ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ

Εισαγωγή στην Ανοσολογία Ανοσία: άμυνα έναντι των λοιμώξεων με τη βοήθεια κάποιων μηχανισμών Ίδιοι μηχανισμοί ως απάντηση σε κάθε ξένο  Προστασία έναντι λοιμώξεων  Ιστική βλάβη και νόσηση κάτω από ορισμένες συνθήκες

ΠΡΟΟΔΟΣ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Δομή και λειτουργία των αντισωμάτων Σημασία του θύμου αδένα και διαφοροποίηση των Τ κυττάρων Ανοχή στο ίδιο Αναδιάταξη γονιδίων ανοσοσφαιρινών και υποδοχέων για την αναγνώριση των αντιγόνων Μονοκλωνικά αντισώματα Μείζων σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας ( αντιγόνα μεταμόσχευσης, αναγνώριση ίδιου, ρύθμιση ανοσοαπάντησης) Αυτοάνοσα νοσήματα Πρωτοπαθή ανοσοπανεπάρκεια (γονιδιακές διαταραχές) 3

Ανοσολογία Ανοσία: το σύνολο των φυσιολογικών μηχανισμών που δίνουν στον οργανισμό την ικανότητα να αναγνωρίζει κάθε ξένη ουσία, να την εξουδετερώνει και να την αποβάλλει Ανοσοβιολογία: μελέτη των αμυντικών δυνάμεων του οργανισμού Ορολογία: εργαστηριακή μελέτη των συστατικών του ορού του αίματος από τα οποία εξαρτάται η ανοσία Ορολογικές αντιδράσεις: οι εκτελούμενες ειδικές αντιδράσεις

Ανοσολογικό Σύστημα αποτελείται από κυτταρικά στοιχεία που κατέχουν «στρατηγικές» θέσεις σε όλο το σώμα λεμφικά όργανα  πρωτογενή (κεντρικά) λεμφικά όργανα: κύριες περιοχές λεμφοποίησης  θύμος, μυελός των οστών, αντίστοιχος του θυλ. Fabricius ιστός  δευτερογενή (περιφερικά) λεμφικά όργανα:  λεμφαδένες, σπλήνας, διάχυτος λεμφικός ιστός  εφοδιάζονται με λεμφοκύτταρα από 1γενή λεμφικά οργ.  συμμετέχουν στην ανοσιακή απάντηση  διαφοροποίηση λεμφοκυττάρων σε αυτά εξαρτάται από παρουσία Ag

Ανοσολογικό Σύστημα πολύπλοκο σύστημα υπεύθυνο για την άμυνα του οργανισμού απέναντι στις «ξένες» ουσίες  Λειτουργία επιλεκτικά καταστροφική (φθοροποιό)  Κατασκευασμένο για πράγματα που ΔΕΝ συνάντησε  Μάχεται στις απειλές του σήμερα με λύσεις από προβλήματα που συνάντησε στο παρελθόν  Μπορεί να καταστρέψει αυτό που προστατεύει

Ανοσολογική Απάντηση  Αναγνώριση ξένου παράγοντα  Εξωγενής: μικρόβια  Ενδογενής: καρκινωματώδη κύτταρα  Αντίδραση εναντίον του με σκοπό την εξάλειψη Μη ειδική – Φυσική (natural, native, innate immunity) Το σύνολο των αμυντικών μηχανισμών που βρίσκονται σε άμεση ετοιμότητα που κινητοποιούνται ευθύς μετά την εισβολή των εξωγενών παθογόνων, μέχρι να αναπτυχθεί η ειδική ανοσιακή απάντηση Ειδική – Επίκτητη (acquired, specific, adaptive immunity) Αναγνώριση ξένης ουσίας και απόλυτα ειδική αντίδραση

Ανοσολογική Απάντηση Ανοσολογική Απάντηση  Κύτταρα που συμμετέχουν Τ & Β-λεμφοκύτταρα  ειδικότητα «συνοδά» κύτταρα  χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση  φαγοκυττάρωση  λύση μικροοργανισμών  Μονοπύρηνα – μακροφάγα  Κύτταρα «Φυσικοί Φονείς» (ΝΚ)  Πολυμορφοπύρηνα  Δενδριτικά κύτταρα

