Βασικές έννοιες της Τοξικολογίας Η έννοια της τοξικότητας- επικινδυνότητας. Παράγοντες που προσδιορίζουν την επικινδυνότητα Άρτεμις Αγησ. Ντονά

Τοξικολογία Η επιστήμη που ασχολείται με τα δηλητήρια, τις ιδιότητες τους, τον τρόπο δράσης τους και με τη διάγνωση και την αντιμετώπιση των κλινικών καταστάσεων που προκαλούνται από αυτά.

Λέξεις - κλειδιά «τοξικό» = ουσία η οποία είναι κατάλληλη για τόξα Δηλητήριο = κάθε ουσία η οποία όταν εισέλθει στον οργανισμό και απορροφηθεί μπορεί να προκαλέσει βλάβη ή/και θάνατο στον ίδιο ή/και στους απογόνους του. Δηλητηρίαση = η κλινική κατάσταση μιας μη αντισταθμιζόμενης διαταραχής των φυσιολογικών λειτουργιών του οργανισμού που προκλήθηκε από τη δράση ενός δηλητηρίου

Τοξικότητα η ενδογενής ικανότητα μιας ουσίας να προκαλεί βλάβη της υγείας ή θάνατο όταν έρθει σε επαφή με τον ανθρώπινο οργανισμό

Όργανο-στόχος οι περισσότερες χημικές ουσίες δεν προκαλούν τον ίδιο βαθμό τοξικότητας σε όλα τα όργανα. συνήθως η τοξικότητα αφορά 1 ή 2 όργανα που καλούνται όργανο-στόχος.

Όργανο-στόχος το όργανο-στόχος δεν είναι αυτό με την υψηλότερη συγκέντρωση της ουσίας π.χ. Pb οστά- εγκέφαλος DDT λιπώδης ιστός

Όργανο-στόχος το όργανο –στόχος στις περισσότερες δηλητηριάσεις είναι το ΚΝΣ (εγκέφαλος + νωτιαίος μυελός). ακόμη και αν οι περισσότερες τοξικές ουσίες προκαλούν τοξικότητα σε άλλα όργανα, προκαλείται βλάβη και στο ΚΝΣ που μπορεί να ανιχνευθεί με ευαίσθητες τεχνικές

συνθήκες έκθεσης Το εάν θα εκδηλώσει την τοξικότητα της μια ουσία εξαρτάται από τις φυσικές και χημικές ιδιότητες της ουσίας, τις συνθήκες έκθεσης και πως η ουσία βιομετατρέπεται από τον οργανισμό και από την όλη ευαισθησία του οργανισμού. Για να χαρακτηρίσουμε πλήρως τον πιθανό κίνδυνο από την έκθεση σε μια ουσία θα πρέπει να γνωρίζουμε όχι μόνο τις εκδηλώσεις που αυτή προκαλεί αλλά και τη δόση που απαιτείται για να προκληθούν αυτές καθώς και πληροφορίες για την ίδια την ουσία, τις συνθήκες έκθεσης και την τοξικοκινητική της.

Παράγοντες που καθορίζουν την επικινδυνότητα μιας ουσίας Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Δ. Παράγοντες εξωγενείς (περιβαλλοντικοί) του βιολογικού συστήματος

Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Χημική μορφή Προσμίξεις ή ρυπαντές Φυσικά χαρακτηριστικά Φαρμακοτεχνική μορφή (Μόνο για φάρμακα) Έκδοχα, αδρανείς ουσίες (μόνο για φάρμακα και φυτοφάρμακα)

Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Χημική μορφή Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Χημική μορφή Οξειδωτικές καταστάσεις (Hgo ,Hg+, Hg++) Ο στοιχειακός Ηg δεν είναι τόσο επικίνδυνη μορφή για το περιβάλλον. Ωστόσο μετατρέπεται σε δισθενή και στα ψάρια σε μεθυλυδράργυρο που είναι εξαιρετικά τοξικός. διαφορετική τοξικοκινητική διαφορετική τοξική δράση

