Λανθάνουσα Φυματίωση Τσικρικά Σταματούλα Πνευμονολόγος - Φυματιολόγος Ιατρός Δημόσιας Υγείας ΚΕΘ - ΠΝ, Ευαγγελισμός

Ερωτήματα ? Τι είναι λανθάνουσα μορφή φυματίωσης? Ποια είναι η καλύτερη τεχνική για τη διάγνωση της λανθάνουσας φυματίωσης? Ποιος θα πρέπει να ελέγχεται για λανθάνουσα φυματίωση? Επίδραση εμβολιασμού BCG? Πώς διενεργείται η φυματινοαντίδραση? Όρια θετικότητας? Τι είναι το φαινόμενο ενίσχυσης και η μεταστροφή? Υπάρχουν ειδικές περιπτώσεις στη λανθάνουσα φυματίωση?

Εμμένουσα ανοσιακή κατάσταση στη διέγερση αντίγονων Μ.TB χωρίς ενεργό νόσο “ Ανιχνεύσιμος αντιγονικός ερεθισμός ”

 Ανίχνευση  Διάγνωση  Θερα π εία  Διαχείριση

ERJ 2015

The risk of tuberculosis in TST +ve individuals Am J Epidemiol 1974

Πρώτα 2 έτη 10% για το υ π όλοι π ο της ζωής HIV % κάθε έτος

ERJ 2015

Clinical Services Case Management Data analysis Inpatient care Medical evaluation and follow-up X-ray Laboratory Pharmacy Social services Interpreter/ translator services Home evaluation Housing Isolation, detention Contact investigation Coordination of medical care DOT Program evaluation & planning VDH/DDP/TB Jan 2007 Epidemiology and Surveillance HIV testing and counseling State TB Control Program Federal TB Control Program Guidelines Training Funding National surveillance Non-TB medical services Data collection State statutes, regulations, policies, guidelines Consultation on difficult cases Outbreak Investigation Training Funding Information for public Technical assistance QA, QI for case management Data for local, state, national surveillance reports Follow-up/treatment of contacts Patient education Targeted testing LTBI Tx Documentation Occupational health, school, jail, shelter, LTCF screening

LTBI vs. Pulmonary TB Disease Positive TST or IGRA TST or IGRA result is usually positive Chest radiograph Chest radiograph is normal usually abnormal Latent TB Infection Pulmonary TB Disease

No symptoms or physical findings suggestive of TB If done, respiratory specimens are smear negative Symptoms may include one or more of the following: fever, cough, night sweats, weight loss, fatigue, hemoptysis, decreased appetite Respiratory specimens are usually culture and culture positive (smear positive in 50% of patients ) LTBI vs. Pulmonary TB Disease Latent TB Infection Pulmonary TB Disease

 Στενή ε π αφή με ασθενή με ενεργό π νευμονική φυματίωση  Ε π αγγελματική έκθεση  Άτομα π ροερχόμενα α π ό ενδημικές για τη νόσο χώρες > 40/100,000 population  Ειδικοί π ληθυσμοί ( έγκλειστοι σε σωφρονιστικά ιδρύματα, ΧΕΝ, άστεγοι ) Horsburgh & Rubin, NEJM 2004

Risk for Developing TB Disease  Αυξημένες π ιθανότητες έκθεσης σε ενεργό φυματίωση  Παράγοντες κινδύνου ικανοί να εξελίξουν τη λανθάνουσα μορφή φυματίωσης σε ενεργό νόσο

Πυριτίαση Καρκίνος κεφαλής- τραχήλου Γαστρεκτομή ή ειλεοτυφλική αναστόμωση ΣΔ Μεταμόσχευση οργάνου (καρδιά, νεφροί) ΧΝΑ – αιμοκάθαρση Horsburgh & Rubin, NEJM 2011 Συννοσηρότητες: Παράγοντες κινδύνου ικανοί να εξελίξουν τη λανθάνουσα σε ενεργό

Αυξημένες π ιθανότητες έκθεσης σε ενεργό φυματίωση  Στενή ε π αφή με ασθενή με ενεργό π νευμονική φυματίωση  Ε π αγγελματική έκθεση ( ε π αγγελματίες υγείας, σε σωφρονιστικά ιδρύματα, π ροσυγκεντρωτικά κέντρα φιλοξενίας )  Οικονομικοί μετανάστες α π ό χώρες ενδημικές για φυματίωση ή άτομα π ου π αρέμειναν σε αυτές τις π εριοχές > 1 μήνα  Παιδιά < 5 ετών με + φυματινοαντίδραση

