Νευρολογικά προβλήματα ασθενών με καρκίνο Ανδρέας Α. Αργυρίου, MD, PhD Nευρολόγος, Επιμελητής A’ Γενικού Νοσοκομείου Πατρών “Ο Άγιος Ανδρέας” Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Πατρών Απαρτιωμένη Διδασκαλία στην Ογκολογία

Νευρικό σύστημα και καρκίνος Απευθείας προσβολή του ΝΣ από το καρκίνο Προσβολή ΚΝΣ από τη χορήγηση ΧΜΘ Προσβολή ΠΝΣ από τη χορήγηση ΧΜΘ  Εγκεφαλοπάθεια (σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας [Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome]  Νοητική έκπτωση  Περιφερική τοξική πολυνευροπάθεια  Εγκεφαλικοί όγκοι και μεταστάσεις  Καρκινοματώδης μηνιγγίτιδες και εγκεφαλίτιδες  Παραναεοπλασματικά σύνδρομα

Απευθείας προσβολή του ΝΣ από το καρκίνο

Σχετική συχνότητα εμφάνισης των όγκων του ΝΣ στους ενήλικες όγκοι ΚΝΣ = 8 -10% των πρωτοπαθών όγκων = 1,5-2% των θανάτων από καρκίνο. Επίπτωση = πρωτοπαθείς 15,3/ κατ. (UK data) δευτεροπαθείς 14,3/ κατ. Γλοιώματα 70% Μηνιγγιώματα 10% Αδενώματα Υπόφυσης 10% Ακουστικά Νευρινώματα 5% Άλλοι όγκοι 5% Πρωτοπαθείς 80% Μεταστατικοί 20%

Τύποι καρκίνου Brain mets common Lung (50%) Breast (15-20%) Unknown Primary (10%) Melanoma (10%) Brain mets rare Esophagus Oropharynx Non-melanoma skin cancer Prostate

Klos, The Neurologist, 2004;10(1): 31-46

53% των μεταστάσεων είναι μονήρεις Colon, breast, thyroid, lung adenocarcinoma, renal cell 47% πολλαπλές Melanoma, small cell lung cancer Εγκεφαλικές μεταστάσεις Καλύτερη πρόγνωση KPS > 70. Συρρίκνωση πρωτοπαθούς όγκου. Όχι μεταστάσεις σε άλλα όργανα Ηλικία κάτω των 65.

Εγκεφαλικοί όγκοι και μεταστάσεις Τα συμπτώματα εξαρτώνται από τη θέση, το ρυθμό αύξησης και την ιστολογία του πρωτοπαθούς όγκου και τον όγκο του οιδήματος. Κλινικά εκδηλώνονται είτε οξέως (επιλήπτ. κρίσεις, αιφνίδια σύγχυση) είτε βαθμιαία και «ύπουλα» (βραδεία μεταβολή στις κινητικο-αισθητικές λειτουργίες, στην προσωπικότητα ή τη γνωσία) Τα συμπτώματα διακρίνονται σε 1. Γενικευμένα συμπτώματα 2. Εστιακά συμπτώματα

1. ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Σύνδρομο της Ενδοκράνιας Υπέρτασης α) Κεφαλαλγία. β) Ναυτία και έμετος. γ) Οπτικές διαταραχές ( θόλωση, συ- σκοτήσεις, διπλωπία, οίδημα θηλής). δ) Διαταραχές επιπέδου συνείδησης. ε) Επιληπτικές κρίσεις. Εγκολεασμοί 2. ΕΣΤΙΑΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ α) Επιληπτικές κρίσεις β) Νευρολογικά ελλείμματα

Εγκολεασμοί ΥΠΟ-ΔΡΕΠΑΝΙΟΣ  διαταραχές επιπέδου συνείδησης ΔΙΑ-ΣΚΗΝΙΔΙΑΚΟΣ (του αγκίστρου)  ανισοκορία  έκπτωση επιπέδου συνείδησης ΔΙ-ΙΝΙΑΚΟΣ (των αμυγδαλών)  έντονος αυχενικός και ινιακός πόνος  αυχενική δυσκαμψία-καθήλωση της κεφαλής  άρρυθμη αναπνοή

1. Όγκοι του μετωπιαίου λοβού Γενικευμένες ή εστιακές κινητικές επιληπτικές κρίσεις με μετακριτική ημιπάρεση αντίπλευρα. Πρώιμη διαταραχή των νοητικών λειτουργιών (απάθεια, αδιαφορία, ευφορία). Ψυχικές διαταραχές. Αντίπλευρη ημιπληγία. Διαταρ. της ούρησης. Αφασία εκπομπής. Ομόπλευρη ανοσμία.

