ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Καθηγητής Νεφρολογίας, Διευθυντής Νεφρολογικού και Μεταμοσχευτικού Κέντρου Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ

Περιορισμός των επεισοδίων οξείας απόρριψης Απουσία σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών – ευκαιριακών λοιμώξεων – ανάπτυξης νεοπλασμάτων Μακροχρόνια επιβίωση του μοσχεύματος ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΣΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ

Βαθμός ιστοσυμβατότητας δότη-λήπτη Ιστορικό προηγούμενης μεταμόσχευσης Προέλευση νεφρικού μοσχεύματος (ζώντας ή πτωματικός δότης) Ηλικία δότη και λήπτη Χρόνος ψυχρής ισχαιμίας ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ ΤΟ ΕΙΔΟΣ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Azathioprine / Prednizone 50-60% Cyclosporine 70-80% Tacrolimus 85% Mycophenolate Mofetil 90% One year graft survival GRAFT SURVIVAL AT ONE YEAR WITH CHANGING IMMUNOSUPPRESSION

Κορτικοστεροειδή Αζαθειοπρίνη Αναστολείς καλσινευρίνης (CsA, Tacrolimus) Mycophenolate acid / MPA (MMF, Myfortic) Αναστολείς m-TOR (Sirolimus, everolimus) Αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ALG, ATG) Ανταγωνιστές υποδοχέων IL-2 (basiliximab, daclizumab) ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Συνήθης ανοσοκατασταλτική αγωγή Κορτικοστεροειδή + Κυκλοσπορίνη / Tacrolimus + Mycophenolate Mofetil ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ

ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ CD28B7 ΑΝΤΙΓΟΝΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟ ΜΟΣΧΕΥΜΑ ΒΟΗΘΗΤΙΚΟ Τ-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟ Αντιγόνο τάξεως Ι CD4 CD8 CD4 CD8 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ IL-2 Αντιγόνο μοσχεύματος Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ Αντισώματα έναντι των αντιγόνων του μοσχεύματος IL-2, IL-4, IL-5 γ- IFN και άλλες λεμφοκίνες Αντιδράσεις καθυστερημένης υπερευαισθησίας Αυξημένη έκφραση ΜΗC αντιγόνων στο μόσχευμα ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ IL-2 MOΣΧΕΥΜΑ ΙL-1 ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

ΟΞΕΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΓΟΝΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟ ΜΟΣΧΕΥΜΑ CD4 CD8 CD4 CD8 IL-2 Αντιγόνο μοσχεύματος Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ Αντισώματα έναντι των αντιγόνων του μοσχεύματος IL-2, IL-4, IL-5 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ IL-2 MOΣΧΕΥΜΑ ΙL-1 KOΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΔΡΑΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΓΟΝΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟ ΜΟΣΧΕΥΜΑ CD4 CD8 CD4 CD8 IL-2 Αντιγόνο μοσχεύματος Β- ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ Αντισώματα έναντι των αντιγόνων του μοσχεύματος IL-2, IL-4, IL-5 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ IL-2 MOΣΧΕΥΜΑ ΙL-1 CYCLOSPORIN-A TACROLIMUS ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΔΡΑΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ CD28 B7 ΑΝΤΙΓΟΝΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟ ΜΟΣΧΕΥΜΑ CD4 CD8 CD4 CD8 IL-2 Αντιγόνο μοσχεύματος Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ Αντισώματα έναντι των αντιγόνων του μοσχεύματος IL-2, IL-4, IL-5 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ IL-2 MOΣΧΕΥΜΑ ΙL-1 AZAΘΕΙOΠΡΙΝΗ MMF ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΔΡΑΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ CD28 B7ΑΝΤΙΓΟΝΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΣΤΟ ΜΟΣΧΕΥΜΑ CD4 CD8 CD4 CD8 IL-2 Αντιγόνο μοσχεύματος Β-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΟ ΜΑΚΡΟΦΑΓΟ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ Αντισώματα έναντι των αντιγόνων του μοσχεύματος IL-2, IL-4, IL-5 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ IL-2 MOΣΧΕΥΜΑ ΙL-1 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ IL-2 (basiliximab, daclizumab) ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΔΡΑΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Αντιφλεγμονώδης δράση Aναστολή της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6)  πολυμορφοπυρήνων,  λεμφοκυττάρων και μεταβολή του λόγου Β/Τ και CD8/CD4 λεμφοκυττάρων Μείωση της αγγειακής διαπερατότητας Ανοσοκατασταλτική δράση Αναστολή ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ Οστεοπόρωση - νέκρωση κεφαλής μηριαίου οστού Κακή επούλωση τραυμάτων Σακχαρώδης διαβήτης Καταρράκτης σ. Cushing Παχυσαρκία Αρτηριακή υπέρταση Ψυχικές διαταραχές Ανεπιθύμητες ενέργειες