Φυσική ανοσία Άμεση ανοσία: επιθήλια (< = 4 ώρες)  Μηχανικοί φραγμοί: Ισχυρή σύνδεση επιθηλιακών κυττάρων Ροή αέρα (αεραγωγοί) και υγρών (ούρα)  Χημικοί φραγμοί: Λιπαρά οξέα (δέρμα) Ένζυμα: λυσοζύμη (σίελος, ιδρώτας) πεψίνη (έντερο) Χαμηλό pH (στόμαχος) Αντιμικροβιακά πεπτίδια Μικροβιακοί φραγμοί: ανταγωνισμός φ.χ. (προσκόλληση, αντιμ. ουσίες)

Φυσική ανοσία Άμεση ανοσία: επιθήλια Πρώιμη ανοσία – επαγώγιμη (early induced immunity) [για τα παθογόνα που διαπεράσουν τον επιθηλιακό φραγμό] (4-96 ώρες)  Εναλλακτική οδό συμπληρώματος  Κύτταρα: φαγοκύτταρα, ΝΚ-κύτταρα  Παραγωγή προϊόντων που επηρεάζουν και καθορίζουν την εξέλιξη της ειδικής ανοσιακής απάντησης  Προσωρινή αναχαίτιση της λοίμωξης (δίνονται τα χρονικά περιθώρια, περίπου 4 ημ., για την ανάπτυξη του ειδικού λεμφοκυτταρικού κλώνου) Φλεγμονώδης αντίδραση, αύξηση θερμοκρασίας, ΠΟΦ

Φαγοκυττάρωση Χημειοταξεία: προσέλκυση φαγοκυττάρου Προσκόλληση Ενδοκύττωση: εγκλωβισμός σωματιδίου σε φαγοκυτταρικό κυστίδιο (φαγόσωμα) Πέψη: ένωση με λυσόσωμα Αναπνευστική έκρηξη (μεταβολικό φαινόμενο)

23/01/08 Μαθήματα Ειδικευόμενων

Μηχανισμοί φυσικής ανοσίας Προστασία οργανισμού από εξωγενή παθογόνα, μέχρι να αναπτυχθούν και να δράσουν οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίας Επηρεασμός της εξέλιξης της ειδικής ανοσιακής απάντησης Συμμετοχή στην αντιμετώπιση του αντιγόνου κατά τη δραστική φάση της ειδικής ανοσιακής απάντησης

Ειδική ανοσία Ενεργητική ανοσοποίηση (έκθεση σε ξένο αντιγόνο)  Φυσική  Τεχνητή: Εμβολιασμός Παθητική ανοσία (χορήγηση κυττάρων, ορού)  Φυσική: μεταφορά αντισωμάτων από μητέρα στο έμβρυο  Τεχνητή: αντιοφικός ορός, αντιτετανικός ορός κλπ. Ανάλογα με τα στοιχεία του ανοσιακού συστήματος που συμμετέχουν στην εκδήλωση της ανοσιακής απάντησης: Χυμική ανοσία (humoral immunity) Αντισώματα: Παραγωγή από Β-κύτταρα Προστασία έναντι εξωκυττάριων βακτηρίων, τοξινών Κυτταρική ανοσία (cellular or cell-mediated immunity) Τ-κύτταρα, συνεργασία με ΜΦ Καταστροφή ενδοκυττάριων βακτηρίων και ιών

23/01/08 Μαθήματα Ειδικευόμενων IgM IgG IgM

17 Ιστορική αναδρομή Πρώτη προσπάθεια εμβολιασμού (Jenner, 1798) Τροποποίηση μικροοργανισμών για την επίτευξη ανοσίας (Pasteur, 1881) Θεωρία επιλογής των κλώνων (Burnet, 1957) Ανακάλυψη των Β και Τ λεμφοκυττάρων (1965) Μοντέλο των δύο σημάτων (Janeway 1989, Μatzinger 1994)

