Αλογλιπτίνη Ο νεότερος DPP4 αναστολέας Συζήτηση κλινικών περιστατικών Ποιά η θέση της αλογλιπτίνης με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης EXAMINE για την καρδιαγγειακή ασφάλεια Π.Γ.ΧΑΛΒΑΤΣΙΩΤΗΣ Β’ ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ – ΜΟΝΑΔΑ ΕΡΕΥΝΑΣ & ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝ.ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ “ΑΤΤΙΚΟΝ”

Disclosures Advisory Committee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novartis Pharmaceuticals; AstraZeneca Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb; ELPEN, Takeda, Merck Sharp & Dohme Corp.; Speakers bureau: Eli Lilly; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals; Novo Nordisk; AstraZeneca Pharmaceuticals; Vianex; Menarini Diagnostics; Coca Cola;

Allam AH et al, Computed Tomographic Assessment of Atherosclerosis In Ancient Egyptian Mummies JAMA 2009: 302(19) ancient Egyptian mummies high socio-economic position such as priests, court officials died at an average age 45

serious cardiovascular diseases vascular calcifications observed in both males & females used salt to preserve food (increases blood pressure) eating large amounts of bread, cheese, red meat and poultry as well as honey and cakes with butter (increases cholesterol) When Pharaoh Merenptah ( BC ) died at about age 60, he had atherosclerosis, arthritis & dental decay.“

Καρδιαγγειακός κίνδυνος χ4 στο ΣΔ

Minnesota Heart Survey Επιβίωση Μετά από Έμφραγμα Μυοκαρδίου (+)Διαβήτη 6 Adapted from: Sprafka JM, et al. Diabetes Care. 1991;14: Επιβίωση, % ΔιαβήτηςΌχι Διαβήτης ΆνδρεςΓυναίκες Παρακολούθηση 6 ετών μετά από εξιτήριο με διάγνωση οξέως MI Μεταξύ των ασθενών με ΜΙ που επιβίωσαν, οι ασθενείς με διαβήτη υπέστησαν μία επιπλέον 40% αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας στα 6 χρόνια παρακολούθησης T2DM:I2c(i)-09 Updated January 28, 2015

ΣΧΕΣΗ ΒΑΘΜΟΥ ΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ & ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ % 2.5% 8.0% 8.7% 3.2% 4.3% Pinto DS, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;1: >199< 81 n=123n=200 n=196 n=62n=280n=186 P<0.001 Θνητότητα σε 30 ημέρες (%) * Σε θρομβόλυση Σάκχαρο αίματος (mg/dL)

Πέρα από την “ανοχή” βρίσκεται η “συμμόρφωση” Λήψη φαρμάκων σύμφωνα με τις οδηγίες ? Για ποιους λόγους παρεκκλίνουν των οδηγιών οι ασθενείς ? Η μη συμμόρφωση μπορεί να επιβαρύνει την εξέλιξη της νόσου και επιπλέον το κόστος ? Gap Between a Written Prescription and Actual Medication Use [Source: National Association of Chain Drug Stores, Pharmacies: Improving Health, Reducing Costs, J uly Based on IMS Health data]

ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΙΤΙΑ – ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΜΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ 1.Υπογλυκαιμία 2.Αύξηση ΒΣ 3.Καρδιαγγειακός Κίνδυνος Hauber et al, Diabet Med 26: , 2009 Goldfine AB. N Engl J Med 2008;359: Nissen SE, Wolski K.. N Engl J Med 2007;356:

EXAMINE STUDY Διερεύνηση για πιθανά αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που να σχετίζεται με την αλογλιπτίνη Επειδή στις μελέτες έγκρισης κυκλοφορίας συμμετέχουν υγιείς εθελοντές ήταν αναγκαίο να διερευνηθούν οι «εύθραυστες» ομάδες ασθενών Οι διαβητικοί μέρες πριν είχαν νοσηλευθεί για έμφραγμα μυοκαρδίου ή έπασχαν από ασταθή στηθάγχη Η αλογλιπτίνη χορηγήθηκε (+) στην ήδη υπάρχουσα αντιγλυκαιμική και καρδιολογική θεραπεία Διπλή-τυφλή, πολυκεντρική (49 χώρες)μελέτη μη κατωτερότητας Τελικά σκληρά σημεία: καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα, μη θανατηφόρο ΑΕΕ

EXAMINE STUDY iDPP4 & GLP1agonist αποκλεισμός GHBA1c: 6,5-11% (7-11% insulin) Excluded: HF (IV), Arrhythmias, Valvular dis, uncontrolled hypertension & non- responding to meds angina Alogliptin dose: 25mg (GFR >60%), 12,5 mg (GFR 30-60), 6,25 mg (GFR <30)