2. Όγκοι του κροταφικού λοβού Ακουστικές, οσφρητικές και γευστικές διαταραχές. Αφασικά στοιχεία Εστιακές επιληπτικές κρίσεις Ομώνυμη άνω τεταρτοκυκλική ημιανοψία Διαταραχές μνήμης Διαταραχές προσωπικότητας 3. Όγκοι του ινιακού λοβού Ομώνυμη ημιανοψία με διατήρηση της κεντρικής όρασης Εστιακές επιληπτικές κρίσεις συνήθως με στοιχειώδη συμπτώματα (λάμψεις, γραμμές, σχήματα) στο αντίπλευρο οπτικό πεδίο.

4. Όγκοι της μέσης γραμμής Υδροκέφαλος (όγκοι 3ης κοιλίας). Ενδοκράνια υπέρταση. Ενδοκρινικές διαταραχές (όγκοι 3ης κοιλίας, επί-, υπόφυσης). Οίδημα της οπτικής θηλής. Αμφικροταφική ημιανοψία (αν πιέζεται το οπτικό χίασμα). ΄Αποιος διαβήτης (πίεση υποθαλάμου ή βλάβη οδού υπεροπτικού πυρήνα-υπόφυσης). Σύνδρομο Parinaud (παράλυση του βλέμματος προς τα άνω, κατάργηση του ανταν. της κόρης από πίεση στα πρόσθια διδύμια).

5.Όγκοι του στελέχους Μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη παράλυση εγκεφαλικών συζυγιών καθώς και παράλυση των πλαγίων βλεμματικών κινήσεων. Ημιπληγία και ημιαναισθησία στο αντίπλευρο πλάγιο Παρεγκεφαλιδικές διαταραχές Ενδοκράνια υπέρταση

ΕΝΔΟΣΠΟΝΔΥΛΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΕΞΩΣΚΛΗΡΙΔΙΟΙ Σπονδυλ. προέλευσης Σπονδ. μεταστάσεις Πρωτοπαθ. οστικοί όγκοι (καλοήθεις-κακοήθεις) Ενδοσπονδ. προέλευσης Επισκληρ. μεταστάσεις ΕΝΔΟΣΚΛΗΡΙΔΙΟΙ Εξωμυελικοί Μηνιγγιώματα Νευρινώματα Ενδομυελικοί Επενδυμώματα Αστροκυττώματα Γλοιοβλαστώματα  Αιφνίδια μη αναστρέψιμη βλάβη, λόγω αγγειακής ανεπάρκειας (συνεπεία της πιέσεως του Ν.Μ.)  Κινητικές διαταραχές συχνότερες στα κάτω άκρα, λόγω της συχνότερης εντόπισης της βλάβης στην θωρακική (ΘΜΣΣ) και οσφυϊκή μοίρα της Σπονδυλικής Στήλης (ΟΜΣΣ).

Αφορά περίπου 5% των ασθενών με καρκίνο Κυρίως μετά από breast cancer, lung cancer, melanoma, GI malignancy Κλινική εμφάνιση: συμπτωματολογία αύξησης ενδοκράνιας πίεσης, σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις Τυπικά MRI ευρήματα: διάχυτη λεπτομηνιγγική διήθηση. Τυπικά CSF ευρήματα: Υψηλή πίεση, χαμηλή γλυκόζη, αυξημένο λεύκωμα, λεμφοκυτταρική πλειοκυττάρωση, αρνητικές καλλιέργειες και χρώσεις Καρκινωματώδεις μηνιγγίτιδες / εγκεφαλίτιδες

