Ορμονικές εκδηλώσεις συστηματικών νοσημάτων και νεοπλασιών (σύνδρομα απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης-υπερασβεστιαιμία- έκτοπη έκκριση ορμονών) ΜΑΘΗΜΑ 4ου ΕΤΟΥΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΠΟΥΤΖΙΟΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ-ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΓΝΑ ΛΑΙΚΟ

Διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου

Το οστό είναι ένας εξειδικευμένος επιμεταλλωμένος συνδετικός ιστός που περιέχει : 1- Κυτταρικά Στοιχεία: - Οστεοβλάστες - Οστεοκλάστες 2- Οργανική θεμέλια ουσία : - Πρωτεΐνες: Κολλαγόνο Τύπου I Πρωτεογλυκάνη - Ανόργανα Mέταλλα: ασβέστιο και φώσφορος Το ασβέστιο ελέγχεται ρυθμίζεται αυστηρά παράλληλα με το φώσφορο σε όλο το σώμα ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΟΥ ΟΣΤΟΥ

 Το ασβέστιο είναι το πιο άφθονο μέταλλο σε όλο το σώμα: ζυγίζει περίπου 1 kg σε ένα άτομο 70 kg  ~ το 99% του ασβεστίου στο ανθρώπινο σώμα περιέχεται στα οστά όπου ευρίσκεται συνδεδεμένο με το φώσφορο. ΑΣΒΕΣΤΙΟ Διατροφικές πηγές του ασβεστίου  Πλούσιες σε ασβέστιο  Πλούσιες σε ασβέστιο: γαλακτοκομικά προιόντα (γάλα, τυρί, γιαούρτι)  Περιεκτικές σε ασβέστιο λαχανικά

Η ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ 1.ΟΣΤΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ. 2.ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ. 3.ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ. 4.ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΕΣ ή ΑΝΙΟΝΤΑ.

Συνολικό: mg Συγκέντρωση: 8,5-10,5 mg/dl 2,1-2,6 mmol/L Δεσμευμένο με πρωτεΐνες - 40 % Μορφή κυκλοφορίας ασβεστίου στο εξωκυττάριο υγρό Σα σύμπλοκο – 10 % (κιτρικά, διττανθρακικά, φωσφορικά ) Ελεύθερο ή διηθήσιμο Ιονισμένο Ca – 50 %

 Παρατεταμένη ορθοστασία- αφυδάτωση (↑ 0,4-0,6 mg/dl)  Διαταραχές συγκέντρωσης αλβ (  1 gr/dl ↑ αλβ > 4 gr/dl  ↓ Ca mg/dl)  Διαταραχές του pH (  0.1 ↑ pH  ↑ δεσμευμένου Ca 0.12 mg/dl)  Ιονισμένο ασβέστιο: Δυσχερής προσδιορισμός, μειωμένη διαθεσιμότητα- Προσδιορισμός ασβεστίου

Προσδιορισμός Ca ούρων  Ca U 24h  Ca/creatinine clearance (uCa*sCr)/ (sCa*uCr) (mg/dl) NR: NR: 2-4 mg/Kg/day-Άνδρες: < 300 mg- Γυναίκες: < 250 mg Ελεύθερη ή προκαθορισμένη πρόσληψη Ca/Na  1000 mg Ca / 100 mmol Na  400 mg Ca / 100 mmol Na  Αύξηση πρόσληψη Ca (8/100), Na (25-50/100 mmol), πρωτεϊνών, αλκοόλ, γλυκόζη, φουροσεμίδη Ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Υποπαραθυρεοειδισμός Υπερβιταμίνωση D Υπερθυρεοειδισμός Νόσος Paget Κοκκιωματώδεις νόσοι Υπερκορτιζολαιμία Ακινητοποίηση  Μείωση θειαζιδικά, λίθιο ΧΝΝ ΟΥΥ Δυσαπορρόφηση ασβεστίου Υποβιταμίνωση D Ανθεκτική στη βιταμίνη D ραχίτιδα