Να έχει η ίδια τοξική δράση και Να έχει δράση Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Προσμίξεις ή ρυπαντές Να έχει η ίδια τοξική δράση και Να έχει δράση συνεργιστική αθροιστική Δυναμική επαγωγική που προκαλεί τροποποίηση της ανταπόκρισης π.χ. πρόσμιξη - η ίδια δρα ως καρκινογόνο ή - ως ενεργοποιητής ή - ως συν-καρκινογόνο 12

Μέγεθος σωματιδίων (νανοσωματίδια) Διαλυτότητα στα βιολογικά υγρά Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Φυσικά χαρακτηριστικά Στερεό, υγρό ή αέριο Μέγεθος σωματιδίων (νανοσωματίδια) Διαλυτότητα στα βιολογικά υγρά

Η διαλυτότητα στα βιολογικά υγρά επηρεάζει : - το χρόνο παραμονής Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Φυσικά χαρακτηριστικά Η διαλυτότητα στα βιολογικά υγρά επηρεάζει : - το χρόνο παραμονής - την ικανότητα απέκκρισης π.χ. εντομοκτόνο DDT

π.χ. κάψουλες παρατεταμένης αποδέσμευσης –απλές κάψουλες βενλαφαξίνης Α. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τοξικό παράγοντα Φαρμακοτεχνική μορφή (Μόνο για φάρμακα) π.χ. κάψουλες παρατεταμένης αποδέσμευσης –απλές κάψουλες βενλαφαξίνης π.χ. υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης 15

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Δόση Οδός και ταχύτητα απορρόφησης Συγκέντρωση και όγκος χορήγησης Θέση και ρυθμός χορήγησης Διάρκεια και συχνότητα έκθεσης Χρόνος χορήγησης η απόσταση από την πηγή έκθεσης

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Οδός και ταχύτητα απορρόφησης γαστρεντερικό Δέρμα Αναπνευστικό Άλλες οδούς Παρεντερική χορήγηση Ι.V. = ενδοπεριτοναϊκά > ενδομυϊκά > υποδόρια Ουσίες με μεγάλο ΜΒ απορροφώνται από λεμφική οδό, με μικρό ΜΒ από τη φλεβική οδό Οι κύριες οδοί μέσω των οποιων εισέρχονται οι ουσίες που βρίσκονται στο επαγγελματικό περιβάλλον στον οργανισμό είναι Τοξική δράση f (βιολογικούς φραγμούς, αίμα, ιστούς, συγκέντρωση, χρόνος παραμονής σε όργανο-στόχο) Ενδοπεριτοναικά = Η απορρόφηση από το περιτόναιο είναι ταχύτατη λόγω της πλούσιας αιμάτωσης και της μεγάλης επιφάνειας της περιτοναικής κοιλότητας, μοιάζει δε μ άυτή της ΙV χορήγησης. Ουσίες που χορηγούνται ενδοπεριτοναικώς απορροφώνται μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας περνούν πρώτα από το ήπαρ και έτσι πριν φθάσουν στα άλλα όργανα βιομετατρέπονται. δηλητηρια φιδιών ΜΒ 20000

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης- Οδός και ταχύτητα απορρόφησης Οι φραγμοί στην απορρόφηση σταματούν τη μικρή ποσότητα αλλά δεν μπορούν να αντιμετωπίσουν μεγαλύτερες ποσότητες 18

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Δόση Οδός Συγκέντρωση Διάρκεια και συχνότητα έκθεσης Χρόνος χορήγησης

Δόση Παράκελσος (1493-1541 μ.Χ) «Όλες οι ουσίες είναι δηλητήρια, δεν υπάρχει καμία που να μην είναι δηλητήριο. Η κατάλληλη δόση είναι εκείνη που κάνει το δηλητήριο φάρμακο»

Δόση -ανταπόκριση Βιολογικά συστήματα Τα συστήματα εξαρτώνται από μεγάλους αριθμούς ενδογενών μορίων όπου δρά η ουσία, όπως οι υποδοχείς