Παρανεοπλασματικά σύνδρομα Αφορούν< 1% των ασθενών με καρκίνο Προηγούνται της διάγνωσης του καρκίνου σε ποσοστό 60% Ανευρίσκονται ειδικά αντινευρωνικά αντισώματα Πλέον συχνά σύνδρομα Paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD) Paraneoplastic encephalomyelitis / sensory neuronopathy (PEM/PSN) Paraneoplastic opsoclonus myoclonus (POM) Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)

Προσβολή ΝΣ από τη χημειοθεραπεία

Γιατί μας ενδιαφέρει?? Συχνή και σε πολλές περιπτώσεις δοσοπεριοριστική τοξικότητα Αρνητική επιρροή στην ποιότητα ζωής και προσδόκιμο Απρόβλεπτη και ποικίλη έκβαση Συχνά η δ.δ. από μεταστατική νόσο, λοιμώξεις, παρανεοπλασματική νόσο, άλλες νευροπάθειες είναι δύσκολη Αντικρουόμενα δεδομένα για θεραπεία ή πρόληψη με νευροπροστατευτικές ουσίες Η γνώση των πιο συχνών συνδρόμων που αφορούν την τοξική δράση της ΧΜΘ τόσο στο ΚΝΣ όσο και στο ΠΝΣ είναι ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΝΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΜΘ

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome-PRES  PRES (σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας: ένα σύνδρομο τοξικότητας του ΚΝΣ με χαρακτηριστικά νευροαπεικονιστικά ευρήματα  Τυπικά ανευρίσκονται περιοχές με αμφοτερόπλευρο ημισφαιρικό αγγειογενές οίδημα στους βρεγματικούς και ινιακούς λοβούς.  Οι μετωπιαίοι λοβοί και οι πρόσθιες κροταφο- ινιακές περιοχές προσβάλλονται επίσης συχνά

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome-PRES Υψηλής έντασης σήμα σε FLAIR ακολουθίες που προσβάλλει συμμετρικά κυρίως τους ινακούς λοβούς, τις βρεγματικές, τιε πρόσθιες κροταφικές και τις οπίσθιες μετωπιαίες περιοχές του εγκεφάλου Τυπικά νευροαπεικονιστικά ευρήματα σε PRES

 Κεφαλαλγία, έμεση από αύξηση ενδοκράνιας πίεσης  Διαταραχή επιπέδου συνείδησης από σύγχυση έως κωματώδης κατάσταση  Διαταραχές όρασης με θάμβος, ημιανοψία ή φλοιώδη τύφλωση  Επιληπτικοί σπασμοί – επαναλαμβανόμενα επεισόδια εστιακών ή γενικευμένων Ε κρίσεων  Πυραμιδικά τενόντια αντανακλαστικά Κλινική εικόνα PRES

Αντιμετώπιση PRES από ΧΜΘ  Άμεση διακοπή νευροτοξικού ΧΜΘού παράγοντα  Μείωση ΑΠ– Ιδανική μέση ΑΠ 105 – 125 mmHG  1 ης γραμμής επιλογή: nicardipine, labetalol or nimodipine  2 ης γραμμής επιλογή: nitroprussiate, hydralazine  Αποφυγή NTG – επιδεινώνει το οίδημα  Καλή ενυδάτωση, επαρκής οξυγόνωση και διόρθωση ηλεκτρολυτικών ανωμαλιών  Αντιμετώπιση Ε κρίσεων  1 ης γραμμής επιλογή: Benzos  2 ης γραμμής επιλογή: phenytoin, pheobarbital, νεώτερα AEDs

Brain MRI 09/2008 Brain MRI 01/2009

Νοητική έκπτωση εξαιτίας της ΧΜΘ

Chemobrain Η δημοσιευμένη εμπειρία δείχνει: 50-75% των ασθενών αναφέρουν (self-report) κάποιου βαθμού νοητική έκπτωση Η νοητική έκπτωση μπορεί να εμφανισθεί άμεσα μετά τη έναρξη ΧΜΘ, ή όψιμα ακόμα και 10χρ μετά την ολοκλήρωση της Μπορεί να είναι παροδική, ή να αφήσει μόνιμο έλλειμμα στη νόηση των ασθενών Σε ποσοστό 15-50% από αυτούς τους ασθενείς η νοητική έκπτωση αντικειμενικοποιείται με νευροψυχολογικές δοκιμασίες (ΝΨΔ) Χαμηλή συσχέτιση μεταξύ αναφερόμενων συμπτωμάτων από ασθενείς και αντικειμενική πιστοποίηση με ΝΨΔ

