Συριστατίδης Χαράλαμπος Επίκουρος Καθηγητης Μαιευτήρας – Χειρουργός Γυναικολόγος Μονάδα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Γ΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. «Αττικόν» Ιατρική Σχολή Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

ΟΡΙΣΜΟΣ 2  Διόγκωση ωοθηκών  Οιδήματα και συλλογές υγρού σε τρίτους χώρους  Υποογκαιμία και αιμοσυμπύκνωση  Έκπτωση της λειτουργίας πολλαπλών οργάνων Συστηματική διαταραχή λόγω της επίδρασης στην ακεραιότητα των αγγείων ουσιών που εκκρίνονται από τις υπερδιεγερμένες ωοθήκες

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ  Η ακριβής παθοφυσιολογία άγνωστη  Έναρξη μετά από την χορήγηση β-hCG  Εμπλοκή πλήθος παραγόντων: VEGF, VEGF receptor 2 (VEGFR-2) mRNA, IGF, TGF, EGF, ιντερλευκίνες (1β και 6), αγγειοτενσίνη Ι και ΙΙ, ρενίνη, διαταραχή της ωσμωτικής ρύθμισης. 3 Αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών που επιτρέπει την εξαγγείωση υγρού πλούσιου σε πρωτεΐνες από τον ενδαγγειακό χώρο σε τρίτους χώρους

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών  Η σοβαρότερη επιπλοκή της ‘ελεγχόμενης ωοθηκικής διέγερσης’ – υπερδιέγερσης των ωοθηκών  Η δεύτερη επιπλοκή (μετά τις πολύδυμες κυήσεις) στην Αναπαραγωγική Ιατρική / Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή που πρέπει να ελαχιστοποιηθεί ή να εξαλειφθεί  Πότε εμφανίζεται  Σε γυναίκες που ακολουθούν πρωτόκολλα IVF  Πιο σπάνια σε γυναίκες σε αγωγή πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας  Εξαιρετικά σπάνια κατά τη διάρκεια ενός φυσικού κύκλου ή και αυτόματα κυρίως σε πολύδυμες κυήσεις

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών ΟΡΙΣΜΟΣ Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολλαπλών ωοθυλακίων σε συνδυασμό με υψηλές τιμές οιστραδιόλης πλάσματος ΠΡΩΙΜΗ – 3-7 ημέρες από την ΗCG ΟΨΙΜΗ – ημέρες μετά την ΗCG ΥΠΟΚΡΥΠΤΕΙ ΚΥΗΣΗ (Beerendonk et al., 1998)

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – συνδυασμένα πρωτόκολλα θεραπείας  Αντιμετώπιση ήπιας – μέτριας μορφής  π αρακολούθηση βάρους, διούρησης-λήψη ισοτονικών ροφημάτων με ηλεκτρολύτες(>1 lt)  Αντιμετώπιση σοβαρής μορφής  απόλυτα εργαστηριακά κριτήρια: Hct>45 ή αύξηση κατά 30%, WCC>  ε ισαγωγή στο Νοσοκομείο  ΕΝΔΕΛΕΧΗΣ ΕΛΕΓΧΟΣ  αυστηρή καταγραφή ισοζυγίου υγρών  εργαστηριακός έλεγχος  ουρία, ηλεκτρολύτες, ωσμωτικότητα ούρων-πλάσματος  έλεγχος πηκτικότητας  έλεγχος ηπατικής λειτουργίας  υπερηχογραφική εκτίμηση ασκίτη – ωοθηκών  ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ  διόρθωση κυκλοφορικών και ηλεκτρολυτικών διαταραχών : κρυσταλοειδή (Nacl ± Dextrose) 1,5->3lt  χορήγηση λευκωματίνης: 25% gr iv κάθε 2-12 ώρες  διουρητικά:φουροσεμίδη mg όταν η ολιγουρία επιμένει και εφόσον όχι αιμοσυμπύκνωση  ντοπαμίνη: όταν η ολιγουρία επιμένει παράλληλα με μη διορθώσιμη αιμοσυμπύκνωση  αναστολείς συνθετάσης προσταγλανδινών (με προσοχή στην νεφρική λειτουργία):?  αντιπηκτική αγωγή (επί κλινικών ή εργαστηριακών ενδείξεων)  ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ  παρακεντήσεις ασκιτικού υγρού  διακολπικά ή διακοιλιακά  ανακουφίζει από τα συμπτώματα  βελτιώνει την νεφρική λειτουργία, την φλεβική επιστροφή του αίματος και την καρδιακή παροχή  λαπαροσκόπηση: επί συστροφής εξαρτήματος  λαπαροτομία: επί ρήξης ωοθήκης ή εξωμητρίου κυήσεως