ρύθμιση [Ca 2+ ] :  Παραθορμόνη (PTH)  Ενεργός βιταμίνη D (καλσιτριόλη ή 1,25 (ΟΗ)βιτD)  Καλσιτονίνη

ΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΣΤΟ ΑΙΜΑ

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ. PTH1.25(OH) 2 D 3 ΚαλσιτονίνηΑσβέστιοΦωσφόρος PTH -  + ++  + +   +  (OH) 2 D 3  - -  - -+  Καλσιτονίνη ++-  Ασβέστιο  -  Φωσφόρος  + +  -    : ΑΜΕΣΗ ΔΡΑΣΗ. + - : ΕΜΜΕΣΗ ΔΡΑΣΗ.

ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ (ΡΤΗ)   Πολυπεπτίδιο 84 αμινοξέων (ενεργό τμήμα 1-34 )  Μετά τη σύνθεση της υφίσταται αποδόμηση μέσα στους παραθυρεοειδείς  Χρόνος ημίσειας ζωής < 5 min  Απομακρύνεται από τους νεφρούς και το ήπαρ

ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΕΙΣ

 Αύξηση  Ηλικία  Άσκηση  Χειμώνας  Παχυσαρκία  Βραδινές ώρες  Μαύρη φυλή  Μείωση  Παιδιά  2 ο -3 ο τρίμηνο κύησης  Υπομαγνησιαιμία Προσδιορισμός PTH

Η ενεργός ορμόνη εκκρίνεται σε απάντηση της πτώσης των επιπέδων του ασβεστίου ορού οδηγώντας σε αύξηση του Ca2+ στο αίμα. Στο οστό: Η PTH ενεργοποιεί την απορρόφηση του οστού από τους οστεοκλάστες οδηγώντας σε απελευθέρωση των ιόντων ασβεστίου από τα οστά στο αίμα σε περιπτώσεις υπασβεστιαιμίας Στο νεφρό: Η PTH αυξάνει την επαναρρόφηση του ασβεστίου από τα νεφρικά σωληνάρια. Η PTH προωθεί τη δράση της 1α υδροξυλάσης του νεφρού (αύξηση της υδροξυλίωσης της 25 HCC σε 1,25 DHCC (ενεργοποίηση της βιτ D) η οποία τελικά αυξάνει την εντερική απορρόφηση του ασβεστίου Στο έντερο: Η δράση της PTH είναι έμμεση (μέσω της βιτ D) Δράσεις της Παραθορμόνης (PTH)

Ο ρόλος της PTH στην υπασβεστιαιμία PTH Ο βασικός άμεσος ρυθμιστής του [Ca 2+ ] αίματος PTH Είναι μια ορμόνη που προκαλέι υπερασβεστιαμία σε περιπτώσεις υπασβεστιαιμίας

ΒΙΤΑΜΙΝΗ D  Μια ομάδα στερολών με δράση που ομοιάζει με ορμονική  Πηγές της Βιταμίνης D 1- Σύνθεση στο δέρμα: Στο δέρμα, η 7 δευδροχοληστερόλη μετατρέπεται σε βιταμίνη D3 μετά από έκθεση στο ηλιακό φως 2- Διατροφή: - Ζωική Πηγή Χολεκαλσεφερόλης (Vitamins D3) - Φυτική Πηγή: Εργοκαλσιφερόλη (Vitamin D2) Vitamin D2 & D3 δεν είναι ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ενεργές  Ενεργός Βιταμίνη D 1,25 DHCC (Καλσιτριόλη)

 Η χολεκαλσιφερόλη (βιτ D3) προέρχεται από την 7- δευδροχοληστερόλη στο δέρμα από την ηλιακή ακτινοβολία ή από τη διατροφή  Στο ήπαρ: Η χολεκαλσιφερόλη μετατρέπεται σε 25-υδροχολεκαλσιφερόλη (25-HCC) από το ένζυμο 25 υδροξυλάση  Η 25-HCC είναι η επικρατούσα μορφή της βιταμίνης D στο αίμα ΚΑΙ η βασική αποθηκευτική μορφή της βιταμίνης στο σώμα  Στα νεφρά: Η 1α υδροξυλάση μετατρέπει την 25-HCC σε 1,25- διυδροξυχολεκαλσιφερόλη (1,25 DHCC ή καλσιτριόλη) που είναι βιολογικά ενεργός μορφή της βιταμίνης D ο μεταβολισμός της Vitamin D