C Y C L O S P O R I N - A Συνήθης δόση 4-7mg/kgΣΒ/ημερησίως Προσδιορισμός επιπέδων στο αίμα (~ 200ng/ml) Ανεπιθύμητες ενέργειες Nεφροτοξικότητα λειτουργική μείωση σπειραματικής διήθησης δομική Ηπατοτοξικότητα Αρτηριακή υπέρταση Υπερτρίχωση Υπερτροφία ούλων Νευρολογικές διαταραχές Υπεργλυκαιμία ισομετρική κενοτοπίωση σωληναρίων ταινιοειδής ίνωση διάμεσου ιστού αγγειοπάθεια

Immuno -philin Ca M CyP FKBP CnA CnB Drug Ca M CnA CnB Cs Prograf IL-2 CD4 Cell

ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗΣ Ισομετρική κενοτοπίωση σωληναριακών κυττάρων

TACROLIMUS Ισχυρότερο ανοσοκατασταλτικό από την κυκλοσπορίνη κατά φορές in vitro Δόση: mg/kgBW/d και παρακολούθηση επιπέδων (10-12ng/ml) Ανεπιθύμητες ενέργειες Σακχαρώδης διαβήτης (συχνότερα από την κυκλοσπορίνη) Νεφροτοξικότητα Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση Υπερλιπιδαιμία

M M F Αναστολή της σύνθεσης νουκλεοτιδίων των πουρινών Συνήθης δόση 1gr/12ωρο Ανεπιθύμητες ενέργειες Λευκοπενία Γαστρεντερικές διαταραχές Λοιμώξεις Αλωπεκία

ALG / ATG – OKT3 Αντιαπορριπτική αγωγή Ισχυρή και αποτελεσματική αντιαπορριπτική αγωγή, ακόμα και στην κορτικοανθεκτική οξεία απόρριψη Αγωγή επαγωγής Ασθενείς με παρουσία κυτταροτοξικών αντισωμάτων Επί ασθενών με προηγηθείσα μεταμόσχευση Επί παρατεταμένης περιόδου ψυχρής ισχαιμίας Σε ασθενείς με καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος

ATGΚεντρική γραμμή Θρομβοπενία Λευκοπενία ΟΚΤ3Αντίδραση “πρώτης δόσης” από απελευθέρωση κυτταροκινών (οξύ πνευμονικό οίδημα, ρίγος, πυρετός, νεφρική δυσλειτουργία) Ευκαιριακές λοιμώξεις Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα (από ιό Epstein Barr) Υψηλό κόστος θεραπείας Προβλήματα / Ανεπιθύμητες ενέργειες ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΑΓΩΓΗΣ

ΔράσηΣχηματισμός του ενδοκυττάριου συμπλέγματος RAPA:FKBP στα Τ-κύτταρα το οποίο αναστέλλει το m-TOR με συνέπεια την αναστολή της παραγωγής της IL-2 ΑσφάλειαSirolimus vs.Cyclosporin A Λιγότερο συχνά Νεφροτοξικότητα Τρόμος Υπέρταση Υπερτροφία ούλων Πιο συχνά Υπερλιπιδαιμία  λευκά, ΑΜΤ Πνευμονία SIROLIMUS (RAPAMYCIN)