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη καθορισμός παραγόντων κινδύνου  Υψηλός κίνδυνος  Μικρή ηλικία (<35 έτη)   ΒΜΙ  ΡCOS  USS: Ωοθήκη με «σημείο περιδεραίου»  Υψηλή οιστραδιόλη ορού  ART > 4000 pg/ml  OI > 1700 pg/ml  Πολλαπλά ωοθυλάκια  ART > 30  OI > 6  Υποστήριξη με hCG  Κύηση  Χαμηλός κίνδυνος  Μεγάλη ηλικία (>35 έτη)   ΒΜΙ  Υπογοναδοτροφισμός  USS: «Σιωπηλή» ωοθήκη  Χαμηλή οιστραδιόλη ορού  Λίγα ωοθυλάκια  Υποστήριξη με προγεστερόνη  Ανεπιτυχής προσπάθεια

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών Υπερηχογραφική εικόνα

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών υπερηχογραφικά ευρήματα  Πολυκυστική εμφάνιση ωοθηκών  Σημείο ‘περιδεραίου’: 79% πρόβλεψη OHSS  Μεγάλος αριθμός & αναλογία ανώριμων ωοθυλακίων  Όγκος των ωοθηκών στην έναρξη διέγερσης  Θετική συσχέτιση με OHSS  Doppler στα ωοθηκικά αγγεία  Peak systolic velocity: Θετική συσχέτιση με ΟΗSS  PI & RI: χαμηλότερες τιμές σε σοβαρό OHSS σε σχέση με τις τιμές σε ήπιο OHSS

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 1. Ακύρωση χορήγησης hCG  Με τίμημα την ματαίωση του κύκλου  Με ή χωρίς συνέχιση του GnRH αναλόγου  Κριτήρια υιοθέτησης μεθόδου  Πολύ υψηλά επίπεδα Ε2  Αιφνίδια αύξηση επιπέδων Ε2  Παρουσία >20 ωοθυλακίων, ιδίως μικρών  Ιστορικό PCOS  Ιστορικό OHSS σε προηγούμενο κύκλο Rizk et al, Hum Reprod 1991

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 2. Coasting – καθυστέρηση χορήγησης hCG Διακοπή χορήγησης γοναδοτροπινών  Καθυστέρηση χορήγησης hCG μέχρι τα επίπεδα της οιστραδιόλης να πέσουν σε ‘ασφαλέστερα’ επίπεδα  Μηχανισμός  Η διακοπή γοναδοτροπινών επηρεάζει τα κοκκιώδη κύτταρα  Αναστολή ανάπτυξης και πολλαπλασιασμού κυττάρων  Down regulation των LH υποδοχέων: λιγότερα κύτταρα προς ωχρινοποίηση  Επιτάχυνση απόπτωσης: ατρησία μικρών ωοθυλακίων (που είναι τα κυρίως υπεύθυνα για την υψηλή Ε2 και την παραγωγή αγγειοδραστικών παραγόντων)  Τελικά: μείωση αγγειοδραστικών παραγόντων

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Coasting – καθυστέρηση χορήγησης hCG Levinsohn-Tavor, Hum Reprod 2003

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Coasting – καθυστέρηση χορήγησης hCG  Τα αποτελέσματα επηρεάζονται όταν το coasting διαρκεί > 4 ημέρες (έως και 20% μείωση)  Το παρατεταμένο coasting επηρεάζει την υποδεκτικότητα του ενδομητρίου  Δεν επηρεάζεται η ποιότητα των ωαρίων όταν coasting < 3 ημέρες

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Coasting – καθυστέρηση χορήγησης hCG 16 studies of which four met the inclusion criteria. No evidence of a difference in the incidence of moderate and severe OHSS (odds ratio (OR) 0.53, 95% CI 0.23 to 1.23), live birth (OR 0.48, 95% CI 0.14 to 1.62; P = 0.24) or in the clinical pregnancy rate (OR 0.69, 95% CI 0.44 to 1.08) between the groups. Significantly fewer oocytes were retrieved in coasting groups compared with GnRHa (OR -2.44, 95% CI to -0.58; P = 0.01) or no coasting (OR -3.92, 95% CI to -3.37; P < ).