18

19 Βασικές έννοιες Το φυσιολογικό άτομο έχει την ικανότητα ανοσοαπάντησης σε κάθε ξένο εισβολέα Πλήρης ανοσία επιτυγχάνεται μόνο μετά την επαφή με τον εισβολέα-αντιγόνο και είναι ειδική για αυτόν Ανοσοποίηση (immunization): αρχική επαφή του οργανισμού με ένα ξένο αντιγόνο (βακτήριο, ιό, ξενομόσχευμα), που προκαλεί παραγωγή αντισωμάτων και ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυτταρικών πληθυσμών (ειδική ανοσιακή απάντηση, ΕΑΑ) Ρόλος ΕΑΑ: συμπλήρωση και ολοκλήρωση της προφύλαξης, που παρέχει η μη ειδική ανοσιακή απάντηση

20 Βασικές έννοιες Mοντέλο των δύο σημάτων Η ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, που οδηγεί σε επαρκή ανοσοαπάντηση, απαιτεί δύο σήματα: 1. ΦΑΣΗ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ :Αναγνώριση του ξένου αντιγόνου από τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας (σιτευτικά,δενδριτικά κύτταρα) που φέρουν τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων 2. ΦΑΣΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΜΗΝΥΜΑΤΟΣ :Παραγωγή κυτταροκινών και χημειοκινών από τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας, που προκαλούν ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και κατεύθυνση της ανοσοαπάντησης σε Th1 ή Th2 τύπο

21 Βασικές έννοιες Φάσεις ειδικής ανοσιακής απάντησης ΦΑΣΗ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ :Επεξεργασία και παρουσίαση του αντιγόνου, από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα στα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (ενδογενής ή εξωγενής οδός) ΦΑΣΗ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗΣ: Διαφοροποίηση των Β και Τ λεμφοκυττάρων κυρίως σε εκτελεστικά κύτταρα και λιγότερο σε κύτταρα μνήμης, υπό την επίδραση κυτταροκινών ΦΑΣΗ ΔΡΑΣΤΙΚΗ/ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗ :Καταστροφή του ξένου εισβολέα μέσω ενεργοποιημένων κυττάρων ή ειδικών αντισωμάτων

22 Κλινική Ανοσολογία: Μ. Ραπτοπούλου- Γιγή και συνεργάτες, 2007 Βασικές έννοιες

23 Βασικές έννοιες Φάση πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης 1. Επαγωγή Th1 απάντησης: ενεργοποίηση κυτταροτοξικών Τ- λεμφοκυττάρων, φυσικών κυτταροκτόνων και μακροφάγων και μειωμένη παραγωγή αντισωμάτων (κυρίως IgG1). Εμφανίζεται κυρίως σε ιογενείς λοιμώξεις και σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου IV. 2. Επαγωγή Th2 απάντησης: ενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων και παραγωγή αντισωμάτων (IgΕ, IgΜ, IgG4, IgG2, IgG3). Εμφανίζεται σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου I και σε παρασιτικές λοιμώξεις.

24 Βασικές έννοιες Ανοσολογική μνήμη Ανοσολογική μνήμη: ποιοτική ή ποσοτική μεταβολή της ανοσοσαπάντησης σε συγκεκριμένο αντιγόνο, που οφείλεται σε προηγούμενη επαφή με αυτό Κατά την πρώτη επαφή του αντιγόνου με τον ξενιστή, πραγματοποιείται διέγερση Β και Τ-λεμφοκυττάρων καθώς και παραγωγή κυττάρων μνήμης (πρωτογενής ανοσοαπάντηση) Στην επόμενη επαφή του ίδιου αντιγόνου με τον ξενιστή, η ανοσοαπάντηση είναι γρηγορότερη και πιο αποτελεσματική (δευτερογενής απάντηση)

25 Βασικές έννοιες Χυμική ανοσοαπόκριση ΠρωτογενήςΔευτερογενής Παρθένο Β-κύτταροΒ-κύτταρο μνήμης Φάση υστέρησης:4-7 ημέρες Φάση υστέρησης:1-3 ημέρες Χρόνος μέγιστης απόκρισης: 7-10 ημέρες Χρόνος μέγιστης απόκρισης: 3-5 ημέρες IgM/IgGIgG Θυμοεξαρτώμενα και θυνοανεξάρτητα Ag Θυμοεξαρτώμενα Ag Χαμηλή συνάφεια Ag- Ab Υψηλή συνάφεια Ag- Ab Χαμηλός τίτλος AbΥψηλός τίτλος Ab