Δόση -ανταπόκριση A) Εάν επηρεαστούν λίγα ενδογενή μόρια η ουσία έχει ελάχιστη επίδραση στο σύστημα Πολλά ενδογενή μόρια πρέπει να επηρεαστούν ταυτόχρονα για να υπάρχει ανταπόκριση στην ουσία B) Πράσινο = χημική ουσία Κίτρινο = υποδοχείς

Δόση-Μηχανισμοί παρεμπόδισης της τοξικής δράσης X αποτοξίνωση

Δόση -ανταπόκριση Ο πιο σημαντικός παράγοντας που καθορίζει την τοξικότητά μιας ουσίας είναι η σχέση μεταξύ της δόσης της ουσίας στην οποία εκτέθηκε το άτομο και της προκληθείσας τοξικής δράσης. Η σχέση δ-α συμβαίνει με τέτοια σταθερότητα που αποτελεί τη βασικότερη έννοια της Τοξικολογίας. Η πιο ακραία έκφραση της τοξικής δράσης μιας ουσίας ειναι η επέλευση του θανάτου, το οποίο είναι ένα αποτέλεσμα, μια ανταπόκριση του τύπου όλο ‘η ουδέν. Βαθμιαία ανταπόκριση.

Δόση -ανταπόκριση Ολες αυτές οι ανταποκρίσεις ακολουθούν μια τυπική σχέση Δ-Α σε κάθε δηλαδή περίπτωση υπάρχει κάποια δόση στην οποία αντιστοιχεί ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα. Η δόση καθορίζει τη βιολογική ανταπόκριση. Όσο η δόση του τοξικού παράγοντα αυξάνει τόσο αυξάνει και η ανταπόκριση.

Ανταπόκριση Quantal –(όλο ή ουδέν) π.χ. ΝΑΙ/ ΌΧΙ ζωντανό / νεκρό Βαθμιαία – μεγάλο εύρος τιμών π.χ. αναστολή ενζυμικής δραστικότητας ηπατική δυσλειτουργία

Δόση -ανταπόκριση Η διερεύνηση της σχέσης δ-α βασίζεται σε ορισμένες παραδοχές. Σχεδιάζω μια τοξικολογική μελέτη. Πριν ξεκινησω να μετράω μια παράμετρο π.χ. Ενζυμική αναστολή θα πρέπει να είμαι βέβαιη ότι...

Παραδοχές Η ανταπόκριση οφείλεται στην ουσία που χορηγήθηκε υποδοχέας –όργανο στόχος  συγκέντρωση τοξικού παράγοντα προσληφθείσα ποσότητα συνθήκες έκθεσης Ποσοτική μέθοδος μέτρησης και ακριβής τρόπος έκφρασης της τοξικότητας Υπάρχει ένας υποδοχέας όργανο στόχος Η εμφάνιση των τοξικών εκδηλώσεων (ο βαθμός της ανταπόκρισης) εξαρτάται από τη συγκέντρωση του τοξικού παράγοντα στις θέσεις αυτές Η συγκέντρωση του τοξικού παράγοντα εξαρτάται από την προσληφθείσα ποσότητα Η προσληφθείσα ποσότητα εξαρτάται από τις συνθήκες έκθεσης

Σχέση δόσης -θνητότητας Το πρώτο πείραμα που γίνεται για μια καινούργια ουσία είναι ο προσδιορισμός της LD50. Η σχέση αυτή δόσης - θνητότητας παρουσιάζει κανονική κατανομή. Αριθμός ατόμων

Στην τυπική καμπύλη δόσης -θνητότητας% οι μπάρες αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των πειραματοζώων που πεθαίνουν μετά από μια δόση μείον των αριθμό των πειρ. που πεθαίνουν με ακριβώς τη μικρότερη μετά από αυτή δόση. Αν αθροίσουμε τον αριθμό των πειρ. που πεθαίνουν σε κάθε δόση προκύπτει η σχέση δόσης- αθροιστικής θνητότητας (σιγμοειδής καμπύλη που απαιτεί όμως πολλές δόσεις για τον προσδιορισμό της). Συχνότητα θνητότητας Αθροιστική θνητότητα

Τυπική καμπύλη δόσης – αποτελέσματος Τυπική καμπύλη δόσης – αποτελέσματος Για να αποφευχθεί αυτό και για να μετατραπεί η σχέση δ-α σε γραμμική (ευθεία γραμμή) μετατρέπεται η % θνητότητα σε μονάδες απόκλισης από το μέσο + 5 (μονάδες probit).