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 3. Τύπος πρωτοκόλλου και OHSS  Ισχύει τόσο για το μακρύ όσο και το βραχύ πρωτόκολλο με GnRH αγωνιστή  πρωτόκολλο σταθερά χαμηλής δόσης±step up  σε γυναίκες με PCOS  σε 70% ανάπτυξη ενός ωοθυλακίου  συχνότητα OHSS: 0,14%  πρωτόκολλο step down  σε γυναίκες με PCOS  οδηγεί περισσότερα ωοθυλάκια σε ατρησία  ελαχίστη συχνότητα OHSS

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή - 45 RCTs - The use of antagonist compared with long GnRH agonist protocols was associated with a large reduction in OHSS and there was no evidence of a difference in live-birth rates.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή - 45 RCTs - The use of antagonist compared with long GnRH agonist protocols was associated with a large reduction in OHSS and there was no evidence of a difference in live-birth rates.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή – triggering GnRH-a - Πλεονεκτήματα έναντι της hCG από την άποψη του μειωμένου κινδύνου OHSS και της ανάκτησης πιο ώριμων ωοκυττάρων, με την πρόκληση εύρεσης καταλληλότερων πρωτοκόλλων για την ωχρινική φάση.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή – triggering GnRH-a - Διευκολύνει την εξατομικευμένη προσέγγιση για την μετέπειτα υποστήριξη της ωχρινικής φάσης, λαμβανομένης υπόψη της ανταπόκρισης των ωοθηκών στη διέγερση. - Στο μέλλον, το GnRHa είναι πιθανό να χρησιμοποιηθεί για triggering σε όλες τις γυναίκες σε συνδυασμό με πρωτόκολλα με ανταγωνιστές GnRH.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή – triggering GnRH-a / PCOS

There was no difference in the incidence of severe OHSS in the antagonist group compared with the long agonist group (relative risk 0.61; 95% CI 0.23 to 1.64) However, when all moderate and severe OHSS cases were pooled, the antagonist protocol was associated with significantly lower risk of OHSS (relative risk 0.60; 95% CI ; P<0.0001)

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή – triggering GnRH-a - Η χρήση των GnRH αγωνιστών σαν triggering / ωρίμανση ωαρίων στο φρέσκο αυτόλογο κύκλο IVF/ICSI συνδέεται με χαμηλότερο ποσοστό γεννήσεων, ένα χαμηλότερο ποσοστό των κυήσεων (εγκυμοσύνη πέραν των 12 εβδομάδων) και ένα υψηλότερο ποσοστό πρόωρων αποβολών (λιγότερο από 12 εβδομάδες). - Η χρήση θα μπορούσε να είναι μία εναλλακτική μέθοδος στις γυναίκες που δεν επιθυμούν εμβρυομεταφορά σε φρέσκο κύκλο (για οποιονδήποτε λόγο), σε δότριες ωαρίων, ή σε κατάψυξη ωαρίων για μελλοντική χρήση, στο πλαίσιο της διατήρησης της γονιμότητας. (OR 0.47, 95% CI 0.31 to 0.70; five RCTs, 532 women, I 2 = 56%, moderate-quality evidence)

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Πρωτόκολλα με GnRH ανταγωνιστή – triggering GnRH-a - Δύο περιπτώσεις σοβαρής μορφής OHSS μετά triggering με GnRH αγωνιστή σε πρωτόκολλο με GnRH ανταγωνιστή χωρίς την χορήγηση hCG για υποστήριξη της ωχρινικής φάσης. - Οι κλινικοί γιατροί πρέπει να γνωρίζουν ότι ακόμη και η συπληρωματική προσέγγιση με την κατάψυξη όλων δεν εξαλείφει εντελώς το σύνδρομο σε όλους τους ασθενείς.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Στρατηγική κατά την φάση ωοληψίας - εμβρυομεταφοράς

