Μέτα-ανάλυση Θεωρητικές και πρακτικές κατευθύνσεις Αντωνόπουλος Κων/νος Υπεύθυνη Καθηγήτρια: Ελένη Πετρίδου Εργαστήριο Υγιεινής, Επιδημιολογίας και Ιατρικής Στατιστικής Ιατρική Σχολή, Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Αυξητική τάση δημοσίευσης επιστημονικών εργασιών Bruno R., European Heart Journal, 2014

Τι θα απαντούσατε στην παρακάτω ερευνητική υπόθεση Τι θα απαντούσατε στην παρακάτω ερευνητική υπόθεση? Is there an abnormal cytokine profile in autism?

Is there an abnormal cytokine profile in autism?

Gene Glass: Ο «πρωτοπόρος» της μετα-ανάλυσης Meta-analysis "The statistical analysis of a large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings“ Glass, Educational Researcher, 1976

Η πρώτη δημοσιευμένη μετα-ανάλυση

Μελέτη πρωτογενών δεδομένων, ανασκόπηση, μετα-ανάλυση Επιδημιολογικές μελέτες  Το υποκείμενο της έρευνας είναι ΤΟ ΑΤΟΜΟ Βιβλιογραφική ανασκόπηση  Το υποκείμενο της έρευνας είναι η πρωτογενής μελέτη και το αποτέλεσμα είναι ΠΟΙΟΤΙΚΟ Μετα-ανάλυση  Το υποκείμενο της έρευνας είναι η πρωτογενής μελέτη και το αποτέλεσμα είναι ΠΟΣΟΤΙΚΟ

Πότε έχει λόγο διεξαγωγής μια μετα-ανάλυση? Παραδείγματα Σύνοψη αποτελεσμάτων των σχετικών μελετών Συνολική επίπτωση ενός νοσήματος: (πχ συνολική επίπτωση εγκεφαλικών επεισοδίων μετά από ενδαρτηρεκτομή καρωτίδας σε 10 μελέτες) Διαφορά επίπτωσης ενός νοσήματος σε >2 ομάδες ελέγχου (π.χ. επίπτωση εγκεφαλικών μετά από ενδαρτηρεκτομή καρωτίδας vs. επίπτωση μετά από τοποθέτηση stent) Λόγοι διαφορετικής επίπτωσης μεταξύ πρωτογενών ερευνών (π.χ. μείωση στην επίπτωση εγκεφαλικών μετά από stenting καρωτίδας σε πιο πρόσφατες μελέτες σε σχέση με παλαιότερες)

Πλεονεκτήματα μετα-αναλύσεων Δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων Ποσοτική σύνοψη των αποτελεσμάτων επιμέρους μελετών: οδηγεί σε πιο ακριβή αποτελέσματα Αύξηση στατιστικής ισχύος λόγω αύξησης του δείγματος του πληθυσμού Διερεύνηση και συνυπολογισμός ετερογένειας μεταξύ των μελετών Απάντηση σε ερωτήματα στα οποία οι πρωτογενείς μελέτες έχουν εγγενείς δυσκολίες (πχ. Διαχρονικές τάσεις)

Μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών: Αξία μετα-ανάλυσης Μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών: η υψηλότερη βαθμίδα ιατρικής τεκμηρίωσης

Βασικά στάδια μιας μετα-ανάλυσης Διατύπωση ερευνητικού ερωτήματος Συστηματική αναζήτηση βιβλιογραφίας (κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού, είδος μελετών, έκθεση/θεραπεία, έκβαση) Ποιοτική αξιολόγηση των συλλεχθέντων μελετών Αναλυτική κωδικοποίηση των δεδομένων κάθε μελέτης Χρήση κοινού δείκτη-μεγέθους αποτελέσματος (effect size) για όλες τις μελέτες Σύνθεση / Ανάλυση των δεδομένων Ερμηνεία τελικού αποτελέσματος

Βασικοί όροι σε μετα-αναλύσεις Κοινό μέγεθος αποτελέσματος / συγκεντρωτικό αποτέλεσμα (pooled outcome)  Forest Plot Μεροληψία Δημοσίευσης (Publication bias)  Funnel Plot Έλεγχος ετερογένειας (heterogeneity)

Κοινό μέγεθος αποτελέσματος: ΟR, RR, CIR? (effect size)

Κοινό μέγεθος αποτελέσματος (effect size) Odds Ratio=ad/bc Risk Ratio=[a/(a+b)]/[c/(c+d)] Risk Difference=a/(a+b)-c/(c+d) Εμφάνιση γεγονότος Απουσία γεγονότος Πειραματική ομάδα a b Ομάδα ελέγχου c d

Forest plot: ΔΙΕΚΛΥΝΣΤΙΔΑ (Tug-of-War)

Forest plot: ΔΙΕΚΛΥΝΣΤΙΔΑ (Tug-of-War) Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΙΝΑΙ ΜΙΑ ΜΟΡΦΗ ΔΙΕΛΚΥΝΣΤΙΔΑΣ

Forest plot: ΔΙΕΚΛΥΝΣΤΙΔΑ (Tug-of-War) ΠΡΟΣΟΧΗ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΟΛΟΙ ΤΗΝ ΙΔΙΑ ΔΥΝΑΜΗ!!