Πως θα μετρήσω την τοξικότητα; Η τοξικότητα υπολογίζεται με βάση τα «end points” (=παραμέτρους) όπως η θνητότητα Τερατογόνος δράση καρκινογόνος Μεταλλαξεογόνος δράση Θα ασχοληθούμε με 2 παραμέτρους της θνητότητας – την LD50 και την LC50

LD50 Μέτρο της τοξικότητας και της επικινδυνότητας μιας ουσίας 3 ζεύγη πειραματοζώων οδός χορήγησης είδος σύγκριση οξείας τοξικότητας των χημικών ουσιών παρέχονται στοιχεία για το ποιά είναι η τοξική δράση, πότε εκδηλώνεται και πόσο διαρκεί. Πως αντιμετωπίζεται μια πιθανή έκθεση ατόμων στην ουσία πρόστασια εγαζομένων από την έκθεση στην ουσία η χρόνια τοξικότητα

Να θυμόμαστε Το λίγο είναι περισσότερο όταν μιλάμε για τοξικότητα. όσο μικρότερη ποσότητα μιας ουσίας χρειάζεσαι για να προκληθεί τοξική δράση τόσο περισσότερο τοξική είναι η ουσία αυτή. Ετσι , αν η LD50 είναι 25 mg/kg η ουσία είναι περισσότερο τοξική από αυτή με LD50 7,000 mg/kg

Συγκριτική αποτύπωση της τοξικότητας δύο ουσιών Α και Β Μολονότι και οι δύο φαίνεται ότι έχουν την ίδια τιμή LD50 εντούτοις η ουσία Α είναι περισσότερο δραστική της Β

Τιμές LD50 (κατά προσέγγιση) για διάφορες τοξικές ουσίες Ουσία LD(mg/kg*) Αιθανόλη 10000 DDT 100 Νικοτίνη 1 Τετροδοτοξίνη 0,1 Διοξίνη 0,001 Τοξίνη αλλαντίασης 0,00001

Επίδραση της οδού χορήγησης στην τοξικότητα διαφόρων ουσιών Οδός χορήγησης Πεντοβαρβιτάλη1 LD50 mg/kg* Ισονιαζίδη1 LD50 mg/kg* Προκαϊνη1 LD50 mg/kg* DFP2 LD50 mg/kg* Από στόματος 280 142 500 4.0 Υποδορίως 130 160 800 1.0 Ενδομυϊκώς 124 140 630 0.9 Ενδοπεριτοναϊκώς 132 230 Ενδοφλέβιως 80 153 45 0.3 1. Έλεγχος τοξικότητας σε μυς 2. Έλεγχος τοξικότητας σε κονίκλους

Τοξικότητα της ιπομεανόλης σε διάφορα είδη πειραματόζωων LD50mg/kg* Ήπαρ Όργανο–στόχος Νεφροί Πνεύμων Κόνικλος 40 - + Μυς 20 Επίμυς 12 Hamster 140 Ινδ. χοιρίδιο 30 Η ιπομεανόλη χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκώς σε 25% υδατικό διάλυμα προπυλενογλυκόλης σε όλα τα είδη

Τοξικότητα της διοξίνης σε διάφορα είδη πειραματόζωων Είδος LD50 (mg/kg) Ινδικό χοιρίδιο Επίμυς 0.004 Πίθηκος 0.07 Κουνέλι 0.115 Σκύλος 0.150 Μυς 0.200 Hamster 0.500 Βάτραχος >1.00

Βαθμός ασφάλειας για χημικές ουσίες δείχνει πόσο διαφέρει μια εκτιμώμενη δόση στην οποία μπορεί να εκτεθεί μια πληθυσμιακή ομάδα από τη NOAEL που έχει προσδιοριστεί στα πειραματόζωα Δείκτης χρονιότητας. LD50 εφάπαξ /LD50 90 ημερών Μέτρο της αθροιστικής δράσης της ουσίας στον οργανισμό.