Baseline Characteristics of the Patients (According to Study Group) age DM duration BMI eGFR CVD history CVD diuretics CVD medications HF

Mean Change from Baseline in GHBA1c Levels The median duration of exposure to alogliptin was 533 days (280 to 751) The change from baseline in ΒW 1.09 kg with alogliptin and 1.04 kg with placebo, and mean difference between the alogliptin group and the placebo group was 0.06 kg (95% CI, −0.25 to 0.36; P = 0.71). No significant differences in lipoprotein levels were observed

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Καρδιαγγειακός θάνατος & μη θανατηφόρα ΕΜ-ΑΕΕ

Χρόνος για το καταληκτικό σημείο Θάνατος Μη θανατηφόρο ΕΜ Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 11.3% and 11.8% of pts, with a median exposure of 18 mo; HR: 0.96 P<0.001 for noninferiority; P = 0.32 for superiority

Χρόνος για επέλευση θανάτου από ΚΡΔ

Χρόνος για επέλευση θανάτου γενικά Συμβάματα, n (%) Placebo n=2,679 ALO n=2,701 HR (95% CI) P Χρόνος έως το Πρώτο Σύμβαμα από Οποιοδήποτε από τα Προκαθορισμένα Διερευνητικά Σύμπλοκα Σημεία Θνησιμότητα από Όλα τα Αίτια Μη θανατηφόρο MI Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Επείγουσα Επαναιμάτωση λόγω ΑΣ Νοσηλεία για HF 441 (16.5) 131 (4.9) 155 (5.8) 29 (1.1) 47 (1.8) 79 (2.9) 433 (16.0) 106 (3.9) 171(6.3) 28 (1.0) 43 (1.6) 85 (3.1) 0.98 (0.86–1.12) 0.80 (0.62–1.03) 1.10 (0.88–1.37) 0.97 (0.58–1.62) 0.90 (0.60–1.37) 1.07 (0.79–1.46)

Πρωτογενές Σύμπλοκο Καταληκτικό Σημείο και Θνητότητα *Upper boundary of the one-sided repeated CI, at an alpha level of 0.01 CI=confidence interval; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome; HR=hazard ratio 1. White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369: White WB, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S):A HR (95% CI) Πρωτογενές Σύμπλοκο Καταληκτικό Σημείο 1 CV θάνατος, Μη θανατηφόρο MI, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Θνησιμότητα από όλα τα αίτια 1 Οποιοσδήποτε CV Θάνατος 1,2 Αιφνίδιος Καρδιακός Θάνατος (≤1.16*) 0.88 (0.71–1.09) 0.85 (0.66–1.10) 0.80 (0.57–1.12) Υπέρ ΑλογλιπτίνηςΥπέρ Placebo T2DM:I2c(i)-27 Updated January 28, 2015

Η συχνότητα CV θανάτου ήταν χαμηλότερη σε: – Γυναίκες (HR=0.60, 95% CI 0.40–0.91) – Ασθενείς με eGFR ≥60 mL/min (HR=0.67, 95% CI 0.46–0.98) – Ασθενείς με ιστορικό ΣΔ 2 <5 έτη (HR=0.61, 95% CI 0.37–1.00) Δεν υπήρχε διαφορά στη συχνότητα CV θανάτου για την ALO vs placebo: – Σε άνδρες – Σε ασθενείς με χαμηλότερο eGFR – Σε ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια διαβήτη – Ανάλογα με την ηλικία, φυλή, BMI, κατηγορία ACS, ή βασική HbA 1c Υποανάλυση για CV Θνησιμότητα Multivariate analysis ACS=acute coronary syndrome; BMI=body mass index; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; eGFR=estimated glomerular filtration rate; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome; HbA 1c =glycosylated hemoglobin; HR=hazard ratio; T2DM=type 2 diabetes mellitus White WB, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S):A T2DM:I2c(i)-29 Updated January 28, 2015

Για τη διερεύνηση πιθανών δυσμενών επιδράσεων της αλογλιπτίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια λόγω της σχετικής προηγηθείσας μελέτης (SAVOR)