ΟΞΕΙΑ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Αιφνίδια επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας που συνοδεύεται από χαρακτηριστικές ιστολογικές αλλοιώσεις Συχνότητα εμφάνισης Πριν το 1980 (προ κυκλοσπορίνης εποχή) : 50% (κορτικοειδή + AZA + CsA) :30% 1995 – σήμερα (κορτικοειδή + MMF +CsA / Tac) : <15% Τα περισσότερα επεισόδια οξείας απόρριψης συμβαίνουν τους πρώτους 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΟΞΕΙΑΣ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ Αυξημένος κίνδυνος οξείας απόρριψης μοσχεύματος  Ευαισθητοποίηση (αυξημένος τίτλος κυτταροτοξικών αντισωμάτων) προηγούμενη μεταμόσχευση κύηση μεταγγίσεις  Καθυστερημένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος  Μη ικανοποιητική συμβατότητα (HLA mismatching)  Θετικό B-cell crossmatch πριν την μεταμόσχευση  Ασυμβατότητα ομάδας αίματος μεταξύ δότη και λήπτη  Ελαχιστοποίηση της δόσης των κορτικοειδών  Λοιμώξεις (CMV, πυελονεφρίτιδα)  Προηγούμενο επεισόδιο οξείας απόρριψης

ΟΞΕΙΑ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Κλινικές εκδηλώσεις Μείωση ποσότητας ούρων Αύξηση αρτηριακής πίεσης Πυρετός (μέχρι 38 βαθμούς Κελσίου) Άλγος και ευαισθησία στην περιοχή του μοσχεύματος Διόγκωση νεφρικού μοσχεύματος Οι εκδηλώσεις αυτές δεν είναι συνήθεις με τα νεώτερα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Απαιτείται συχνός έλεγχος της κρεατινίνης ορού και των επιπέδων των φαρμάκων CsA / Tac στο αίμα (2 φορές εβδομαδιαίως τον 1ο μήνα 1 φορά /εβδ τον 2ο μήνα 1 φορά ανά 15ήμερο τον 3-4 μήνα)

ΟΞΕΙΑ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Οξεία κυτταρική απόρριψη Συνήθης τύπος οξείας απόρριψης Φλεγμονώδης διήθηση του διάμεσου χώρου από Τ-λεμφοκύτταρα, μονοπύρηνα και ενίοτε ηωσινόφιλα Η φλεγμονώδης διήθηση μπορεί να επεκτείνεται σε σωληνάρια, σπειράματα, αγγεία ανάλογα με τη βαρύτητα της απόρριψης (ταξινόμηση κατά Banff) Οξεία απόρριψη σχετιζόμενη με παρουσία αντισωμάτων (χυμική) Σοβαρή και δύσκολα αντιμετωπιζόμενη απόρριψη που μπορεί να συμβεί άμεσα μετεγχειρητικά Οφείλεται στην παρουσία αντισωμάτων (αντι – ΑΒΟ, αντι-HLA, αντι- ενδοθηλιακά) που οδηγούν σε ενεργοποίηση του συμπληρώματος Σοβαρή προσβολή αγγείων σπειράματος και μοσχεύματος με οίδημα ενδοθηλιακών κυττάρων, ινιδοειδή νέκρωση, παρουσία θρόμβων, αιμορραγία

ΟΞΕΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Ιστολογικές αλλοιώσεις / Ταξινόμηση κατά Banff Στάδιο ΙΑ: Φλεγμονώδης διήθηση του διάμεσου χώρου σε >25% της επιφάνειας) και μέτριας βαρύτητας σωληναρίτιδα (>4 μονοπύρηνα ανά τομή σωληναρίου) Στάδιο ΙΒ: Φλεγμονώδης διήθηση του διάμεσου χώρου σε >25% της επιφάνειας) και σοβαρού βαθμού σωληναρίτιδα (>10 μονοπύρηνα ανά τομή σωληναρίου) Στάδιο ΙΙΑ: Ήπια αρτηρίτιδα σε τουλάχιστον μια τομή αγγείου Στάδιο ΙΙΒ: Σοβαρή αρτηρίτιδα που συνοδεύεται από απώλεια του 25% τουλάχιστον του αυλού του αγγείου Στάδιο ΙΙΙ: Αρτηρίτιδα σε όλο το τοίχωμα του αγγείου, ινιδοειδής νέκρωση και διήθηση του αγγείου από λεμφοκύτταρα

ΟΞΕΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΕ ΣΩΛΗΝΑΡΙΤΙΔΑ

ΟΞΕΙΑ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗ

ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Υποκλινική απόρριψη Δεν είναι εύκολα αντιληπτή Σταθερή νεφρική λειτουργία Παρουσία στοιχείων απόρριψης στο νεφρικό μόσχευμα (βιοψίες πρωτοκόλλου) Παρουσία του κλάσματος C4d στο νεφρικό ιστό υποδηλώνει συμμετοχή χυμικού τύπου απόρριψη αλλά σε υποκλινική απόρριψη είναι αμφιβόλου σημασίας Ακολουθείται από ανάπτυξη ίνωσης στο διάμεσο ιστό και οδηγεί στην εμφάνιση χρόνιας νεφροπάθειας του μοσχεύματος