NOAEL (No observed adverse effect level) Για την ουσία Α υφίσταται ανταπόκριση σε όλες τις δόσεις (από την αρχή ακόμη του άξονος Χ) ενώ για την ουσία Β υπάρχει η δόση NOΑEL κάτω από την οποία ουδεμία ανταπόκριση σημειώνεται. ADI = (NOΑELmg/kg*/ημέρα) 100

NOAEL (No observed adverse effect level) Είναι σημαντική για τον καθορισμό των οριακών τιμών των συγκεντρώσεων μιας ουσίας στους χώρους εργασίας. Για τα καρκινογόνα όπως η ουσία Α υπάρχει καρκινογόνος δράση σε οποιαδήποτε δόση. Δεν υπάρχει γι αυτά NOAEL.

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Συγκέντρωση και όγκος χορήγησης Συγκέντρωση διαλύματος (αραιό απορροφάται ευκολότερα) Όγκος διαλύματος (για τα πειραματόζωα) Να είναι μέχρι 2-3% βάρους [Από το στόμα] Μέγιστος όγκος 2 ml Προβλήματα από τη χορήγηση μεγάλων όγκων  ενυδάτωση  νεφρικής κάθαρσης τοξικού παράγοντα εμφάνιση καθαρτικών φαινομένων από μεγάλη δόση ελαιούχων διαλυμάτων

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Θέση και ρυθμός χορήγησης Διαφορές ανάλογα με θέση χορήγησης στρυχνίνη υποδερμικά σε νωτιαίες - κοιλιακές θέσεις διάφορες φλέβες λόγω διαφορών στην ταχύτητα με την οποία φθάνουν στο ήπαρ και στους νεφρούς Αλλαγές στον ρυθμό χορήγησης διαφοροποιούν την ανταπόκριση (Μια τοξική ουσία θα προκαλέσει εντονότερη συμπτωματολογία όταν χορηγηθεί ταχέως παρά βραδέως)π.χ. αντίδοτα

Β. Παράγοντες που σχετίζονται με τις συνθήκες έκθεσης Διάρκεια και συχνότητα έκθεσης Η έκθεση σε μια τοξική ουσία με βάση τη διάρκεια και τη συχνότητα διακρίνεται σε οξεία υποξεία υποχρόνια χρόνια Εφάπαξ/επανειλημμένες 24h Μέχρι 1 μήνα 1-3 μήνες > 3 μήνες

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Είδος Γενετικός πολυμορφισμός Βάρος σώματος Ηλικία Φύλο και ορμονική κατάσταση Φυλή Διαιτητική κατάσταση Παρουσία νόσου Υπερευαισθησία Ιδιοσυγκρασία Παρουσία άλλων ουσιών (συνέργεια – ανταγωνισμός) ανοχή

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Είδος Γιατί μια ουσία παρουσιάζει εκλεκτική τοξικότητα;

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Από είδος σε είδος Διαφορετική λειτουργία των οργάνων Διαφορές στους μηχανισμούς βιομετατροπής και αποτοξίνωσης π.χ. όγκοι του θυρεοειδή στα τρωκτικά μετά από έκθεση σε ζιζανιοκτόνα π.χ. εντομοκτόνα (συσσώρευση στο 1 είδος λόγω της μεγαλύτερης επιφάνειας/μονάδα βάρους)

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Από είδος σε είδος (συνέχεια) Διαφορές στις ιδιότητες των κυττάρων π.χ. Τα φυτά δεν έχουν νευρικό σύστημα, μυς, π.χ. Τα βακτήρια έχουν κυτταρικό τοίχωμα -εκλεκτική δράση της πενικιλλίνης π.χ. Τα βακτήρια μπορούν να συνθέσουν φυλλικό οξύ, ο άνθρωπος όχι. Οι σουλφοναμίδες παρουσιάζουν εκλεκτική τοξικότητα σε βακτήρια. Χρησιμοποιούν το π-αμινοβενζοϊκό οξύ το οποίο ανταγωνίζεται με τις σουλφοναμίδες