Η ενεργός βιταμίνη D (καλσιτριόλη) ρυθμίζει τα επίπεδα ασβεστίου στο σώμα (ομοιόσταση ασβεστίου): Αυξάνοντας την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο Ελαχιστοποιώντας την απώλεια ασβεστίου από το νεφρό Ενεργοποιώντας την απορρόφηση του οστού (όταν είναι απαραίτητο) Δράσεις της βιταμίνης D

JBMR 2007;22:

Μηχανισμοί δράσης της βιτ. D Στο έντερο: η 1,25-VitD προσδένεται στους υποδοχείς της βιτ. D σχηματίζοντας σύμπλεγμα: απορρόφηση του ασβεστίου. Στα οστά: Η 1,25-VitD ενεργοποιεί την τελική διαφοροποίηση των προδρόμων μορίων των οστεοκλαστών σε οστεοκλάστες και ενεργοποιεί τους οστεοβλάστες να δράσουν στους οστεοκλάστες ώστε να κινητοποιήσουν το ασβέστιο των οστών.

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ Εκκρίνεται από τα κύτταρα “C” cells του θυρεοειδούς Απελευθερώνεται ως απάντηση στα υψηλά επίπεδα ασβεστίου (υπερασβεστιαιμία) Σε περιπτώσεις υπερασβεστιαιμίας Καλσιτονίνη   blood [Ca2+] μέσω:  οστεοκλαστικής δράσης (εμποδίζοντας την απελευθέρωση του ασβεστίου στο αίμα)  νεφρικής επαναρρόφησης του ασβεστίου ΤΕΛΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΑΥΤΗΣ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ   ασβεστίου αίματος Η ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ ΕΊΝΑΙ Η ΜΟΝΗ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΜΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ

 Παθοφυσιολογία  Αυξημένη είσοδος ασβεστίου στην κυκλοφορία (οστά- έντερο)  Μειωμένη απομάκρυνση ασβεστίου  Συνδυασμός αυτών  Κατάταξη  PTH-εξαρτώμενη  PTH-ανεξάρτητη Υπερασβεστιαιμία

PTH-εξαρτώμενη υπερασβεστιαιμία Νόσημα Τύπος Κληρονομικό- τητας / Γονίδιο Χρωμοσ. εντόπιση Σποραδικός πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Αδένωμα (μονήρες/πολλαπλά) Υπερπλασία Καρκίνωμα Κληρονομικές μορφές πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού Σύνδρομο ΜΕΝ1ΣΕ/ MEN111q13 Σύνδρομο MEN2aΣΕ / RET20q21 Μεμονωμένος Οικογενής ΥπερπαραθυρεοειδισμόςΣΕ1q21-q32 Υπερπαραθυρεοειδισμός με όγκο της κάτω γνάθου (HPT-JT) ΣΕ1q21-q32 Οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμίαΣΕ / CaSR 3q13-21, 19p13.3, 19q13 Σοβαρός νεογνικός υπερπαραθυρεοειδισμόςΣΥ/ CaSR3q13-21 Τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Λίθιο Θειαζιδικά διουρητικά

 PTH  Ca, P  επαναρρόφηση Ca  αποβολή P  1,25 (ΟΗ) 2 D  απορρόφηση Ca, P  αποβολής Ca Αύξηση iPTH Αύξηση Ca (90%) Ασβεστιουρία (40%) Μείωση P (30-40%) Αύξηση ΒΔΟΕ Υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση

Υπερασβεστιαιμία μη εξαρτώμενη από την PTH ΑιτιολογίαΝεόπλασμα Υπερασβεστιαιμία κακοήθειας Τοπική Οστεολυτική Υπερασβεστιαιμία Χυμική Υπερασβεστιαμία Κακοήθειας Λεμφώματα που εκκρίνουν 1,25 (ΟΗ) 2 D Έκτοπη παραγωγή PTH Κυτοκίνες, Χυμοκίνες, PTHrp Καρκίνος Μαστού, Πολλαπλούν Μυέλωμα, Λέμφωμα * Λέμφωμα Υπερθυρεοειδισμός Υπερβιταμίνωση D Νόσος Paget Κοκκιωματώδη νοσήματα Σύνδρομο Milk-Alkali Νόσος Addison Υπερβιταμίνωση Α Ακινητοποίηση

Δομή PTHrP 3 ισομορφές (139/141/173) Ομολογία στα πρώτα 8 αμινοξέα με την PTH Reference range: pmol/L

 PTH  Ca, P  επαναρρόφηση Ca  αποβολή P  απορρόφηση Ca, P  αποβολής Ca  PTHrp  1,25 (ΟΗ) 2 D Αύξηση Ca Καταστολή PTH  1,25 (ΟΗ)2 D Καταστολή ΒΔΟΕ Υποχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση Hypocalcaemia& malignancy

 Ιστορικό  Κλινική εικόνα  Βαρύτητα υπερασβεστιαιμίας  Συνοδά παρακλινικά ευρήματα:  Φώσφορος  Ca U 24h  25 (ΟΗ) D  1,25 (ΟΗ) 2 D  (iPTH?) Διαγνωστική προσέγγιση υπερCa

Διαγνωστική προσέγγιση υπερασβεστιαιμίας

Το μαγνήσιο είναι απαραίτητο για την έκκριση αλλά και τη δράση της PTH στα οστά και στους νεφρούς. Η υπομαγνησιαιμία λοιπόν προκαλεί ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟ υποπαραθυρεοειδισμό (αντίσταση στη δράση της PTH). Η υπομαγνησιαιμία επίσης δρα συνεργικά με την υπασβεστιαιμία στην αύξηση της νευρομυικής δραστηριότητας και επομένως δύναται να προκαλέσει τετανία. Παρατηρείται σε αλκοολισμό, υποσιτισμό, δυσαπορρόφηση, χρήση διουρητικών και αμινογλυκοσιδών. Η Υπερμαγνησιαιμία επίσης καταστέλει την έκκριση της PTH και προκαλεί υπασβεστιαιμία ( αλλά ΌΧΙ τετανία γιατί η υπερμαγνησιαιμία ανταγωνίζεται την υπασβεστιαιμία στη νευρομυική δραστηριότητα) ΥΠΟ / ΥΠΕΡ - ΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ

ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ Mg ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΔΕΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΝΤΑΙ ΠΑΝΤΑ ΣΤΗΝ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΤΟΥ. ΕΤΣΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ Mg ΟΡΟΥ ΔΕΝ ΑΠΟΚΛΕΙΕΙ ΕΛΛΕΙΨΗ ΤΟΥ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ. ΓΙ’ΑΥΤΌ ΣΕ ΑΝΕΞΗΓΗΤΗ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ ΑΝΘΕΚΤΙΚΗ ΣΕ ΛΗΨΗ Ca ΚΑΙ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D ΘΕΩΡΕΊΤΑΙ ΣΚΟΠΙΜΟ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ Mg ΑΚΟΜΗ ΚΑΙ ΜΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ Μg ΣΤΟΝ ΟΡΟ, ΕΦΟΣΟΝ ΒΕΒΑΙΑ Η ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΊΝΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ. ΑΣ ΘΥΜΟΜΑΣΤΕ ΌΤΙ..