ΟΞΕΙΑ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Θεραπεία Ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης IV (3–5 mg/kg ημερησίως) για 3-5 ημέρες (ανταπόκριση στο 60-70% των περιπτώσεων ειδικά σε κυτταρικού τύπου απόρριψη Banff 1A ή 1B) Πολυκλωνικά αντισώματα, Αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ATG) ή Μονοκλωνικά αντισώματα κατά των CD3 λεμφοκυττάρων (OKT3) (ανταπόκριση σε ποσοστό 70-90% σε σοβαρή κυτταρική απόρριψη, ανθεκτική στα κορτικοειδή) Πλασμαφαίρεση σε σοβαρή απόρριψη με προσβολή αγγείου (Banff III) όταν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην ATG και πιθανολογείται συμμετοχή αντισώματος (antibody mediated rejection)

Chapman JR et al J Am Soc Nephrol 2005, Meier-Kriesche HU et al Am J Transplant Graft survival % Years post-transplant Year of Tx Years to half-life Long-term overall graft survival in renal transplantation has only marginally improved

Αίτια απώλειας νεφρικών μοσχευμάτων Chapman JR et al J Am Soc Nephrol 2005

Nankivell BJ et al NEJM 2003 Κίνδυνος οξείας απόρριψης με την πάροδο του χρόνου από τη μεταμόσχευση

Νεφροτοξικότητα από CNIs με την πάροδο του χρόνου από τη μεταμόσχευση Nankivell BJ et al NEJM 2003

Lietz K et al Transpl Int 2004 Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας (>3 μήνες μετά Τx) Λευκωματουρία Αρτηριακή υπέρταση Ερευνητικά μέσα Επεμβατικές μέθοδοι Βιοψίες πρωτοκόλλου Μη επεμβατικές μέθοδοι Μετρούμενη GFR Κλινική πράξη Μη επεμβατικές μέθοδοι Κρεατινίνη ορού (Scr) Μεταβολή Scr (%) Υπολογιζόμενη GFR (140-ηλικία) x ΣΒ (Kg) 72 x Scr (mg/dl) Λεύκωμα ούρων 24hr Διάγνωση χρόνιας νεφροπάθειας μοσχεύματος επεμβατικές και μη επεμβατικές μέθοδοι

Levey AS et al Ann Int Med 1999, Chapman JR et al J Am Soc Nephrol 2005 Μετρούμενη GFR με 125 I-iothalamate (ml/min per 1.73 m 2 ) Κρεατινίνη ορού (mg/dL) Η κρεατινίνη ορού δεν είναι καλός δείκτης της νεφρικής λειτουργίας για GFR ml/min

Chapman JR et al J Am Soc Nephrol 2005 GFR πιο ευαίσθητος και πρώιμος δείκτης έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας από την κρεατινίνη ορού

Remuzzi G et al N Engl J Med 2006 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ

CAN Επεισόδια οξείας απόρριψης Επεισόδια υποξίας και υποκλινικής απόρριψης HLA συμβατότητα Καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος Νεφροτοξικότητα CNIs Προχωρημένη ηλικία δότη / λήπτη Ισχαιμική βλάβη Συνυπάρχουσα νοσηρότης – Υπέρταση – Υπερλιπιδαιμία – Σακχαρώδης Διαβήτης Chapman JR et al J Am Soc Nephrol 2005 Ανοσολογικοί παράγοντες Μη ανοσολογικοί παράγοντες Αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου επιτρέπει την πρώιμη παρέμβαση και πρόληψη της χρόνιας νεφροπάθειας του μοσχεύματος ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ ή TACROLIMUS Η μακροχρόνια επιβίωση των νεφρικών μοσχευμάτων δεν διαφέρει με τη χορήγηση κυκλοσπορίνης ή tacrolimus Collaborative Transplant Study (CTS) registry data Opelz G, Transplant Proc 1999