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος- Από είδος σε είδος (συνέχεια) διαφορές σε γονίδια που εκφράζουν ένα ένζυμο Οι μύες έχουν ένα γονίδιο που ελέγχει μια τρανσφεράση για την αποτοξίνωση από τις αφλατοξίνες  έκθεση σε 10000 ppb αφλατοξινών δεν προκαλεί καρκίνο στο ήπαρ στους μύες. Οι επίμυες έχουν διαφορετική μορφή του ενζύμου και δεν μπορούν να αποτοξινωθούν  έκθεση σε 15 ppb αφλατοξινών προκαλεί καρκίνο στο ήπαρ στους επίμυες. Διαθέτουν όμως ένα γονίδιο για μια άλλη τρανσφεράση. Οταν δώσω αντιοξειδωτικά αυτά επάγουν την τρανσφεράση και έτσι έχω αποτοξίνωση από τις αφλατοξίνες. Ετσι, η διατροφή μπορεί δραστικά να μεταβάλει την ευαισθησία ενός είδους σε ένα καρκινογόνο.

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Γιατί υπάρχουν ατομικές διαφορές στο ίδιο είδος στην απάντηση σε μια τοξική ουσία; Γενετική ποικιλομορφία ή πολυμορφισμός

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος- Γενετικός πολυμορφισμός Κληρονομικές διαφορές σε ένα μόνο γονίδιο συμβαίνουν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 1% του πληθυσμού. Η βιολογική ποικιλότητα θα επηρεάσει την απορρόφηση, κατανομή, βιομετατροπή απέκκριση της τοξικής ουσίας και κατά συνέπεια και την επικινδυνότητα της.  

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος-Γενετική ποικιλομορφία ή πολυμορφισμός Η Ν ακετυλοτρανσφεράση συμμετέχει στη βιομετατροπή των αρωματικών αμινών που υπάρχουν στον καπνό και των ετεροκυκλικών αμινών (HCA) που παράγονται κατά την πυρόλυση του μαγειρεμένου κρέατος. Στο έντερο, η βιομετατροπή των HCA σε δραστική μορφή οδηγεί στο σχηματισμό προϊόντων προσθήκης της γουανίνης και υποκαταστάσεις, διαγραφή και εισαγωγή βάσεων στο DNA που οδηγεί στο σχηματισμό καρκίνου στο έντερο. Άτομα που ακετυλιώνουν με γρήγορο ή αργό ρυθμό

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Βάρος του σώματος Δόση ανά kg βάρους (Λίπος, οίδημα ) (Ψευδώς μεγάλο βάρος  ανεπιθύμητη ενέργεια Δόση ανά kg των 2/3 του βάρους = Μεταβολικά ενεργό βάρος Δόση ανά τ.μ. επιφανείας σώματος (για αντικαρκινικά φάρμακα)

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Ηλικία  ευαισθησία εμβρύου, παιδιών και ατόμων τρίτης ηλικίας Διαφορές στους μηχανισμούς αποτοξίνωσης, ηπατική, νεφρική λειτουργία, διαπερατότητα βιολoγικών μεμβρανών και σε μηχανισμούς άμυνας π.χ. CH3Hg π.χ. μορφίνη Ο

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Ηλικία Η νεφρική αιματική ροή και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής λειτουργίας είναι μειωμένοι τόσο στα πρόωρα όσο και στα τελειόμηνα νεογνά →λιγότερο συχνά μεσοδιαστήματα δόσεων για πολλά φάρμακα π.χ. Οι αμινογλυκοσίδες χορηγούνται κάθε 8 ώρες σε μεγαλύτερα παιδιά, κάθε 12 ώρες στα νεογνά και κάθε 24 ώρες στα εξαιρετικά πρόωρα νεογνά.