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 4. Ανθρώπινη αλβουμίνη  Κατά τη ΔΙΑΡΚΕΙΑ της ωοληψίας (και αμέσως μετά)  Θεωρία δράσης  δέσμευση αγγειοδραστικών παραγόντων  διατήρηση ενδαγγειακού χώρου, πρόληψη υποβολαιμίας, ασκίτη, αιμοσυμπύκνωσης  Δυνητικοί κίνδυνοι  ναυτία, έμετος  πυρετός  αλλεργική αντίδραση, αναφυλακτικό shock  μετάδοση ιογενών λοιμώξεων

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Ανθρώπινη αλβουμίνη  Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία του οφέλους από την ενδοφλέβια χορήγηση λευκωματίνης κατά τη στιγμή της ωοληψίας στην πρόληψη ή τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του σοβαρού βαθμού OHSS σε υψηλού κινδύνου γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση ή ICSI κύκλους θεραπείας.  Η χρήση του υδροξυαιθυλαμύλου (HES) μειώνει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών OHSS.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 5. Κρυοσυντήρηση εμβρύων Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την πραγματική αξία της μεθόδου

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 6. Καθυστέρηση εμβρυομεταφοράς  παρακολούθηση και εκτίμηση της πορείας του συνδρόμου  εμβρυομεταφορά στο στάδιο της βλαστοκύστης  μεταφορά ενός εμβρύου με υψηλή εμφυτευτική ικανότητα  περιορισμός πολυδύμων κυήσεων  μείωση βαρύτητας OHSS  Trout et al, Fertil Steril 2001

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 7. Ορμονική υποστήριξη μετά ωοληψία - εμβρυομεταφορά  Αποφυγή χορήγησης hCG  Χορήγηση προγεστερόνης  κολπικά  Ενδομυϊκά  Από το στόμα

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 8. Αναρρόφηση ωοθυλακίων  ετερόπλευρη αναρρόφηση ωοθυλακίων 6-8 ώρες πριν την χορήγηση hCG  μελέτη 31 γυναικών  όχι σημαντική μείωση εμφάνισης OHSS (25% vs. 33,3%) Egbase et al, Hum Reprod 1997  ετερόπλευρη αναρρόφηση ωοθυλακίων ώρες μετά την χορήγηση hCG  σύγκριση με μέθοδο coasting  συγκρίσιμα αποτελέσματα (26,6% vs. 20%)  Egbase et al, Hum Reprod 1999

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 9. Εφαρμογή διαθερμίας/laser στις ωοθήκες  πιθανώς ευεργετικά αποτελέσματα στις γυναίκες με PCOS  ετερόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα  μπορεί να εφαρμοσθεί στον προ της διεγέρσεως κύκλο  Ο ΚΑΝΟΝΑΣ ΤΩΝ 4

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 10. In vitro maturation (IVM)

IVM: Η τεχνική Ανάκτηση ανώριμων ωαρίων χωρίς ή με ήπια διέγερση Επώαση ωαρίων σε σύνθετα καλλιεργητικά μέσα, εμπλουτισμένα με ορό, γοναδοτροπίνες ή και αυξητικούς παράγοντες για ώρες Pictures adopted from ; Γονιμοποίηση μέσω IVF ή ICSI, καλλιέργεια εμβρύων, προετοιμασία ενδομητρίου, εμβρυομεταφορά Εμφάνιση του πρώτου πολικού σωματίου, (δείγμα ωριμότητας και μετάβασης του ωαρίου στη μετάφαση ΙΙ)

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 11. Χορήγηση μετφορμίνης  Σε γυναίκες με PCOS - υπερινσουλιναιμία  ενθαρρυντικά δεδομένα  ΟΧΙ αύξηση της τελειόμηνης κύησης (OR 1.39, 95% CI 0.81 to 2.40, five RCTs, 551 women, I(2) = 52%, low-quality evidence)  ΜΕΙΩΣΗ του OHSS (OR 0.29; 95% CI 0.18 to 0.49, eight RCTs, 798 women, I(2) = 11%, moderate-quality evidence)  Αύξηση των ποσοστών της κλινικής κύησης (OR 1.52; 95% CI 1.07 to 2.15; eight RCTs, 775 women, I(2) = 18%, moderate-quality evidence)