Πρόληψη εμφάνισης χρόνιας νεφροπάθειας μοσχεύματος Μειωμένη δόση αναστολέα καλσινευρίνης (μετά τους 3 μήνες) + MPA + κορτικοειδή Sirolimus / everolimus + MPA + κορτικοειδή Χρόνια νεφροπάθεια μοσχεύματος διαπιστωμένη με βιοψία Διακοπή αναστολέα καλσινευρίνης και έναρξη Sirolimus / everolimus + MPA + κορτικοειδή ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Ανοσοκατασταλτικά σχήματα

Aνασκόπηση δεδομένων από διάφορες μελέτες που περιλαμβάνουν συνολικά 2000 ασθενείς Βελτίωση νεφρικής λειτουργίας (Clcr) σε διάστημα παρακολούθησης 12 μηνών Αύξηση λευκωματουρίας Αύξηση χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων ορού (δυσλιπιδαιμία) Συχνά αναγκαστική διακοπή του φαρμάκου λόγω λευκωματουρίας, αναιμίας, πνευμονίας (περίπου στο 28% των ασθενών) Ευεργετική επίδραση σε περιπτώσεις εμφάνισης κακοήθους νόσου Επιβεβλημένη η αξιολόγηση με τυχαιοποιημένες μελέτες με μακρό χρόνο παρακολούθησης και βιοψίες πρωτοκόλλου αρκετά χρόνια μετά την αλλαγή του αναστολέα καλσινευρίνης σε sirolimus Mulay AV et al Transplantation 2006 Αντικατάσταση του αναστολέα καλσινευρίνης με sirolimus λόγω χρόνιας νεφροπάθειας μοσχεύματος

Δεδομένα από κλινικές μελέτες και μελλοντική προοπτική Η αποτελεσματικότητα του everolimus στη μεταμόσχευση νεφρού έχει επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες και είναι τουλάχιστον ισοδύναμη με αυτή του MMF Η χρησιμοποίηση του everolimus με μειωμένη δόση κυκλοσπορίνης είναι ασφαλής και δεν συνοδεύεται από: –αυξημένο κίνδυνο οξείας απόρριψης –αυξημένη πιθανότητα νεφροτοξικότητας από CsA Το everolimus είναι ιδιαίτερα χρήσιμο όταν επιβάλλεται μείωση CNIs –δότες / λήπτες προχωρημένης ηλικίας –ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο πτωχής λειτουργίας του μοσχεύματος ή κακοήθειας Everolimus στη μεταμόσχευση νεφρού

 Η χρόνια νεφροπάθεια του μοσχεύματος αποτελεί σημαντική αιτία απώλειας μοσχευμάτων  Το τριπλό ανοσοκατασταλτικό σχήμα με κορτικοειδή, αναστολέα της καλσινευρίνης και MPA αποτελεί τον καλύτερο συνδυασμό για την αρχική φάση μετά τη μεταμόσχευση  Μείωση της δόσης ή διακοπή των αναστολέων καλσινευρίνης και προσθήκη sirolimus ή everolimus μπορεί να εφαρμοστεί στη συνέχεια σε ασθενείς χαμηλού ανοσολογικού κινδύνου με σταθερή νεφρική λειτουργία  Διακοπή των αναστολέων καλσινευρίνης συνιστάται σε ασθενείς με διαπιστωμένη ιστολογικά χρόνια νεφροπάθεια μοσχεύματος  Βελτιστοποίηση συνθηκών μεταμόσχευσης, ρύθμιση ΑΠ, διόρθωση υπερλιπιδαιμίας και υπεργλυκαιμίας ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Low CNI dose (Tac / CsA) + MPA ± Steroids m- TOR inhibitor (sirolimus, everolimus) + MPA ± Steroids Everolimus + low dose CsA ± Steroids Long - term immunosuppression in renal transplantation

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Η παρακολούθηση αρχίζει από το χειρουργείο της μεταμόσχευσης Αξιολόγηση νεφρικού μοσχεύματος πριν την εμφύτευσή του –μακροσκοπικά – μικροσκοπικά με βιοψία (έλεγχος για σκλήρυνση, ίνωση διάμεσου χώρου, έκταση σωληναριακής βλάβης, κατάσταση αγγείων) Παρακολούθηση διεγχειρητικής φάσης –Έλεγχος ζωτικών σημείων –Καταγραφή χρόνων ψυχρής και θερμής ισχαιμίας –Χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (MMF, κορτικοειδή IV, λίγο πριν την επαναιμάτωση του μοσχεύματος, κυκλοσπορίνη στάγδην IV κατά τη διάρκεια της επέμβασης και μετά)