Τακτική διενέργεια TST 1) Ε π αγγελματίες υγείας 2) Άτομα σε στενή ε π αφή με π άσχοντες α π ό ενεργό νόσο 3) Άτομα π ου ταξιδεύουν σε χώρες ενδημικές της νόσου ( σε αρνητική TST θα π ρέ π ει να ε π αναληφθεί 8-10 εβδομάδες και να εκτιμηθούν π ιθανά συμ π τώματα )

Εμβόλιο φυματίωσης Β acillus Calmette-Guerin Vaccine (BCG) Eναιώρημα εξασθενημένων στελεχών του βακίλλου φυματίωσης M.bovis Ενήλικες & Παιδιά >1 έτους 0,1 ml Βρέφη <1 έτους 0,05 ml USA: PPD-S 0,1 ml contains 5TU PPD UK: PPD-RT-23 0,1 ml contains 2TU PPD ισοδύναμες με τις 5TU της PPD-S Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis BMJ 2014

E λλάδα  RT 23: 7 στελέχη Μ. Tuberculosis  Οι διηθήσεις είναι π ολύ μικρότερες - Serum Staten Institut - Φιαλίδια δόσεων - Διατηρείται σε θερμοκρασία 2-8 ο C - Μακριά α π ό φως - Μεταφέρεται σε π άγο Πέρα των 24 ωρών δεν χάνεται η αντιγονική ισχύς αλλά θα π ρέ π ει να τηρούνται οι κανόνες φύλαξης και συντήρησης ! Κίνδυνος ε π ιμόλυνσης α π ό Staphylococcus epidermidis

Thorax 2002

Γραφείο Τύπου Υπουργείου Υγείας Δελτίο Τύπου Αθήνα, 21 Ιανουαρίου 2015 Εντός των επόμενων 2-3 εβδομάδων θα γίνει η άμεση προμήθεια δόσεων φυματίνης και δόσεων του εμβολίου BCG προκειμένου να προχωρήσει απρόσκοπτα ο εμβολιασμός που απαιτείται για την υγειονομική θωράκιση της χώρας σε ό,τι αφορά τη φυματίωση. Τη διαβεβαίωση αυτή έδωσε ο υπουργό Υγείας, Ανδρέας Ξανθός, στη Βουλή, απαντώντας σε επίκαιρη ερώτηση του βουλευτή του ΚΚΕ, Γιώργου Λαμπούλη, σχετικά με προβλήματα που παρουσιάζονται στον αντιφυματικό εμβολιασμό. Ο υπουργός Υγείας ανέφερε ότι το πρόβλημα που παρατηρείται τα τελευταία χρόνια οφείλεται στην περιορισμένη διάθεση εμβολίων από το Δανικό Ινστιτούτο SSI, από το οποίο προμηθεύεται τα εμβόλια και το Ε.Ι. Παστέρ. Με βάση τον Εθνικό Εμβολιασμό θα υλοποιηθεί κανονικά η εμβολιαστική κάλυψη του παιδικού πληθυσμού μέσω των εμβολιαστικών κέντρων που λειτουργούν σε όλη τη χώρα με ευθύνη των Υπηρεσιών Υγείας- Πρόνοιας των Περιφερειών. Ο κ. Α. Ξανθός τόνισε επίσης ότι σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) η Ελλάδα δεν θεωρείται χώρα ενδημική σε ότι αφορά τη φυματίωση, παρά το γεγονός ότι τα τελευταία χρόνια καταγράφεται αύξηση των κρουσμάτων ετησίως. Τα κρούσματα αυτά αφορούν ειδικούς πληθυσμούς (έγκλειστοι σε σωφρονιστικά ιδρύματα, ΧΕΝ, Ρομά, μετανάστες από χώρες με υψηλά ποσοστά νοσούντων από TBC στο γενικό πληθυσμό κ.α).