26 Ανοσοποίηση Ενεργητική: ενοφθαλμισμός μικροβιακών παθογόνων ή αντιγονικών μορίων των μικροβίων σε έναν οργανισμό, ώστε να προκληθεί ανοσολογική απόκριση από αυτόν και όχι νόσος Παθητική: χορήγηση έτοιμων αντισωμάτων, ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης Φυσική ανοσοποίηση πραγματοποιείται σε ένα άτομο μετά από προηγούμενη λοίμωξη και στο έμβρυο κατά την ενδομήτριο ζωή Τεχνητή ανοσοποίηση επιτυγχάνεται με τη χορήγηση εμβολίων ή έτοιμων αντισωμάτων σε ένα άτομο

27 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Βασικές αρχές Επαγωγή προστατευτικής ανοσολογικής απόκρισης και ανοσολογικής μνήμης Γρήγορη και αποτελεσματική ανοσοαπόκριση σε επόμενη έκθεση στον παθογόνο μικροοργανισμό Χρησιμοποιούμενα ανοσογόνα: αδρανοποιημένοι, ζώντες- εξασθενημένοι μικροοργανισμοί, τμήματα των μικροοργανισμών, τοξοειδή Χρησιμοποίηση ενισχυτικών της ανοσοαπόκρισης Επίτευξη ατομικής αλλά και συλλογικής ανοσίας (ανοσία της αγέλης)

28 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Συλλογική ανοσία Αύξηση του αριθμού των εμβολιασμένων ατόμων ενός πληθυσμού περιορίζει τη μετάδοση της λοίμωξης (herd immunity) Όσο μεγαλύτερη είναι η μολυσματικότητα ενός μικροοργανισμού (ιός της ιλαράς), τόσο μεγαλύτερο είναι το απαιτούμενο ποσοστό εμβολιασμού στον πληθυσμό για την επίτευξη συλλογικής ανοσίας

29 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Χαρακτηριστικά ιδανικού εμβολίου (βάσει ΠΟΥ) 1. Χαμηλό κόστος 2. Σταθερότητα σε υψηλές θερμοκρασίες 3. Αποτελεσματικότητα ακόμα και μετά από χορήγηση μιας μόνο δόσης 4. Κάλυψη πολλαπλών νοσημάτων 5. Χορήγηση μέσω των βλεννογόνων 6. Δυνατότητα χορήγησης σε πολύ μικρή ηλικία

30 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Είδη εμβολίων Εμβόλια με ολόκληρους μικροοργανισμούς (εξασθενημένους ή αδρανοποιημένους) Εμβόλια με απομονωμένα μακρομόρια (πολυσακχαριτικό βακτηριακό έλυτρο, τοξοειδή, ανασυνδυασμένες πρωτείνες) Εμβόλια με γενετικά τροποποιημένους φορείς Εμβόλια DNA Εμβόλια αντιιδιοτυπικά

31 Ανοσολογία: R. Goldsby, T. Kindt, B. Osborne, J. Kuby. Eλληνική έκδοση: A. Γαϊτανάκη, Κ. Μπαξεβάνης, 2007 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός

32 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με εξασθενημένους μικροοργανισμούς Εξασθένηση μικροοργανισμών (ιών ή βακτηρίων): απώλεια της λοιμογονικότητάς τους, αλλά διατήρηση της ικανότητας ανάπτυξής τους μέσα στον οργανισμό που ενοφθαλμίσθηκαν Μηχανισμός: καλλιέργεια βακτηρίου ή ιού υπό μη φυσιολογικές για αυτό συνθήκες και επιλογή των μεταλλαγμένων μορφών, που έχουν προσαρμοστεί και αναπτύσσονται καλύτερα σε αυτές τις συνθήκες

33 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με εξασθενημένους μικροοργανισμούς Παραδείγματα 1. BCG (Bacillus Calmette-Guerin): εξασθενημένο στέλεχος του Mycobacterium bovis, ύστερα από καλλιέργειά του σε θρεπτικό μέσο με αυξημένες συγκεντρώσεις χολής 2. Sabin: εξασθενημένος ιός πολυομυελίτιδας, ύστερα από καλλιέργειά του σε νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα πιθήκου