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Φύλο και ορμονική κατάσταση Διαφορετικό ποσοστό λίπους και νερού Οι άνδρες έχουν λιγότερο λίπος σε σχέση με γυναίκες Οι άνδρες έχουν περισσότερο νερό σε σχέση με γυναίκες Αν έχω ένα λιπόφιλο φάρμακο π.χ. οπιοειδή, βενζοδιαζεπίνες τότε Vd/kg βάρους σε γυναίκες > Vd/kg βάρους σε άνδρες Η ίδια δόση θα οδηγήσει σε χαμηλότερη συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα για λιπόφιλα φάρμακα στις γυναίκες

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος- Φύλο και ορμονική κατάσταση Η χορήγηση ορμονών μπορεί να περιορίσει ή να αυξήσει ή και να μη μεταβάλει την τοξικότητα π.χ. αναισθητικά –αντισυλληπτικά Αύξηση θανάτων από αρρυθμίες σε γυναίκες που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φάρμακα διότι οι ορμόνες επηρεάζουν την τοξικότητα των αντιαρρυθμικών φαρμάκων

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Φυλή π.χ. μαύρη φυλή  ευαισθησία στα ανθελονοσιακά. Χειρότερες συνθήκες διαβίωσης, διατροφής. Το 50% των Ιαπώνων – Κινέζων δεν έχουν το ένζυμο αλδεϋδική αφυδρογονάση που απαιτείται για τη βιομετατροπή της αλκοόλης →Αύξηση ακεταλδεϋδης

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Διαιτητική κατάσταση Πληρότητα στομάχου π.χ. Paraquat Νηστεία – ενζυμική δραστικότητα π.χ. νηστεία  τοξικότητα καφεΐνης, DDT Δίαιτα  πρωτεΐνες  τοξικότητα παρασιτοκτόνων Δίαιτα  πρωτεΐνες   ηπατοτοξικότα CCl4, νιτροζαμίνες Επαγωγή ενζύμων αποτοξινωτικών από αντιοξειδωτικά π.χ. αφλατοξίνες

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Παρουσία νόσου ή κύησης Βλάβη νεφρών, ήπατος. Μεγαλύτερος χρόνος παραμονής του δηλητηρίου στον οργανισμό. Κύηση Καρδιοαναπνευστικά προβλήματα π.χ. ευαισθησία σε ατμοσφαιρικούς ρυπαντές

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Αλλεργικές αντιδράσεις (αλλεργία ή υπερευαισθησία ή αντίδραση ευαισθητοποίησης). Ανοσολογικώς προκαλούμενη υπερβολική αντίδραση του οργανισμού που έρχεται σε επαφή με μια τοξική ουσία ίδιας χημικής δομής ή παρεμφερούς με την τοξική ουσία στην οποία το άτομο έχει ήδη εκτεθεί τουλάχιστο μια φορά. Η αλλεργία είναι δοσοεξαρτώμενη  ανάλογα με c ουσίας εκδηλώνει ή όχι άσθμα ή αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής

Παραδείγματα αλλεργικής δερματίτιδας εξ επαφής Νικέλιο χρωμικά π.χ. σε τσιμέντο μη αναστρέψιμη- μήνες ή και χρόνια καθημερινής έκθεσης

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Ιδιοσυγκρασία αφορά γενετικώς καθορισμένη μη φυσιολογική αντίδραση του οργανισμού σε μια χημική ουσία. Παραδείγμα αντιδράσης ιδιοσυγκρασίας αιμολυτικό σύνδρομο- ανεπάρκεια G6PD π.χ. αρσίνη, ναφθαλίνη

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Παρουσία άλλων ουσιών Ανταγωνισμός Εξασθενεί την τοξική δράση Λειτουργικός Χημικός Βιοδιαθεσιμότητα Ανταγωνισμός για τους υποδοχείς Συνέργεια Ενισχύεται η τοξική δράση Αθροιστική (2+3 = 5) 2 οργανοφωσφορικά αναστολή χολινεστεράση Δυναμική (2+2= 20)(piperonyl-butoxide, πυρεθρίνη)(τετραχλωράνθρακας – οινόπνευμα) ηπατοτοξικά Επαγωγική (0+2=10) ισοπροπανόλη-τετραχλωράνθρακας Η ισοπροπανόλη δεν είναι τοξική για το ήπαρ αλλά όταν προστεθεί με τετραχλωράνθρακα τον κάνει περισσότερο ηπατοτοξικό .