Δεν είναι εμβόλιο !!! 5 UI ενδοδερμικά (26/27 gauge) Ε π ιβραδυνόμενου τύ π ου υ π ερευαισθησία π ρος τη φυματινο π ρωτεινη Πραγματο π οιείται α π ό εξειδικευμένους ε π αγγελματίες υγείας Mantoux (δερματική δοκιμασία φυματίνης)

1.Με τ ράμε αντίδραση σε 48 ως 72 ώρες 2.Μετράμε διήθηση όχι ερύθημα ( ερυθρότητα ) 3.Καταγράφουμε αντίδραση σε χ ιλιοστά, ό χ ι “ αρνητική ” ή “ θετική ” 4.Βεβαιωνόμαστε ότι τη Mantoux μετράει εκπαιδευμένος επαγγελματίας υγείας

 HIV +  Άτομα με πρόσφατη επαφή με ασθενή με ενεργό πνευμονική ή λαρυγγική φυματίωση  Άτομα με ινώδη στοιχεία στην ακτινογραφία θώρακα, συμβατά με παλιά φυματίωση  Ασθενείς μεταμοσχευμένοι και ανοσοκατεσταλμένοι (υπό anti- TNF-a παράγοντες, κορτικοειδή ≥ 15 mg ημερησίως για τουλάχιστον ένα μήνα Έλληνες και μετανάστες διαμένοντες μόνιμα στην Ελλάδα TST≥ 10 mm TST≥ 5 mm

Φυματιναντίδραση: ψευδώς θετική  Έκθεση σε άτυπα μυκοβακτηρίδια  Εμβολιασμός BCG  Μετάγγιση ολικού αίματος από δότες με γνωστή ΤST +  Προκατάληψη του εκτιμητή, απειρία, αναφορά σε ++ και όχι σε mm  Μέτρηση της ερυθρότητας και όχι της διήθησης της αντίδρασης Ann Intern Med. 2007

Φυματιναντίδραση: ψευδώς αρνητική  κακή συντήρηση της φυματίνη - κακή τεχνική  βαριά συστηματική μορφή φυματίωσης (κεχροειδής φυματίωση)  μακρά διάρκεια της λοίμωξης (η φυματιναντίδραση έχει την τάση να φθίνει με την πάροδο του χρόνου)  χρόνιος υποσιτισμός  Νεογνά (< 6 εβδομάδων)  ιογενείς νόσοι (ιλαρά, ανεμευλογιά, γρίπη) ή εμβολιασμός με ζωντανούς ιούς  κακοήθειες του λεμφικού ιστού, ανοσοκαταστολή  συμπαγείς όγκοι  σαρκοείδωση Ann Intern Med. 2007

Patient with risk factors for LTBI Negative No treatment Candidate for LTBI Treatment Treatment of active TB Refer to TB clinic for evaluation of active TB Abnormal Positive Negative Positive Normal TST (PPD ) History/HIV risk, physical exam, chest x-ray Evaluate patient for LTBI testing and treatment regardless of BCG status Rule out active TB disease before treatment for LTBI CDC

Boosting H επανάληψη αποβαίνει θετική (>10 mm) χωρίς να έχει μεσολαβήσει πρόσφατη έκθεση Διέγερση ανοσολογικής μνήμης (1-4 εβδομάδες) 1 ο αποτέλεσμα αρνητικό CDC

Μεταστροφή Αύξηση του μεγέθους της mantoux ώστε να είναι π ερισσότερο α π ό 10 mm, όταν η π ροηγούμενη μέτρηση ήταν κάτω α π ό 5 mm Σύνηθες χρονικό διάστημα 24 μήνες Οφείλεται σε π ρόσφατη μόλυνση Α π οκλεισμός ενεργού νόσου Χορήγηση αγωγής για λανθάνουσα φυματίωση Revised ACS from Canadian TB Committee/PHAC

Tine Test Multiple-puncture tuberculin skin test tuberculinskin Μικρό κουμ π ί π ου α π ελευθερώνει 4-6 βελόνες με PPD- tuberculin Διαβάζεται μετά 48-72h και καταμετράται το μέγεθος της μέγιστης διήθησης Μαζικά σε π αιδιά Θετικό ή αρνητικό

Λανθάνουσα ΤΒ στην εγκυμοσύνη Η διενέργεια Τ ST π ραγματο π οιείται χωρίς φόβο για ε π ίδραση στο κύημα Ιδιαίτερα : - Χώρες ενδημικές για φυματίωση -HIV +