34 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με εξασθενημένους μικροοργανισμούς Πλεονεκτήματα 1. Χορήγηση μιας μόνο αναμνηστικής δόσης (λόγω αυξημένης ανοσογονικότητας και παραγωγής μνημονικών κυττάρων) Εξαίρεση: εμβόλιο Sabin, περιέχει τρία εξασθενημένα στελέχη του ιού, που καθένα επηρεάζει την ανάπτυξη του άλλου στο έντερο 2. Επαγωγή χυμικής και κυτταρικής ανοσίας Μειονεκτήματα 1. Μειωμένη σταθερότητα 2. Πιθανότητα μεταστροφής στη λοιμογόνο μορφή (Sabin)

35 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με εξασθενημένους μικροοργανισμούς Παρενέργειες Παρόμοιες με της φυσικής νόσου Ο κίνδυνος των επιπλοκών από τη χορήγηση του εμβολίου είναι πολύ μικρότερος συγκρινόμενος με εκείνον της φυσικής λοίμωξης Νεότερα δεδομένα Γενετική μηχανική: επιλεκτική εξάλειψη γονιδίων, υπεύθυνων για τη λοιμογονικότητα των ιών Στόχος: παραγωγή εμβολίου πολυομυελίτιδας με μειωμένο κίνδυνο μεταστροφής του ιού στην άγρια μορφή του

36 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Ανοσολογία: R. Goldsby, T. Kindt, B. Osborne, J. Kuby. Eλληνική έκδοση: A. Γαϊτανάκη, Κ. Μπαξεβάνης, 2007

37 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς Αδρανοποίηση μικροοργανισμών: επεξεργασία των μικροοργανισμών με θέρμανση ή χημικά μέσα (φορμαλδεύδη, αλκυλιωτικοί παράγοντες), ώστε να χάσουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού τους μέσα στον ξενιστή Πλεονεκτήματα 1. Σταθερότητα 2. Μη δυνατότητα μεταστροφής στη λοιμογόνο μορφή Μειονεκτήματα 1. Απαραίτητη η χορήγηση πολλών αναμνηστικών δόσεων 2. Επαγωγή κυρίως της χυμικής ανοσίας 3. Πρόκληση νόσου λόγω μη επαρκούς αδρανοποίησης του ιού

38 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Ανοσολογία: R. Goldsby, T. Kindt, B. Osborne, J. Kuby. Eλληνική έκδοση: A. Γαϊτανάκη, Κ. Μπαξεβάνης, 2007

39 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με απομονωμένα μακρομόρια Α) Εμβόλια με πολυσακχαριτικό βακτηριακό έλυτρο Μηχανισμός δράσης: επαγωγή αντισωμάτων, που καλύπτουν το έλυτρο των βακτηρίων και οδηγούν στη φαγοκυττάρωσή τους από τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα Χρησιμοποιούμενα εμβόλια: έναντι Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae b (Hib)

40 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με απομονωμένα μακρομόρια Α) Εμβόλια με πολυσακχαριτικό βακτηριακό έλυτρο Μειονέκτημα: Διέγερση μόνο των Β-λεμφοκυττάρων, παραγωγή κυρίως IgM και σε μικρό βαθμό IgG αντισωμάτων και μειωμένη παραγωγή μνημονικών κυττάρων Σύζευξη πολυσακχαρίτη-πρωτείνης (φορέα), διέγερση βοηθητικών T-κυττάρων, παραγωγή IgM και IgG αντισωμάτων και μνημονικών κυττάρων Πολυσακχαρίτης του ελύτρου του Haemophilus influenzae b + τοξοειδές του τετάνου

41 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με απομονωμένα μακρομόρια Β) Εμβόλια με τοξοειδή Τοξοειδές: αδρανοποιημένη με φορμαλδεύδη βακτηριακή εξωτοξίνη Μηχανισμός δράσης: παραγωγή αντισωμάτων έναντι του τοξοειδούς, που συνδέονται με την τοξίνη και εξουδετερώνουν τη δράση της Εμβόλια έναντι διφθερίτιδας και τετάνου Μαζική παραγωγή εμβολίων: κλωνοποίηση γονιδίων εξωτοξινών