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Λειτουργικός ανταγωνισμός Αντίθετες ενέργειες από το δηλητήριο π.χ. οινόπνευμα – καφεΐνη σπασμοί – διαζεπάμη Υπόταση – νορ-αδρεναλίνη Χημικός ανταγωνισμός αντιδρά χημικά με το δηλητήριο  λιγότερο τοξικό προϊόν π.χ. BAL – μέταλλα Θειοθειϊκό νάτριο νιτρώδη(MeHb-έμμεσος)–CN-(CNMeHb) Θειϊκή πρωταμίνη – ηπαρίνη

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Ανταγωνισμός βιοδιαθεσιμότητας παρεμβαίνουν σε ένα από τα στάδια της βιοδιαθεσιμότητας π.χ. α)  απορρόφησης με ιπεκακουάνα ζωϊκός άνθρακας διουρητικό / ή αλλαγή pH ούρων β) N-acetylcysteine – γλουταθειόνη Ανταγωνισμός για τους υποδοχείς π.χ. ναλοξόνη – μ, κ – υποδοχείς μορφίνης Ατροπίνη – οργανοφωσφορικά (έμμετος αντ.)

Γ. Παράγοντες ενδογενείς του βιολογικού συστήματος Ανοχή Μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από ελαττωμένη ανταπόκριση στην τοξική δράση μιας ουσίας μετά από λήψη της ίδιας όπως και προηγουμένως ποσότητας. αυτό οφείλεται είτε επειδή Υπάρχει μειωμένη απάντηση του οργάνου στην τοξική ουσία Μικρότερη ποσότητα της ουσίας φτάνει στο όργανο στόχο π.χ. κάδμιο – μεταλλοθειονεϊνη. Λόγω της σύνδεσης του καδμίου με τη μεταλλοθειονεϊνη δεν συνδέεται με άλλα βασικά μόρια με αποτέλεσμα να  η τοξική του δράση. τετραχλωράνθρακας - [προϊόν βιομετατροπής] Υπάρχει μειωμένη απάντηση του οργάνου στην τοξική ουσία (ελάχιστα είναι γνωστά)

Δ. Παράγοντες εξωγενείς (περιβαλλοντικοί) του βιολογικού συστήματος Θερμοκρασία θ περιβάλλοντος και σώματος π.χ. παιδιά με πυρετό  Ανεπιθύμητες ενέργειες σε επέμβαση Στα πειραματόζωα – Βαρβιτουρικά, ινσουλίνη   τοξικότητας Βαρομετρική πίεση άγχος Διγιταλίνη, αιθανόλη – υψόμετρο Περιβαλλοντική πίεση και τοξικότητα φαρμάκων (δύτες) Σε πειραματόζωα  Β.Π., σταθ. PO2 (τοξικότητα μορφίνης, χλωροπρομαζίνης, αμφεταμίνης, μεπεριδίνης)

Δ. Παράγοντες εξωγενείς (περιβαλλοντικοί) του βιολογικού συστήματος Ακτινοβολία Επηρεάζει αιματοϊστικούς φραγμούς Τροποποιεί ενζυμικά συστήματα και το ανοσοποιητικό Προκαλεί διαταραχές σε εκκριτικούς μηχανισμούς ( στη βιοδιαθεσιμότητα) έντερο αρουραίου – ακετυλοχολίνη, φυσοστιγμίνη  ιονίζουσα ακτινοβολια – δεν επηρεάζει την επικινδυνότητα των οργανοφωσφορικών και καρβαμιδικών εστέρων ακτινοβολημένα ζώα – διεγερτικά Κ.Ν.Σ.  επικινδυνότητα ακτινοβολημένα ζώα – κατασταλτικά Κ.Ν.Σ. επικινδυνότητα