IGRAs  Α π οτελεί in vitr ο δοκιμασία κυτταρικής ανοσιακής α π άντησης (CMI) π ου βασίζεται στην α π ελευθέρωση IFN- γ α π ό τα ευαισθητο π οιημένα Τ - λεμφοκύτταρα του π εριφερικού αίματος.  Τα ειδικά αντιγόνα π ου χρησιμο π οιούνται για τη διέγερση των Τ - λεμφοκυττάρων είναι : Ε SAT-6 ( Early Secreted Antigen Target-6) CPF-10 (Culture Filtrate Protein 10)  Τα αντιγόνα κωδικο π οιούνται στην π εριοχή του γονιδιώματος RD1 π ου υ π άρχει στο Mtub complex, λεί π ει όμως α π ό M. Βο vis, BCG με εξαίρεση M. Marinum, Kansasii, Szulgai.

Species specificity of ESAT-6 and CFP-10 Environmental strains ESAT-6 CFP-10 M abcessus-- M avium-- M branderi-- M celatum-- M chelonae-- M fortuitum-- M gordonii-- M intracellulare-- M kansasii++ M malmoense- - M marinum++ M oenavense-- M scrofulaceum-- M smegmatis-- M szulgai++ M terrae-- M vaccae-- M xenopi-- Tuberculosis complex ESAT-6CFP-10 M tuberculosis++ M africanum++ M bovis++ BCG substrain gothenburg-- moreau-- tice-- tokyo-- danish-- glaxo-- montreal-- pasteur--

IGRAs  Quantiferon-TB Gold In-Tube Assay ESAT-6, CFP – 10, TB7.7 Measure IFN- γ, ELISA  T-spot.TB Assay ESAT-6, CFP – 10 Count spots which are related to the number of cells releasing Gamma Interferon.

Diel R et al. Eur Respir J 2011 PPV and NPV of the TST and IGRAs for latent tuberculosis TestPPVNPV TST QFT-G-IT T-Spot.TB

CDC Canada

TST / IGRAs Α π αιτεί μόνο μία ε π ίσκεψη Τα α π οτελέσματα μ π ορεί να είναι διαθέσιμα 24 ώρες Δεν π ροκαλεί το φαινόμενο Booster Δεν ε π ηρεάζεται α π ό άτυ π α μυκοβακτηρίδια Δεν ε π ηρεάζεται α π ό BCG Ανάγκη για λήψη αίματος. Ταχεία ε π εξεργασία σε ειδικό εργαστήριο. Λάθη στη συλλογή και τη μεταφορά, μειώνουν την ακρίβεια Κόστος ΠλεονεκτήματαΠεριορισμοί ΝΙCE 2010

Τι και π ότε ? IGRAs - BCG - low rates of return for TST reading - Homeless/IVDA TST - Children <5 - When other unavailable Both is Justifiable* When 1st test is neg, but risk for progression is high When 1st test is +, but more evidence is needed to encourage compliance When IGRA is indeterminate, borderline or invalid If suspect 1st test is wrong Recent contact to case –<8-10 weeks (like TST) – previous TB –Treatment follow up –LTBI/TB *PPD may “boost” IGRA response. If you do TST then IGRA, do it within 7d of TST Νοr Not

Ι GRAs ΕΥΡΩΠΗ Προτείνεται η χρήση των IGRAs στις περιπτώσεις:  BCG  Αναξιόπιστης TST  Ανοσοκαταστολή

AgentAdjusted RR Any DMARDs3.0 MTX3.4 Leflunomide11.7 Cyclosporine3.8 Other1.6 Corticosteroids2.5 Arthritis Rheum  κίνδυνος (x ) με τους anti-TNF π αράγοντες Συνήθως τους π ρώτους μήνες θερα π είας TB risk and anti-TNF Ανοσοεπαρκείς Aντι-TNF αγωγή Εξω-πνευμονική νόσος 15% 30-50% Γενικευμένη νόσος 1% 25%

TB OR NOT TB?

LTBI/ MDR-XDT TB Lack of evidence or guidelines was the main reason for not treating MDR-TB contacts The duration of follow-up was at least 3 years, with a maximum of 6 years IJTLD 2010 Thorax 2009