EXAMINE Υποανάλυση για Καρδιακή Ανεπάρκεια Χρόνος έως το Πρώτο Συμβάν CV Θανάτου και Νοσηλείας για HF ALO=αλογλιπτίνη; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome; HF=heart failure; HHF=hospitalization for heart failure; HR=hazard ratio Adapted from: Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S):A117. Presented at: American College of Cardiology, the 73rd Annual Scientific Session & Expo, March 29-31, 2014, Washington, DC. Abstract and poster ALOPlacebo 21 Χωρίς Ιστορικό HF HR=1.14 (95% CI 0.85–1.54) Συμβάματα, n (%) Placebo: 81 (4.2) ALO: 94 (4.9) Ιστορικό HF HR=0.90 (95% CI 0.70–1.17) Συμβάματα, n (%) Placebo: 120 (15.7) ALO: 107 (13.9) T2DM:I2c(i)-41 Updated January 28, 2015

EXAMINE Υποανάλυση για Καρδιακή Ανεπάρκεια *For the primary composite endpoint; † For the secondary composite endpoint ALO=αλογλιπτίνη; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome; HF=heart failure; HR=hazard ratio; MACE=major adverse cardiac events: MI=myocardial infarction; UA=unstable angina Adapted from: 1. Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S):A117. Presented at: American College of Cardiology, the 73rd Annual Scientific Session & Expo, March 29-31, 2014, Washington, DC. Abstract and poster Data on file. Takeda Pharmaceutical Company Limited. Χωρίς Ιστορικό HFΙστορικό HF Placebo n=1,917 ALO n=1,930 Placebo n=762 ALO n=771 Πρωτογενές MACE ΚΣ 1, % CV Θάνατος Μη θανατηφόρο MI Μη θανατηφόρο ΑΕΕ HR* (95% CI) 1 P Value 0.97 (0.79–1.19) (0.74–1.20) Δευτερογενές MACE ΚΣ 2, % CV Θάνατος Μη θανατηφόρο MI Μη θανατηφόρο ΑΕΕ Επείγουσα Επαναιμάτωση λόγω ΑΣ HR † (95% CI) 2 P Value 0.98 (0.81–1.18) (0.70–1.14) T2DM:I2c(i)-36 Updated January 28, 2015

EXAMINE Υποανάλυση για Καρδιακή Ανεπάρκεια CV Θάνατος και Νοσηλεία για HF *For composite of CV death and HHF ACS=acute coronary syndrome; ALO=αλογλιπτίνη; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome; HF=heart failure; HHF=hospitalization for heart failure; HR=hazard ratio Adapted from: Zannad F, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12_S):A117. Presented at: American College of Cardiology, the 73rd Annual Scientific Session & Expo, March 29-31, 2014, Washington, DC. Abstract and poster Όλοι οι ΑσθενείςΧωρίς Ιστορικό HFΙστορικό HF Placebo (n=2,679) ALO (n=2,701) Placebo (n=1,917) ALO (n=1,930) Placebo (n=762) ALO (n=771) CV Θάνατος και HHF, % CV Θάνατος Νοσηλεία για HF HR* (95% CI) P Value 1.00 (0.82–1.21) (0.85–1.54) (0.70–1.17) 0.45 Hazard Ratio (95% CI) Όλοι οι Ασθενείς Χωρίς Ιστορικό HF Ιστορικό HF Υπέρ ΑλογλιπτίνηςΥπέρ Placebo T2DM:I2c(i)-40 Updated January 28, 2015

EXAMINE Υποανάλυση για Καρδιακή Ανεπάρκεια Μεταβολή NT-proBNP μετά από 6 Μήνες *Statistically significant (P<0.05) vs placebo ALO=αλογλιπτίνη; BL=baseline; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome; HF=heart failure; LS=least squares; NT-proBNP=N-terminal fragment of the prohormone B-type natriuretic peptide; SE=standard error Data on file. Takeda Pharmaceutical Company Limited. 24 LS Μέση Μεταβολή από την Αρχική, pg/mL (SE) BL NT-proBNP, pg/mL Placebo (n=506) ALO (n=504) Placebo (n=361) ALO (n=363) 1,2971,444 Placebo (n=145) ALO (n=141) Όλοι οι Ασθενείς Χωρίς Ιστορικό HFΙστορικό HF T2DM:I2c(i)-43 Updated January 28, 2015

CV Θνητότητα & νοσηλεία για HF ανάλογα με τα επίπεδα proBNP Η θνητότητα και η νοσηλεία για HF ήτα ανάλογη με τα επίπεδα του BNP στην έναρξη της μελέτης και δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων θεραπείας Η θνητότητα ήταν μεγαλύτερη στο placebo στα υψηλά επίπεδα BNP Η νοσηλεία ήταν παρόμοια ανεξάρτητα των επιπέδων BNP Η συγκέντρωση του NT-pro- BNP μειώθηκε στατιστικά ισοδύναμα μεταξύ των ομάδων

