Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με υποδοχείς και φαρμακοδυναμική

Η αλληλεπίδραση των φαρμάκων με τους στόχους τους (‘υποδοχείς’) καθορίζει την βιολογική απόκριση του οργανισμού στα φάρμακα Η έννοια του υποδοχέα οφείλεται στους John Newport Langley ( )και Paul Ehrlich «υποδεκτική» (receptive)ουσία πλευρικές αλυσίδες ή υποδοχείς (lateralchains, receptors) ( )

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με υποδοχείς Τα φάρμακα αλληλεπιδρούν με: -Ένζυμα -Νουκλεϊνικά οξέα -Μεμβρανικούς υποδοχείς Φάρμακο + Υποδοχέας Σύμπλεγμα φαρμάκου – υποδοχέα Βιολογική δράση

Χημεία υποδοχέων & προσδεμάτων Η επιτυχής πρόσδεση ενός φαρμάκου απαιτεί το ακριβές ταίριασμα των ατόμων του προσδέματος με τα συμπληρωματικά άτομα του υποδοχέα (συνήθως αναστρέψιμοι δεσμοί) Το μέγεθος, το σχήμα και η κατανομή φορτίου του μορίου του φαρμάκου καθορίζει ποιες θέσεις πρόσδεσης στα κύτταρα και στους ιστούς του ασθενή μπορούν να αλληλεπιδράσουν με το πρόσδεμα (κλειδί –κλειδαριά)

Οικογένειες Υποδοχέων Δίαυλοι ιόντων που ελέγχονται από πρόσδεμα Υπεύθυνοι για την ρύθμιση της ροής των ιόντων μέσω κυτταρικών μεμβρανών Ρυθμιζόμενη δραστηριότητα από την πρόσδεση ενός προσδέματος στον δίαυλο Ταχύτατη ανταπόκριση στην ενεργοποίηση Παραδείγματα: νικοτινικός υποδοχέας & γ- αμινοβουρυτικού οξέως

Υποδοχείς που συζευγνύονται με πρωτεΐνες G + Πρόσδεση κατάλληλου προσδέματος Ενεργοποίηση πρωτεΐνης G Αλληλεπίδραση υπομονάδων με δεύτερους αγγελιοφόρους Υποδοχείς Ένα πεπτίδιο με 7 περιοχές που διασχίζουν διαδοχικά την μεμβράνη Υποδοχείς Ένα πεπτίδιο με 7 περιοχές που διασχίζουν διαδοχικά την μεμβράνη Πρωτεΐνη G Υπομονάδα α (σύνδεση με GTP) Υπομονάδα β & γ Πρωτεΐνη G Υπομονάδα α (σύνδεση με GTP) Υπομονάδα β & γ

Υποδοχείς που συνδέονται με ένζυμο Η πρόσδεση του προσδέματος στο εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα ενεργοποιεί ή αναστέλλει την κυτταροπλασματική ενζυμική δραστηριότητα + πρόσδεμα 2 Υποδοχείς με δραστικότητα τυροσινικής κινάσης 1.Ενεργοποίηση κινάσης 2.Φωσφορυλίωση υπολειμμάτων τυροσίνης 3.Φωσφορική ομάδα ως μοριακός διακόπτης 4.Τροποποίηση δομής της πρωτεΐνης 1.Ενεργοποίηση κινάσης 2.Φωσφορυλίωση υπολειμμάτων τυροσίνης 3.Φωσφορική ομάδα ως μοριακός διακόπτης 4.Τροποποίηση δομής της πρωτεΐνης

Ενδοκυττάριοι Υποδοχείς Απαραίτητη η λιποδιαλυτότητα του προσδέματος για την διάχυση του εντός του κυττάρου Απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα για την ενεργοποίηση και απόκριση των υποδοχέων και για την αντίληψη κυτταρικής απάντησης Ενεργοποίηση επιτυγχάνεται μέσω διαχωρισμού ενός μικρού κατασταλτικού πεπτιδίου Ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης μέσω της σύνδεσης με ειδικές αλληλουχίες του DNA Μεγάλη διάρκεια κυτταρικής απάντησης σε σχέση με άλλους υποδοχείς

Ενδοκυττάριοι Υποδοχείς

Εφεδρικοί Υποδοχείς Έχουν την ικανότητα να ενισχύουν τη διάρκεια και την ένταση του σήματος προσδέματος –υποδοχέα με 2 τρόπους: 1.Αλληλεπίδραση με πολλές πρωτεΐνες G 2.Αλληλεπίδραση πρωτεϊνών G και των αντίστοιχων ενδοκυττάριων στόχων τους Απαιτείται μικρό % συνολικών υποδοχέων για ένα πρόσδεμα και για την επίτευξη μεγίστης κυτταρικής απάντησης Παράδειγμα: υποδοχείς ινσουλίνης

Οικογένειες Υποδοχέων

Απευαισθητοποίηση Υποδοχέων Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση ενός αγωνιστή (ή ανταγωνιστή) μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση της απάντησης του κυττάρου (ταχυφυλαξία) Μετά από μια περίοδο ηρεμίας η χορήγηση του φαρμάκου εκλύει απάντηση με την αρχική ένταση.