1.ΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ. 2.ΑΛΚΑΛΩΣΗ. 3.ΟΞΕΙΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ. 4.ΑΥΞΗΜΕΝΟΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΟΣΤΟΥ. 5.ΟΞΕΙΑ ΝΟΣΟΣ-ΛΟΙΜΩΞΗ. 6.ΦΑΡΜΑΚΑ. 7.ΨΕΥΔΗΣ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ. ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ

AΔΕΝΩMATA ΥΠΟΦΥΣΕΩΣ

Ανατομία - φυσιολογία υποφύσεως - υποθαλάμου

Ανατομία υποφύσεως-υποθαλάμου Τ1 ΜRI weighted images

10-15% πληθυσμού αδενώματα υπόφυσης 5 mm (10% κλινικά σημαντικά) 10-20% κρανιακών όγκων

Ιστολογική διάγνωση αδενωμάτων υποφύσεως Ανοσοϊστοχημεία Μη ειδικοί (γενικοί) δείκτες – Χρωμογρανίνη Α Ειδικοί δείκτες – Χαρακτηριστικοί επιμέρους Κυττάρου και ορμόνης που παράγει Ki67 δείκτη βιολογικής συμπεριφοράς Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Κατάδειξη εκκριτικών κυστιδίων

Κλινικές εκδηλώσεις αδενωμάτων υποφύσεως  Συμπτώματα από υπερέκκριση επιμέρους ορμονών (παρουσία χαρακτηριστικών κλινικών συνδρόμων)  Συμπτώματα από ανεπάρκεια έκκρισης ορμονών  Συμπτώματα από επέκταση πέριξ ιστούς  Σπανιότερα συμπτώματα από αιμορραγία (αποπληξία αδενώματος)  Μεταστάσεις (<0.5%)

Εκκριτικά αδενώματα υποφύσεως

A pituitary incidentaloma is a previously unsuspected pituitary lesion that is discovered on an imaging study performed for an unrelated reason. ΟΡΙΣΜΟΙ

 Στον ορισμό περιλαμβάνονται τόσο κυστικές όσο και βλάβες που πληρούν τα ακτινολογικά κριτήρια αδενώματος.  Microincidentalomas* : <1cm  Macroincidentalomas*: >1cm  *by convention ΟΡΙΣΜΟΙ

Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως χωρίς χορήγηση σκιαγραφικού Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως μετά χορήγηση σκιαγραφικού Μικροαδένωμα Υποφύσεως

Μακροαδένωμα υπόφυσης

 Δεν χειρουργούνται  δεν υπάρχει παθολογοανατομική εξέταση  29 τυχαιώματα που χειρουργήθηκαν:  23 αδενώματα  4 κύστεις Rathke  2 κρανιοφαρυγγιώματα  Γενικά εφιππιακοί όγκοι: 91% αδενώματα - 9% μη υποφυσιακοί  Κυστικά «τυχαιώματα» πιθανότατα αντιστοιχούν σε κύστεις Rathke ή κρανιοφαρυγγιώματα  Μη κυστικά «τυχαιώματα»  πιθανότατα υποφυσιακά αδενώματα  Διαφορική διάγνωση ωστόσο είναι ευρεία και μπορεί να περιλαμβάνει και σπανιότερους όγκους του εφιππίου. AITIA Ανοσοϊστοχημικά (20): - 50% negative - 20% plurihormonal - 15% gonadotroph (+) - 10% GH (+)

Σε όλους τους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης πρέπει να λαμβάνεται ΙΣΤΟΡΙΚΟ και να εξετάζονται ΚΛΙΝΙΚΑ για σημεία υποφυσιακής ανεπάρκειας ή υπερέκκρισης ορμονών. Στους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης (ακόμα και χωρίς συμπτώματα) πρέπει να γίνεται κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος για ορμονική υπερέκκριση.  PRL (και σε αραίωση 1:100 ειδικά σε μάκρο- για αποκλεισμό hook effect)  IGF-1  Cortisol excess (if clinical signs). Screening for subclinical cushing? (όταν συνυπάρχει ΣΔ-ΑΥ-Οστεοπόρωση- παχυσαρκία?) RECOMENDATIONS evaluation