EXAMINE Υποανάλυση για Καρδιακή Ανεπάρκεια ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στην έναρξη της μελέτης είχαν μεγαλύτερη ηλικία, γυναίκες, με υψηλότερα επίπεδα BNP και χαμηλότερες τιμές eGFR Ο κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων γενικά ήταν υψηλότερος στην ομάδα της καρδιακής ανεπάρκειας Τα αποτελέσματα των μελετών ήταν παρόμοια ανεξάρτητα του ιστορικού της καρδιακής ανεπάρκειας Ο κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια δεν διέφερε

Ανεπιθύμητες Ενέργειες *Fisher’s exact test with no adjustment for multiple comparisons † Reported by site investigator ALO=αλογλιπτίνη; CV=cardiovascular; CVOT=CV outcomes trial; EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with αλογλιπτίνη vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome Adapted from: White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369: Ανεπιθύμητες Ενέργειες, n (%) Placebo n=2,679 ALO n=2,701 P*P* Οποιαδήποτε ΑΕ Υπογλυκαιμία † Παγκρεατίτιδα Οξεία Χρόνια Νεοπλασία Αγγειοοίδημα 2,111 (78.8) 173 (6.5) 8 (0.3) 4 (0.1) 51 (1.9) 13 (0.5) 2,160 (80.0) 181 (6.7) 12 (0.4) 5 (0.2) 55 (2.0) 17 (0.6) Οποιαδήποτε Σοβαρή Ανεπιθύμητη Ενέργεια Σοβαρή Υπογλυκαιμία † 952 (35.5) 16 (0.6) 907 (33.6) 18 (0.7) Αιμοκάθαρση 22 (0.8)24 (0.9)0.88 T2DM:I2c(i)-48 Updated January 28, 2015

ΕΧΑΜΙΝΕ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η alogliptin δεν αυξάνει την καρδιακή θνητότητα και νοσηρότητα μετά από χορήγηση της σε ισχαιμικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου για διάστημα 18 μηνών Η μελέτη EXAMINE διήρκεσε μόνο 18 months και πιθανά ευεργετικά μακροχρόνια πλειοτροπικά αποτελέσματα στης αλογλιπτίνης μπορεί να υποκρύπτονται

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 1 Η Αλίκη 53 ετών με ΣΔ2 εδώ και 7 έτη λαμβάνει δισκία metformin 1000 mg δις ημερησίως ανά 12ωρο Πριν τρίμηνο λόγω στεφανιαίας νόσου υποβλήθηκε σε αγγειοπλαστική με τοποθέτηση stent Η HbA1c είναι 7.9%, και τα σάκχαρα νηστείας αναφέρεται ότι κυμαίνονται μεταξύ 160 και 180 mg/dL ενώ η ΑΠ: 100/70 mmHg. Patti LaBelle

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 1 ΥΠΕΡΤΑΣΗ: Lisinopril 20 mg/d, hydrochlorothiazide 25 mg/d ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ: (LDL-C] = 196) atorvastatin 40 mg/d ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΑ: – Metoprolol tartrate 50 mg 1χ2 – Clopidogrel 75 mg/d – Nitroglycerin sublingual tablets, όταν απαιτείται

ΠΡΟΤΑΘΕΙΣΑ ΑΓΩΓΗ Βασική ινσουλίνη DPP-4 αναστολέα (alogliptin) SGLT-2 αναστολέα ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 2 Ο Γιώργος είναι 55 ετών με ιστορικό τύπου 2 διαβήτη από 8ετίας και πριν δυο μήνες νοσηλεύθηκε στο Αττικό για υπενδοκάρδιο έμφραγμα. Βρίσκεται υπό αγωγή με metformin 2000 mg, & glimepiride 2 mg. Η πιο πρόσφατη HbA 1c είναι 7.0%. Tom Hanks

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 2 Είναι οδηγός ταξί, φοβάται τις υπογλυκαιμίες και πολλές φορές για το λόγο αυτό παραλείπει την λήψη της glimepiride. Παρουσιάζει συχνά οιδήματα στα σφυρά όχι όμως καρδιακής αιτιολογίας. Έχει διαγνωσθεί με υπερτροφία προστάτη και βρίσκεται υπό τη ειδική αγωγή.

ΠΡΟΤΑΘΕΙΣΑ ΑΓΩΓΗ Βασική ινσουλίνη DPP-4 αναστολέα (alogliptin) GLP-1 αγωνιστή SGLT-2 ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