Η έκπτωση της ικανότητας των ασθενών στις παρακάτω νοητικές λειτουργίες κατά τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της ΧΜΘ Εμφανίζεται κυρίως μετά από ΧΜΘ για Ca μαστού, πνεύμονα, προστάτη, και ωοθηκών Chemobrain  Μνήμη  Μάθηση  Συγκέντρωση  Κρίση  Εκτελεστική ικανότητα  Προσοχή  Οπτικοχωρική ικανότητα

Παθογένεια Νοητική έκπτωση, διαταραχή στις εγκεφαλικές λειτουργίες Επιτάχυνση της γήρανσης των νευρώνων από μείωση του μήκους των τελομερών CHEMOBRAIN Ακεραιότητα ΑΕΦ (ΒΒΒ) Γενετική προδιάθεση (μεταφορείς ΒΒΒ, e4 allele of apoliprotein) Μείωση οιστρογόνων και τεστοστερόνης Απορρύθμιση κυτταροκινών (IL1, IL2, IL6, TNF)

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΠΝΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΜΘ

 H περιφερική νευροπάθεια εξαιτίας της χορήγησης ΧΜΘ αποτελεί έναν από τους κυριότερους ανασταλτικούς παράγοντες, που συχνά περιορίζουν τη χορήγηση της μέγιστης επιτρεπτής δόσης πολλών αποτελεσματικών στην καταπολέμηση του καρκίνου ΧΜΘ παραγόντων.  Η ποιότητα ζωής των ασθενών επηρεάζεται σε σημαντικό βαθμό  Η ακριβής συχνότητα (μέχρι και 70% με συνδυασμό νευροτοξικών φαρμάκων) της περιφερικής νευροπάθειας και ο παθογενετικός μηχανισμός της δεν έχουν ακόμα καθορισθεί με ακρίβεια  Τα κλινικά της χαρακτηριστικά ποικίλουν ανάλογα με το μηχανισμό δράσης των ΧΜΘ φαρμάκων και τη δομή του ΠΝΣ που προσβάλλουν  Το φαινόμενο “coasting” To μέγεθος του προβλήματος…

Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που προκαλούν περιφερική νευροπάθεια Cisplatin Oxaliplatin Bortezomib Thalidomide Suramin Gemcitabine Etoposide Carboplatin Ifosfamide Interferon-a Misonidazole Procarbazine Paclitaxel Epothilones Vincristine Docetaxel Vinblastine Vinorelbine Vindesine Hexamethylmelamine Ara-C, Ara-A, Ara-G Υψηλή νευροτοξικότητα Χαμηλή νευροτοξικότητα

Αισθητική >>> κινητική νευροπάθεια, γιατί?? endoneurial microvessels Perineurium Blood-nerve barrier (BBB) Ο BBB είναι πολύ πιο διαπερατός στα οπίσθια αισθητικά γάγγλια, παρά στους κινητικούς νευρώνες των προσθίων κεράτων NM Anterior horn cells

Διαταραχή αξοπλασματικής ροής και κυτταρικού μεταβολισμού Προσβολή αισθητικών νευραξόνων στα οπίσθια αισθητικά γάγγλια από εναπόθεση των φαρμάκων. Διαταραχή αξοπλασματικής ροής και κυτταρικού μεταβολισμού Παθογένεια

Οξεία νευροτοξικότητα από ΟΞΛ Endoplasmatic reticulum Mitochondria ATP Ca ++ Neural Cell death 2K + 3Na + Na + Ca ++ Na + channel Axonal transport dysfunction Energy failure Διαταραχή αξοπλασματικής ροής και κυτταρικού μεταβολισμού με αποτέλεσμα διαυλοπάθεια.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!

Και παρακαλώ… …για τις ερωτήσεις σας