Forest plot: Pooled Odds Ratio Θάνατοι σε ασθενείς που υπέστησαν ανακοπή και είχαν κολπική μαρμαρυγή σε σχέση με τους ασθενείς που υπέστησαν ανακοπή και είχαν φλεβοκομβικό ρυθμό Εμφάνιση γεγονότος Απουσία γεγονότος AF A = 5 B = 10 SR C = 4 D = 18 Odds Ratio=ad/bc = 5x18 / 10x4 = 90/40 = 2,25

Forest plot: Weight οf individual studies ΔΕΝ έχουν όλες οι μελέτες την ίδια «βαρύτητα» στη σύνθεση των δεδομένων – λαμβάνεται υπόψη το μέγεθος της καθεμιάς

Έλεγχος μεροληψίας δημοσίευσης (publication bias) Μελέτες με στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να δημοσιευθούν με κίνδυνο η μετα-ανάλυση να περιλαμβάνει υπερβολικά πολλές ‘θετικές’ μελέτες ενώ θα υπο-αντιπροσωπεύονται οι ‘αρνητικές’ Μελέτες με στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα είναι πιο πιθανό να έχουν δημοσιευθεί στην αγγλική γλώσσα

Ο έλεγχος μεροληψίας γίνεται μέσω του Funnel plot (συμμετρικό?)

Έλεγχος ετερογένειας (heterogeneity) Cohran Q test (Ι2=ποσοστό %) Εξέταση Forest plot Επιλογή κατάλληλου μοντέλου ανάλυσης - συνήθης κανόνας (α) Απουσία ετερογένειας → Μοντέλο σταθερών επιδράσεων (fixed effects) (β) Παρουσία ετερογένειας → Μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (random effects)

Πιθανά αίτια ετερογένειας Διαφορές στον πληθυσμό (κριτήρια ένταξης - αποκλεισμού, χαρακτηριστικές τιμές σε baseline) Διαφορές στον σχεδιασμό (δόσεις, χρονικά διαστήματα, διάρκεια follow-up, ορισμοί) Διαφορές στην ανάλυση των δεδομένων

ΒΗΜΑ 1ο: Διατύπωση ερευνητικής υπόθεσης Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 1ο: Διατύπωση ερευνητικής υπόθεσης

ΒΗΜΑ 1ο: Διατύπωση ερευνητικής υπόθεσης Εγγραφή σε Διεθνείς Βάσεις Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 1ο: Διατύπωση ερευνητικής υπόθεσης Εγγραφή σε Διεθνείς Βάσεις

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 2ο: Χρήση κατευθυντήριων οδηγιών για τη σωστή διεξαγωγή μετα-ανάλυσης PRISMA guidelines Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses http://www.prisma-statement.org

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 2ο: Χρήση κατευθυντήριων οδηγιών για τη σωστή διεξαγωγή μετα-ανάλυσης

ΒΗΜΑ 3ο: Κριτήρια εισαγωγής μελετών στην μετα-ανάλυση Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 3ο: Κριτήρια εισαγωγής μελετών στην μετα-ανάλυση Μελέτες που συγκρίνουν Συστήματα Αγγειακής Αιμόστασης (Angioseal, StarClose, Perclose, Duett) vs Εξωτερική συμπίεση Μόνο για καθετηριασμούς μηριαίας Ομόδρομος και αντίδρομος καθετηριασμός μηριαίας

ΒΗΜΑ 4ο: Κριτήρια αποκλεισμού μελετών από την μετα-ανάλυση Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 4ο: Κριτήρια αποκλεισμού μελετών από την μετα-ανάλυση Αποκλείστηκαν Ι) οι μελέτες που ήταν case reports και οι μικρές σειρές με αριθμό <5 ασθενείς ΙΙ) λιγότερο διαδεδομένα Συστήματα Αγγειακής Αιμόστασης όπως το VasoSeal, QuickSeal ΙΙΙ) καθετηριασμοί άλλου αγγείου πλην μηριαίας IV) oποιοσδήποτε καθετηριασμός μηριαίας έγινε με θηκάρι>8F

ΒΗΜΑ 5ο: Αναζήτηση άρθρων Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 5ο: Αναζήτηση άρθρων Ι) Περίοδος: Μέχρι Μάρτιο 2010 ΙΙ) Μέθοδος αναζήτησης: MEDLINE, Cochrane Collaboration, Google Scholar ΙΙΙ) Αναζήτηση από: 2 ανεξάρτητους ερευνητές IV) Καθορισμός όρων αναζήτησης

ΒΗΜΑ 5ο: Αναζήτηση άρθρων Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 5ο: Αναζήτηση άρθρων V) Βαθμολόγηση μεθοδολογικής επάρκειας άρθρων Slim K, Nini E, Forestier D, Kwiatkowski F, Panis Y, Chipponi J (2003) Methodological index for non-randomized studies (MINORS): development and validation of a new instrument. ANZ J Surg 73:712–716