42 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με απομονωμένα μακρομόρια Γ) Εμβόλια με ανασυνδυασμένες πρωτείνες Μηχανισμός δράσης: κλωνοποίηση γονιδίων, που κωδικοποιούν επιφανειακά αντιγόνα ιών ή βακτηρίων, σε συστήματα έκφρασης βακτηρίων, μυκήτων ή θηλαστικών Εμβόλιο έναντι HΒV 1. Κλωνοποίηση του γονιδίου του επιφανειακού αντιγόνου του ιού της ηπατίτιδας Β (HBsAg) και έκφρασή του σε κύτταρα βλαστομυκήτων 2. Καλλιέργεια των ανασυνδυασμένων κυττάρων και συσσώρευση του HBsAg μέσα σε αυτά 3. Λύση των κυττάρων με εφαρμογή υψηλών πιέσεων 4. Απελευθέρωση του HBsAg και απομόνωσή του με βιοχημικές μεθόδους

43 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με απομονωμένα μακρομόρια Γ) Εμβόλια με ανασυνδυασμένες πρωτείνες Εμβόλιο έναντι HPV (ορότυποι 16 και 11) 1. Κλωνοποίηση του γονιδίου του L1 καψιδιακού αντιγόνου και έκφρασή του σε κύτταρα βλαστομυκήτων 2. Συσσώρευση των ανασυνδυασμένων πρωτεινών σε πολυμερή (virus-like particles, VLPs), που είναι ισχυρά ανοσογόνα Πλεονέκτημα Δυνατότητα προσθήκης αλληλουχιών (επιλεγμένοι Β ή Τ κυτταρικοί επίτοποι), ούτως ώστε να βελτιώνεται η ανοσοαπόκριση

44 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια με γενετικά τροποποιημένους φορείς Μηχανισμός δράσης 1. Εισαγωγή γονιδίων, που κωδικοποιούν αντιγόνα παθογόνων μικροοργανισμών, μέσα σε εξασθενημένους ιούς ή βακτήρια (φορείς) 2. Οι φορείς πολλαπλασιάζονται μέσα στον ξενιστή και εκφράζουν το γονιδιακό προιόν του παθογόνου, που αποτελεί ισχυρό ανοσογόνο για τον ξενιστή Δυνατότητα επαγωγής χυμικής και κυτταρικής ανοσοαπόκρισης Φορείς: ιός της δαμαλίτιδας, ιός της γρίπης των πτηνών, ο εξασθενημένος ιός της πολιομυελίτιδας, εξασθενημένα στελέχη Salmonella, το στέλεχος BCG, ορισμένα στελέχη στρεπτοκόκκων

45 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια DNA Μηχανισμός δράσης 1. Ενδομυική χορήγηση πλασμιδιακού DNA και έκφραση του αντιγόνου του στα μυικά και δενδριτικά κύτταρα της περιοχής 2. Παρουσίαση του αντιγόνου μέσω των MHC I κυττάρων και παραγωγή κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων 3. Έκφραση του αντιγονικού πεπτιδίου και ως διαλυτή (εκκριτική) πρωτείνη, παρουσίασή του μέσω των MHC IΙ κυττάρων και ενεργοποίηση των Β-λεμφοκυττάρων 4. Επαγωγή χυμικής, κυτταρικής ανοσοαπόκρισης και ανοσολογικής μνήμης

46 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Εμβόλια DNA Πλεονεκτήματα 1. Εύκολη παρασκευή και απομόνωση 2. Σταθερότητα 3. Χορήγηση μόνο μιας δόσης 4. Επαγωγή χυμικής και κυτταρικής ανοσοαπόκρισης Μειονέκτημα Κωδικοποίηση μόνο πρωτεινικών αντιγόνων και όχι πολυσακχαριτικών Μελλοντικός στόχος Παραγωγή εμβολίων που να περιλαμβάνουν συνδυασμό γονιδίων πρωτεινών και κυτταροκινών-χημειοκινών, που προάγουν την ανοσοαπόκριση (IL12)