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 12. Χορήγηση κορτικοστεροειδών  Αντιφλεγμονώδης δράση  Αντικρουόμενα δεδομένα  θετική επίδραση  16mg μεθυλ-πρεδνιζολόνης ημερησίως από την 6η ημέρα διέγερσης έως 13η ημέρα μετά την εμβρυομεταφορά  OHSS στο 10% (έναντι 43,9% ομάδας ελέγχου) Lainas et al, Fertil Steril 2002  ουδεμία επίδραση  Tan et al, Fertil Steril 1992

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 13. Καταστολή της ωοθηκικής στεροειδογένεσης μετά την ωοληψία  κύκλοι όπου όλα τα έμβρυα κρυοσυντηρήθηκαν  συνέχιση χορήγησης GnRH αναλόγου για 1 εβδομάδα  κύκλοι όπου έγινε εμβρυομεταφορά  χορήγηση συνδυασμού υδροξυπρογεστερόνης im και οιστραδιόλης po  χορήγηση ανταγωνιστή του υποδοχέα VEGF  σε πειραματόζωα (αρουραίοι)  πρόληψη της αυξημένης τριχοειδικής διαπερατότητας  χορήγηση fms-like tyrosine kinase  σε πειραματόζωα (αρουραίοι)  δέσμευση VEGF

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 13. Καταστολή της ωοθηκικής στεροειδογένεσης μετά την ωοληψία “Studying the different check points of the VEGF pathway, we conclude that targeting calcium pathways could be beneficial for the vascular permeability control in an OHSS animal model”.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 13. Καταστολή της ωοθηκικής στεροειδογένεσης μετά την ωοληψία - Pilot observational cohort study - Kinetics of VEGF following luteal GnRH antagonist administration in women with established severe early OHSS - GnRH antagonist administration in the luteal phase is associated with a significant decline of VEGF and with regression of established severe early OHSS

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη 14. Καρβεγολίνη  H καρβεγολίνη μειώνει την εμφάνιση της μέτριας-σοβαρής μορφής OHSS.  Αλλά όχι τη βαρύτητα (RR 0.38, 95% CI , 7 studies, 858 women)  Είναι απίθανο να έχει κλινικά σημαντική αρνητική επίδραση στην κλινική κύηση ή τον αριθμό των ληφθέντων ωαρίων. Ωστόσο, εξακολουθούμε να μην είμαστε βέβαιοι για τις επιπτώσεις της στα ποσοστά των τελειόμηνων κυήσεων, αποβολών καθώς και στις συγγενείς ανωμαλίες.

Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών – πρόληψη Άλλες μέθοδοι  Intravenous human albumin combined with low dose GnRH  Short coasting of 1 or 2 days by withholding both gonadotropins and GnRH agonists  Different dosages of GnRH antagonist  Re-initiation of GnRH antagonist  Cotreatment of GnRH agonist and GnRH antagonist  Single half-dose of GnRH agonist  Long acting form of GnRH agonist  Ultra-lw doses of GnRH agonist  HCG plus HMG  Aspiration half of follicles  Early unilateral follicular aspiration  Blastocyst cryopreservation  Blastocyst cryopersevation plus GnRH antagonist in long protocol  Cryopreserved human oocytes  Ketoconazole administration  Mannitol administration  Intravenous administration of immunoglobulin  Targeting the vascular endothelial factor  Low dose aspirin  E2 measurements

Αποτελεσματική πρόληψη του συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών ΑΝΤΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΟΣ  OHSS: σοβαρότατη επιπλοκή της ωοθηκικής διέγερσης  Αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου και εφαρμογή πρωτοκόλλων χαμηλής δόσης  Μέθοδοι πρόληψης  ακύρωση χορήγησης hCG: η πλέον σίγουρη  προφυλακτική χορήγηση αλβουμίνης ?  ακύρωση εμβρυομεταφοράς ?  in vitro maturation  πρωτόκολλο GnRH ανταγωνιστή με χορήγηση GnRH αγωνιστή  Καρβεγολίνη  Εξατομίκευση της προσέγγισης  Αιτιολογική θεραπεία: το μέλλον ?

Συριστατίδης Χαράλαμπος Επίκουρος Καθηγητης Μαιευτήρας – Χειρουργός Γυναικολόγος Μονάδα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Γ΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Π.Γ.Ν. «Αττικόν» Ιατρική Σχολή Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών