωστικός έλεγχος δεν πληρούσε τα κριτήρια αιματολογικής κακοήθειας. Η παραπρωτεϊναιμία υποχώρησε στο τέλος της τρίμηνης θεραπείας. Ερώτημα: Η ανοσολογική διαταραχή προκλήθηκε από συγκεκριμένα σταφυλοκοκκικά αντιγόνα ή από την χρονιότητα της φλεγμονής;

Συμπεράσματα – Staph.aureus και ανοσιακή απάντηση Οι οστεοβλάστες σε οστεομυελίτιδα από staphylococcus aureus διεγείρουν την παραγωγή των κυτοκινών IL-6 και IL-12. Η IL-6 δρα ως αυξητικός παράγοντας στην διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα.

Συμπεράσματα Ασθενείς με MGUS είναι σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΠΜ ή άλλης κακοήθειας (1%/έτος). Πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου η συγκέντρωση της παραπρωτεΐνης ορού. Σε ασθενείς με IgA ή IgM κλάσμα αυξημένος κίνδυνος (p=0,001). Σε χρόνια βακτηριακή λοίμωξη περαιτέρω διερεύνηση για κακοήθεια επί υψηλής κλινικής υποψίας ή επιμονή της μονοκλωνικής γαμμαπάθειας. Αξιόπιστοι προγνωστικοί παράγοντες δεν έχουν προσδιοριστεί – περιορισμένη γνώση.

Βιβλιογραφία Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 2002;346 (8):564-569. Strobel SL, 2003. Transient Paraproteinemia: An Intriguing Immunological Anomaly. Annals of Clinical & Laboratory Science. 33:265-270 (2003). Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Br J Haematol. 2006; 134: 573-89. Wadhera RK and Rajkumar SV. Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Systematic Review. Mayo Clin Proc. 2010; 85(10): 933-942. Ligthart GJ, Radl J, Corberand JX, Nieuwkoop JAV, Staalduinen GJV, Helmond DJWV, Hijmans W. Monoclonal gammopathies in human aging: increased occurrence with age and correlation with health status. Mechanisms of Ageing and Development. 52 (1990) 235-243. Bida JP, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ, Plevak MF, Larson DR, Dispenzieri A, Jerry A. Katzmann JA, Rajkumar SV. Disease Associations With Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Population-Based Study of 17,398 Patients. Mayo Clin Proc. 2009; 84 (8): 685-693. Vodopick H, Chaskes SJ, Solomon A, Stewart JA. Transient monoclonal gammopathy associated with cytomegalovirus infection. Blood. 1974; 44: 189–195. Sève P, Turner R, Stankovic K, Perard L, Broussolle C.Transient Monoclonal Gammopathy in a Patient With Bartonella quintana Endocarditis. Am. J. Hematol. 2006; 81: 115–117. Vaiopoulos G, Sideris P, Anargyrou K, Melas P, Plessas N, Konstantopoulos K.Transient monoclonal hyppergammaglobulinemia during the course of rickettsia infection. Infection. 2002; 30(4): 249-50. Borges S, Costa A, Bourbon F, Reis F. Brucella endocarditis. Medicina Interna. 2009; 16: 81-85. Mohandasa N, Singha M, Singha RBS, Damodharana J. Monoclonal gammopathy in HIV and hepatitis B co-infection: a case report. SRJM. 2010; 3:29-31. Jagannath S, Richardson P, Munshi NC. In: Multiple Myeloma and Other Plasma Cell Dyscrasias. Cancer management: 13th edition. http://www.cancernetwork.com/cancermanagement/ myeloma/article/10165/1802756. Accessed 11 April 2011. Ning R, Zhang X, Guo X, Li Q. Staphylococcus aureus regulates secretion of interleukin-6 and monocyte chemmoattractant protein-1 through activation of nuclear factor kappaB signalling pathway in human osteoblasts. Braz J Infect Dis. 2011; 15(3): 189-194. Cheung WC, Van Ness B. Distinct IL-6 signal transduction leads to growth arrest and death in B cells or growth promotion and cell survival in myeloma cells. Leukemia. 2002; 16: 1182–1188.

Ευχαριστώ!