47 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Αντιιδιοτυπικά εμβόλια Μηχανισμός δράσης (αρχή των μονοκλωνικών αντισωμάτων) Επιλογή ιδιότυπου: V περιοχή αντισώματος με γνωστή προστατευτική δράση Παραγωγή αντιιδιοτυπικού αντισώματος, που έχει τρισδιάστατη δομή παρόμοια με του αρχικού αντιγόνου, και μπορεί να το υποκαταστήσει στην παρασκευή του εμβολίου Πλεονέκτημα Τα αντιιδιοτυπικά εμβόλια ως πρωτείνες, χρησιμοποιούνται στις περιπτώσεις που το αρχικό αντιγόνο είναι πολυσακχαρίτης ή λιπίδιο, ώστε να επάγουν την ανοσολογική μνήμη

48 Immunology: D. Male, J. Brostoff, D. Roth, I. Roitt, Seventh Edition, 2006 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός

49 Εμβολιαστικά σχήματα παιδιών, εφήβων, ενηλίκων. Παιδιατρική κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης, 2009

50 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Οδηγίες (1) Άτομα που δεν άρχισαν τους εμβολιασμούς στην κατάλληλη ηλικία ή τους διέκοψαν για κάποια αιτία Στην πρώτη επίσκεψη γίνεται ο εμβολιασμός των MMR, DTaP, IPV και HBV O εμβολιασμός για τον αιμόφιλο της γρίππης τύπου b συνιστάται μετά την ηλικία των 5 ετών μόνο για τα άτομα υψηλού κινδύνου Η πέμπτη δόση του εμβολίου DTaP δεν είναι απαραίτητη αν η τέταρτη δόση γίνει μετά τα 4 χρόνια Σε έναρξη του εμβολιασμού μετά τα 7 χρόνια, αντί του DTaP χρησιμοποιείται το Td ή το Tdap μία φορά (5 χρόνια μετά την τελευταία δόση του Td ή του DTaP). Κατόπιν συνεχίζεται ο εμβολιασμός με Td κάθε 10 χρόνια Καθυστέρηση σε κάποια δόση των εμβολίων DTaP, IPV, Hib και HBV δεν απαιτεί επανάληψη του εμβολιαστικού σχήματος από την αρχή, αλλά συνέχιση με την επόμενη δόση

51 Εμβολιαστικά σχήματα παιδιών, εφήβων, ενηλίκων. Παιδιατρική κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης, 2009 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός

52 Εμβολιαστικά σχήματα παιδιών, εφήβων, ενηλίκων. Παιδιατρική κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης, 2009 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός

53 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Οδηγίες (2) Εμβολιασμοί ομάδων υψηλού κινδύνου Επαγγελματίες υγείας: εμβολιασμός κατά της γρίππης, ηπατίτιδας Α και Β, πολυομυελίτιδας, ανεμευλογιάς, μηνιγγίτιδας και πνευμονίας Ταξιδιώτες: εμβολιασμός κατά της ιλαράς, ερυθράς, ηπατίτιδας Α, πολυομυελίτιδας, κίτρινου πυρετού, λύσσας, μηνιγγίτιδας, τυφοειδούς πυρετού, χολέρας και πανώλης Μετανάστες: εμβολιασμός κατά της ιλαράς, ερυθράς, διφθερίτιδας, ηπατίτιδας Β, φυματίωσης, τετάνου και μηνιγγίτιδας Χρήστες ουσιών: εμβολιασμός κατά της ηπατίτιδας Α και Β

54 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Οδηγίες (3) Εμβολιασμοί ειδικών ομάδων πληθυσμού Πρόωρα νεογνά (ηλικία κύησης <37 εβδομάδες) 1. Εμβολιασμός στην προβλεπόμενη χρονολογική ηλικία και με πλήρη δόση του εμβολίου 2. Παθητική ανοσοποίηση των πρόωρων νεογνών ηλικίας <6 μηνών, σε εποχές έξαρσης του RSV (αναπνευστικού συγκυτιακού ιού) Έγκυες γυναίκες Αντένδειξη στην εγκυμοσύνη παρουσιάζουν τα εμβόλια ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς και ανεμευλογιάς (από ζώντες εξασθενημένους ιούς)