Σχέσεις Δόσης- Αποτελέσματος συνεχούς απάντησης Όσο αυξάνει η δόση του φαρμάκου, αυξάνει και η ένταση φαρμακολογικής δράσης του. [Φάρμακο] +[Υποδοχέας] [Σύμπλεγμα φαρμάκου - υποδοχέα] Ένταση της ενέργειας φαρμάκου Συγκ. Φαρμάκου στον υποδοχέα Δόση Ταχύτητα απορρόφησης Κατανομή & Μεταβολισμός

Χρήση Καμπύλης Δόσης- Αποτελέσματος Προσδιορίζει ιδιότητες των φαρμάκων: Ισχύς (μέτρο ποσότητας φαρμάκου που απαιτείται για να παραχθεί αποτέλεσμα δεδομένης έντασης) Αποτελεσματικότητα του φαρμάκου Σύνδεση φάρμακου- υποδοχέα Σχέση μεταξύ πρόσδεσης και αποτελέσματος Αγωνιστές (φάρμακο που συνδέεται σε έναν υποδοχέα και παράγει βιολογική απάντηση) Ανταγωνιστές (φάρμακα που ελαττώνουν την δράση άλλων φαρμάκων Μερικοί ανταγωνιστές (δρα ως ανταγωνιστής για ένα πλήρη αγωνιστή) Λειτουργικός ανταγωνισμός ( ανταγωνιστής - αγωνιστής)

Καμπύλες δόσης-απόκρισης και ισχύς φαρμάκων ΕC50(effectiveconcentration)

ΙΣΧΥΣ

Ενα φάρμακο μπορεί να είναι Αγωνιστής πλήρης αγωνιστής μερικός αγωνιστής (ακόμη και η μέγιστη συγκέντρωση δεν μπορεί να προκαλέσει την μέγιστη απόκριση) Ανταγωνιστής συνδέεται στον υποδοχέα, αλλά δεν προκαλεί απόκριση συναγωνιστικός και μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής Αντίστροφος αγωνιστής (αρνητικός ανταγωνιστής) αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα και προκαλεί μείωση της οποιαδήποτε μοριακής δραστικότητας του υποδοχέα που εκδηλώνεται σε κατάσταση ηρεμίας

Σχέσεις Δόσεις – Αποτελέσματος κβαντικής απάντησης Κβαντική απάντηση= προκαθορισμένο επίπεδο βαθμιαίας απάντησης ως το σημείο στο οποίο η απάντηση υπάρχει ή όχι Θεραπευτικός Δείκτης = πηλίκο της δόσης που προκαλεί τοξικότητα προς τη δόση που προκαλεί μια κλινικά επιθυμητή απάντηση Μέτρο ασφάλειας του φαρμάκου (μεγάλη τιμή υποδεικνύει ευρύ περιθώριο μεταξύ αποτελεσματικών και τοξικών δόσεων)

Προσδιορισμός Θεραπευτικού δείκτη Προσδιορίζεται μετρώντας την συχνότητα των επιθυμητών και των τοξικών απαντήσεων σε διάφορες δόσης του φαρμάκου Φάρμακα με μικρό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. βαρφαρίνη) ποικιλία βιολογικών απαντήσεων Αλληλοεπικάλυψη θεραπευτικών και τοξικών αποτελεσμάτων Φάρμακα με μεγάλο θεραπευτικό δείκτη (π.χ. πενικιλλίνη) χορηγούνται σε δόσεις που ξεπερνούν την ελάχιστη απαιτούμενη δόση χωρίς κινδύνους & χωρίς να επηρεάζεται σημαντικά από την βιοδιαθεσιμότητα

Θεραπευτικός δείκτης = Τοξική δόση/αποτελεσματική δόση αποτελεί μέτρο της ασφάλειας ενός φαρμάκου

ΠΟΣΟΣΤΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΝΟΝΤΑΙ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