Στους ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης που έρχονται σε επαφή ή πιέζουν το οπτικό χίασμα ή τα οπτικά νεύρα στην MRI, ΠΡΕΠΕΙ να γίνεται έλεγχος των οπτικών πεδίων. 1  Ακόμα και σε απουσία συμπτωμάτων Όλοι οι ασθενείς με τυχαιώματα υπόφυσης πρέπει να υποβάλλονται σε MRI υπόφυσης (σε περίπτωση που το τυχαίωμα αποκαλύφθηκε σε CT) Λεπτές τομές του εφιππίου χωρίς και με γανδολίνιο (έλεγχος νεφρικής λειτουργίας). RECOMENDATIONS Evaluation

ΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑ

Μεγαλακρία

Επιδημιολογία  Επιπολασμός: 38-40/  Επίπτωση: 3/  Ιδια συχνότητα σε άνδρες / γυναίκες  Κυρίως στην 4-5 δεκαετία  Σποραδική - οικογενής  σ. MEN-1 (20% σωματοτρόπο αδένωμα)

Κλινικά χαρακτηριστικά Clemmons et al, JCEM, 2003 %

Μεγαλακρία – κλινικά χαρακτηριστικά

Διαταραχές οπτικών πεδίων

Νευροπάθεια – Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα

Απνοια ύπνου

Καρδιομυοπάθεια

Οστικές εκφυλιστικές διαταραχές - οστεόφυτα

Προσοχή στις υποκλινικές μορφές

Nadir τιμές GH μετά 100g OGTT σε υγιείς και ασθενείς με μεγαλακρία μετά υποφυσεκτομή ανάλογα με τις τιμές IGF-I JCEM

Ρόλος IGF1 και συσχέτιση GH  Έλλειψη συσχέτισης 30% μεταξύ GH και IGF1  GH Ν, IGF1 ↑  GH ↑, IGF1 N JCEM

Μακροαδένωμα υπόφυσης

Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως χωρίς χορήγηση σκιαγραφικού Τ1 ακουλουθία ΜRI υποφύσεως μετά χορήγηση σκιαγραφικού Μικροαδένωμα Υποφύσεως

Μεγαλακρία λόγω έκτοπης έκκρισης GHRH Octreoscan

Noσηρότητα-θνητότητα μεγαλακρίας  Καρδιοαγγειακά επεισόδια ΑΕΕ, ΣΚΑ, ΣΝ  Παθήσεις αναπνευστικού  Mεταβολικές παθήσεις  Ανεπάρκειες ορμονών  Εκφυλιστικές παθήσεις  Κακοήθειες

Επίδραση τιμών GH, IGF1 επιβίωση ασθενών με μεγαλακρία (Holdaway et al, JCEM 2004) JCEM 94: , 2009

Θεραπευτικοί στόχοι στη μεγαλακρία  Έλεγχος των τοπικών φαινομένων του όγκου  Εξάλειψη κλινικών σημείων και συμπτωμάτων  Επίτευξη φυσιολογικών βιοχημικών δεικτών  Μέση τιμή GH  IGF-I  GH μετά OGTT  Αποκατάσταση φυσιολογικής δυναμικής έκκρισης GH  Αποτροπή υποτροπής  Βελτίωση της θνητότητας στα επίπεδα του φυσιολογικού πληθυσμού

Διασφηνοειδική προσπέλαση  Αφαίρεση όγκου 90%  Βελτίωση οπτικών ελλειμμάτων 70% (1 επιλογή)  Χαμηλή νοσηρότητα και θνητότητα (0-1%)  Επιπλοκές 5-18%  Αποκατάσταση της υποφυσιακής λειτουργίας 60-97%  Υπολειμματικός όγκος 15-50% 57.3% απο 688 ασθενείς 72% of , 50% of M, 0% γιγαντιαία αδενώματα Nomikos P, et al. Eur J Endocrinol 2005; 152:

ΔΙΑΣΦΗΝΟΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑΣ ΠΙΕΣΗΣ PEEP - VALSAVA ΑΔΕΝΩΜΑ ΥΠΟΦΥΣΗ ΔΙΑΝΟΙΞΗ ΕΦΙΠΠΙΟΥ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ

Φαρμακευτική θεραπεία με χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης : Ελεγχος και νόσου, Επίδραση μέγεθος όγκου, Επίδραση συστηματικές επιπλοκές Μετά διασφηνοειδική εγχείρηση και υπολειμματική νόσος Προ εγχειρήσεως για βελτίωση νοσηροτήτων και ↓ επιπλοκών εγχείρησης Έλεγχος νόσου μετά ακτινοθεραπεία Ελλειπή στοιχεία ωφέλεια προεγχειρητικής θεραπείας SRL Μη επιλεγμένους ασθενείς χορήγηση SRL GH < 2.5 ng/ml 44% και IGF1 34%  20% ελάττωση όγκου 75%  (50% μέση ελάττωση)

GH 41.2 ► 15.8 mU/l, IGF-I 1388 ► 720 µg/l baseline 12 wk (residual volume 47%) 24 wk (residual volume 49%)

Βραδεία δράση (5-10 έτη) Ελάττωση μεγέθους όγκου <40% Αγωγή έως δραστικότητα Υποτροπή του όγκου 2-18% Υποφυσιακή ανεπάρκεια % Βλάβη οπτικής οδού 1-5% Eγκεφαλική βλάβη 5% Νέοι όγκοι ? Ακτινοθεραπεία. Συμβατική – στερεοτακτική (2/3 επι λογή) Barkan A, et al., JCE&M 1997;82: ασθενείς (1-19) έτη 11 ασθ. GH <5 μg/L 2 ασθ.  IGF-I επίπεδα

Kριτήρια ίασης μεγαλακρίας Giustina et al, (2010). A consensus on criteria for cure on acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 95,

Προλακτινώματα ( ↑ PRL)

Μικροαδένωμα με έκκριση PRL

 PRL > 250 μg/L προλακτίνωμα (PRLoma)  Μακροπρολακτίνωματα (>10 mm) τιμές PRL > μg/L (συσχέτιση μέγεθος όγκου τιμές PRL)  Τιμές PRL μακρο > μικρο - προλακτινώματα  Τιμές > 94 μg/L διαφοροποιούν PRLoma από NFPA, ενώ φάρμακα PRL 100 μg/L  Έως 200 μg/L (metoclopramide, risperidone, phenothiazines).  Eντός 3 ημερών από διακοπή φαρμάκων επίπεδα PRL φυσιολογικά JCEM :

Χορήγηση αναλόγων ντοπαμίνης

49 άνδρας, διαταραχές οράσεως, υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός, PRL 5000 ng/ml. Cabergoline 1 mg/d

Αποκατάσταση κλινικών και ορμονολογικών διαταραχών, PRL 5 ng/ml, cabergoline 0.5mg/3xw (80% ελάττωση μεγέθους αδενώματος)

Διακοπή σε γυναίκες με μικροαδενώματα μετά εμμηνόπαυση % υποτροπή μετά 2 έτη θεραπεία Basal PRL & μέγεθος όγκου

Θεραπεία διακόπτεται σε μικροαδενώματα Μακροαδενώματα 6000 κυήσεις με bromocriptine παρακολούθηση 9 έτη 85 κυήσεις προοπτικά cabergoline (stop 5 εβδομάδα) Μακροαδενώματα μη απαντώντα φαρμακευτική αγωγή χειρουργική εξαίρεση MRI

TSHomas: ↑ Τ4/Τ3 ( ↑ fT4,fT3 & TSH N ↓ )

Kαρκίνωμα υποφύσεως

Προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας – IHC Ki67 LI, p53 PRL adenoma Ki67 3% threshold for atypical adenomas GH-PRL tumor Ki67 15% but p53 (-) JCEM : ACTH adenoma extensive p53 (+), Ki 67 6%, atypical adenoma ACTH carcinoma Ki67 5%