άρθρα από αρχική αναζήτηση Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 5ο: Αποτελέσματα αναζήτησης- αποτύπωση σε (διάγραμμα ροής) flow chart 15,805 άρθρα από αρχική αναζήτηση 71 σχετικά με το θέμα άρθρα 37 άρθρα αποκλείστηκαν με βάση τα κριτήρια αποκλεισμού 34 κατάλληλα άρθρα

ΒΗΜΑ 6ο: Περιγραφή μελετών Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Περιγραφή μελετών

NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE FOR COHORT STUDIES   NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE FOR COHORT STUDIES Category Selection Comparability Exposure Total Items Representativeness of the exposed cohort Selection of the non-exposed cohort Ascertainment of exposure Demonstration that outcome of interest was not present at start of study Comparability of cohorts on the basis of the design or analysis Assessment of outcome Was follow-up long enough for outcomes to occur Adequacy of follow up of cohorts Options a) truly representative of the average patient with carotid stenosis in the community* a) drawn from the same community as the exposed cohort* a) secure record (e.g, surgical records)* a) Yes* a) study controls for non-protamine use* a) independent blind assessment* a) yes* a) complete follow up all subjects accounted for* b) somewhat representative of the average patient with carotid stenosis in the community* b) drawn from a different source b) structured interview* b) No b) study controls for any additional factor* b) record linkage* b) no b) subjects lost to follow up unlikely to introduce bias - small number lost* c) selected group of users (eg nurses, volunteers) c) no description of the derivation of the non-exposed cohort c) written self-report c) self-report c) inadequate follow up rate and no description of those lost d) no description of the derivation of the cohort d) no description d) no statement Score Study Treiman, 1990 * * * 9 Mauney, 1995 Fearn, 1997 8 Levison, 1999 Dellagrammaticas, 2008 Stone, 2010 Mazzalai, 2014

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚA ΠΑΚΕΤA ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση ΣΤΑΤΙΣΤΙΚA ΠΑΚΕΤA ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ

ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση

ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ Odds Ratios Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ Odds Ratios

ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΣΥΓΚΕΝΤΩΤΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΣΥΓΚΕΝΤΩΤΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ

ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ  FIXED or RANDOM EFFECTS MODEL? Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ  FIXED or RANDOM EFFECTS MODEL?

Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση

ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  PUBLICATION BIAS Βήματα μετα-ανάλυσης ΒΗΜΑ 6ο: Μετα-ανάλυση  PUBLICATION BIAS

Υπάρχει σχέση μεταξύ όγκων ΚΝΣ & υψηλού βάρους γέννησης (>4 kg)? ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 Υπάρχει σχέση μεταξύ όγκων ΚΝΣ & υψηλού βάρους γέννησης (>4 kg)?

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 Υπάρχει σχέση μεταξύ αστροκυτώματος (όγκος ΚΝΣ) & υψηλού βάρους γέννησης (>4 kg)?

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 Υπάρχει δοσο-εξαρτώμενη σχέση μεταξύ πιθανότητας για αστροκύτωμα και βάρους γέννησης?

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 Υπάρχει σχέση μεταξύ υπερτροφίας αριστερής κοιλίας και νοητικής έκπτωσης?

Μετα-παλινδρόμηση (meta-regression analysis) ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 Μετα-παλινδρόμηση (meta-regression analysis) Υπέρταση ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 Άλλα μέτρα συγκεντρωτικού αποτελέσματος που μπορεί να συναντήσουμε σε μια μετα-ανάλυση

Standardized Difference in means ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 Άλλα μέτρα συγκεντρωτικού αποτελέσματος που μπορεί να συναντήσουμε σε μια μετα-ανάλυση Standardized Difference in means

Meta-Analysis of published data

Μετα αναλύσεις πρωτογενών δεδομένων - επιπτώσεις στη Δημόσια Υγεία Μετα αναλύσεις πρωτογενών δεδομένων - επιπτώσεις στη Δημόσια Υγεία

Μετα αναλύσεις πρωτογενών δεδομένων - επιπτώσεις στη Δημόσια Υγεία Μετα αναλύσεις πρωτογενών δεδομένων - επιπτώσεις στη Δημόσια Υγεία

Ποιο/α από τα παρακάτω ΔΕΝ περιλαμβάνονται στα βήματα της μετα-ανάλυσης? Ανάλυση δεδομένων Κωδικοποίηση δεδομένων Εφαρμογή κριτηρίων αποκλεισμού μελετών Τυχαιοποίηση

Η μετα-ανάλυση συνδυάζει_________ δεδομένα Ποιοτικά Ποσοτικά

Η μετα-ανάλυση χρησιμοποιεί δεδομένα ΜΟΝΟ από τυχαιοποημένες εργασίες Σωστό Λάθος

Στη μετα-ανάλυση το συγκεντρωτικό αποτέλεσμα είναι ίσο με τη μέση τιμή του μέτρου των αποτελεσμάτων των επιμέρους μελετών Σωστό Λάθος

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