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Προβλήματα που μπορούν να παρουσιαστούν κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο Αιμορραγία Καθυστερημένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος Διαφυγή ούρων Λεμφοκήλη Οξεία απόρριψη Λοιμώξεις κυρίως μικροβιακές (χορήγηση αντιβιοτικών προληπτικά) Ευκαιριακές λοιμώξεις (συνήθως μετά τον πρώτο μήνα αλλά από την αρχή χορήγηση ganciclovir/valacyclovir και κοτριμοξαζόλης)

ΟΞΕΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Αίτια καθυστερημένης λειτουργίας του νεφρικού μοσχεύματος Λειτουργικά (υπόταση, υπο-ογκαιμία) Θρόμβωση νεφρικών αγγείων (αρτηρίας ή φλέβας) Οξεία σωληναριακή βλάβη Ισχαιμία-επαναιμάτωση / Τοξικότητα φαρμάκων Απόρριψη (υπεροξεία, οξεία) Απόφραξη ουρητήρα (στένωση, πήγμα ή εξωτερική πίεση από λεμφοκήλη, αιμάτωμα) Διαφυγή ούρων (ουρίνωμα)

ΟΞΕΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΟΥ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Παράγοντες που προδιαθέτουν στην εμφάνιση οξείας σωληναριακής βλάβης  Αίτιο εγκεφαλικού θανάτου  Προχωρημένη ηλικία του δότη  Παρατεταμένος χρόνος ψυχρής ή θερμής ισχαιμίας  Υπο-ογκαιμία  Νεφροτοξικά φάρμακα  Αναστολείς καλσινευρίνης (CNIs: κυκλοσπορίνη, tacrolimus)

Διάταση πυελοκαλυκικού συστήματος νεφρικού μοσχεύματος λόγω στένωσης του ουρητήρα

Οξεία σωληναριακή βλάβη

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Άμεση μετεγχειρητική παρακολούθηση Μεταφορά του μεταμοσχευμένου ασθενούς στη Μονάδα Αυξημένης Φροντίδας της Νεφρολογικής Κλινικής Παρακολούθηση ζωτικών σημείων, ωριαίας διούρησης, βιοχημικού ελέγχου Αιμοκάθαρση στο θάλαμο του ασθενούς εάν υπάρχει καθυστερημένη λειτουργία του μοσχεύματος Καθημερινή κλινική εκτίμηση, αλλαγή του τραύματος και παρακολούθηση για πιθανές λοιμώξεις χειρουργικού τραύματος, αναπνευστικού και ουροποιητικού συστήματος Υπερηχογράφημα νεφρικού μοσχεύματος καθημερινά Τriplex νεφρικού μοσχεύματος για έλεγχο των αγγείων του και των αναστομώσεων (2η, 4η, 7η μετεγχειρητική ημέρα) Σπινθηρογράφημα (DTPA) (πρώτες 2-3 ημέρες και επανάληψη μετά)

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Προβλήματα που μπορούν να παρουσιαστούν κατά την απώτερη μετεγχειρητική περίοδο Καρδιαγγειακά προβλήματα Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας (προοδευτική στα πλαίσια χρόνιας δυσλειτουργίας του μοσχεύματος) Οστεοπόρωση και άλλα οστικά προβλήματα Υποτροπή της πρωτοπαθούς νόσου Εμφάνιση νεοπλασμάτων

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Παρακολούθηση κατά την απώτερη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο Τακτικός έλεγχος στο Εξωτερικό Ιατρείο Μεταμοσχευμένων ασθενών αρχικά 2 φορές την εβδομάδα, αργότερα ανά μήνα και μετά ανά δίμηνο. Σε κάθε επίσκεψη πλήρη κλινική εξέταση με υπερηχογραφικό έλεγχο και έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης και λιπιδαιμικού profil Έλεγχος καρδιαγγειακού συστήματος ανά έτος (ειδικότερα σε διαβητικούς) Έλεγχος δεικτών νεοπλασματικής νόσου Έλεγχος οστικής πυκνότητας Τροποποίηση ανοσοκατασταλτικού σχήματος εάν υπάρχει χρόνια δυσλειτουργία του μοσχεύματος ( καλό είναι να γίνονται βιοψίες πρωτοκόλλου)