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης

SIADH Inappropriate secretion of ADH Water excretion is impaired Suppression of ADH is impaired Functions of ADH Increases permeability of water in the cells of the distal tubules by upregulating Aquaporin-2 channels (V2 receptors) Increases the permeability of collecting ducts to urea Increases SVR via IP3/Ca++ 2 nd messengers on endothelium CNS effects like memory formation and circadian rhythm

SIADH - causes Intracranial – infection, stroke, hemorrhage, tumor, very common in SAH population (69%) Intrathoracic – malignancy, abscess, PNA, effusion, PTX, chest wall deformity Drugs – vasopressin, DDAVP, oxytocin, analgesics, antidepressants, amiodarone, antipsychotics, sulfonylureas, carbamazepine, cyclophosphamide Extracranial tumors – small-cell lung CA, pancreatic CA HIV/AIDS Hereditary – “gain-of-function” V2 receptor mutation Miscellaneous – Guillan-Barre, nausea, stress, pain, acute psychosis Major surgery **** Idiopathic

SIADH Hypothalamus receives feedback from: Osmoreceptors Aortic arch baroreceptors Carotid baroreceptors Atrial stretch receptors Any increase in osmolality or decrease in blood volume will stimulate ADH secretion from posterior pituitary.

SIADH - παθοφυσιολογία ADH-induced water retention Dilutional hyponatremia Volume expansion -> secondary natriuresis Sodium and water loss Potassium loss Result: Euvolemic hyponatremia Reduced serum osmolality Increased urine osmolality Increased urine sodium

SIADH - διάγνωση Laboratory Findings Na < 135 mEq/L Posm < 270 mOsm/kg Uosm > 300 mOsm/kg UNa > 25 mEq/L Low BUN Normal Cr Low uric acid Low albumin

SIADH - θεραπεία Treat the underlying cause, if known Fluid Restriction – commonly mL/d Correct Na+ deficit – no more than 10mEq/L in 24 hours, 18mEq/L in 48 hours 0.9% NaCl 3% NaCl NaCl enteral tablets – 2-3g TID Add a loop diuretic

SIADH –θεραπεία (more severe cases)  Vasopressin receptor antagonists  Promote aquaresis  Tolvaptan, conivaptan  Vaprisol (Conivaptan)  Indicated in euvolemic or hypervolemic hyponatremia  Contraindicated in hypovolemic hyponatremia  V1a and V2 receptors  Causes aquaresis or excretion of free water  Demeclocycline or Lithium (diminished collecting tubule response to ADH)

Cerebral Salt Wasting Hyponatremia caused by impaired renal tubular function -> inability of kidneys to conserve salt Salt wasting leads to volume depletion

Cerebral Salt Wasting Commonly occurs in subarachnoid hemorrhage population (7%) Carcinomatous, infectious meningitis Encephalitis Poliomyelitis CNS tumors CNS surgery – usually within the first 10 days

Cerebral Salt Wasting Diagnosis: Evidence of volume depletion Increased urine output Laboratory Findings Na < 135 mEq/L Low Posm Uosm > 300 mOsm/kg UNa > 40 mEq/L High BUN Increased Cr Low uric acid Increased albumin

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1.Τυχαία τιμή GH < 0,4 μg/L και φυσιολογικό ΙGF-I 2.GH<1 μg/L στο ΟGTT και φυσιολογικό ΙGF-I 3. Μέση τιμή GH < 2.5 μg/L μετά 24ωρη μέτρηση/παρατεταμένη αιμοληψία (3 λήψεις διάρκεια 2 ωρών) Cortina Consensus JCEM 2000, 2009, 2010

Αποτελεσματικότητα θεραπείας με αγωνιστές ντοπαμίνης  Ελάττωση μεγέθους όγκου 62%,  Βελτίωση ΟΠ 67%  Αποκατάσταση ΕΡ 78%  Αποκατάσταση υπογονιμότητας 53%, γαλακτόρροιας 86%  Φυσιολογικά επίπεδα PRL 68% (40-100) JCEM 96: , 2011

THE END