55 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Οδηγίες (4) Εμβολιασμοί ειδικών ομάδων πληθυσμού Ανοσοκατεσταλμένα άτομα 1. Αντενδείκνυται ο εμβολιασμός με ζώντες εξασθενημένους ιούς 2. Ενδείκνυται ο εμβολιασμός με αδρανοποιημένα εμβόλια ή εμβόλια που περιέχουν τοξοειδή 3. Επιβάλλεται η διενέργεια εμβολιασμών στα άτομα του οικογενειακού περιβάλλοντός τους 4. Ενδείκνυται η χορήγηση των ειδικών υπεράνοσων ανοσοσφαιρινών, μετά από έκθεσή τους σε συγκεκριμένα παθογόνα (ειδική υπεράνοση ανοσοσφαιρίνη ανεμευλογιάς- έρπητα ζωστήρα)

56 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Συνδυασμοί εμβολίων και ταυτόχρονη χορήγηση Πολυδύναμα εμβόλια: χορήγηση περισσότερων του ενός αντιγόνων με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα Η ταυτόχρονη χορήγηση μεμονωμένων εμβολίων σε διαφορετικά σημεία του σώματος, δεν παρεμποδίζει την ανοσοαπάντηση ούτε αυξάνει τον κίνδυνο των παρενεργειών Πλεονεκτήματα: αύξηση της συμμόρφωσης των ατόμων, μείωση των επισκέψεων, των ενέσεων και του κόστους των εμβολιασμών

57 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Συνδυασμοί εμβολίων και ταυτόχρονη χορήγηση Ταυτόχρονη χορήγηση μεμονωμένων εμβολίων 1. MMR και ανεμευλογιάς 2. DTP και πολυομυελίτιδας 3. DTP, MMR και πολυομυελίτιδας 4. DTP και Hib 5. DTP, MMR, πολυομυελίτιδας, Hib και HBV 6. Γρίππης και πνευμονιοκόκκου Αντένδειξη: ταυτόχρονη χορήγηση εμβολίου του κίτρινου πυρετού και της χολέρας Πολυδύναμα εμβόλια: MMR (3δύναμο) ή DTP, πολυομυελίτιδας και Hib (5δύναμο)

58 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Περιορισμοί χορήγησης εμβολίων και ανοσοσφαιρινών Τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων αντισωμάτων (παθητικώς αποκτηθέντων-ενδομήτρια ή παρεντερικά) παρεμποδίζουν την ανοσοαπόκριση του οργανισμού στη χορήγηση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους ιούς Αντενδείκνυται η χορήγηση εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους ιούς, πριν τη συμπλήρωση 3 μηνών από τη χορήγηση ανοσοσφαιρίνης Αντενδείκνυται η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης, πριν τη συμπλήρωση 2 εβδομάδων από τη χορήγηση εμβολίου με ζώντες εξασθενημένους ιούς Ο περιορισμός δεν ισχύει για ταυτόχρονη χορήγηση ανοσοσφαιρινών και εμβολίων με αδρανοποιημένους ιούς ή τοξοειδή

59 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Συστατικά των εμβολίων Συστατικά των εμβολίων: ανοσογόνος παράγοντας, διαλύτης (αποστειρωμένο νερό, φυσιολογικός ορός, υγρό καλλιεργήματος ιστών), αντιβιοτικά (νεομυκίνη, στρεπτομυκίνη), ανοσοενισχυτικοί παράγοντες, συντηρητικά και σταθεροποιητικοί παράγοντες Τα εμβόλια που περιέχουν αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς ή προιόντα τους, αυξάνουν την ανοσοαπόκριση παρουσία ανοσοενισχυτικών

60 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Ανοσοενισχυτικά Δράσεις 1. Συγκέντρωση του αντιγόνου σε περιοχή όπου τα λεμφοκύτταρα εκτίθενται σε αυτό (depot effect) 2. Επαγωγή κυτταροκινών που ρυθμίζουν τη δράση των λεμφοκυττάρων Μελλοντικοί στόχοι 1. Βελτίωση της απόδοσης εμβολίων, που χορηγούνται σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς 2. Κατεύθυνση της ανοσοαπόκρισης προς την Th1 ή Th2 απάντηση

61 Immunology: D. Male, J. Brostoff, D. Roth, I. Roitt, Seventh Edition, 2006 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός

62 Immunology: D. Male, J. Brostoff, D. Roth, I. Roitt, Seventh Edition, 2006 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός

63 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Αξιολόγηση Ο εμβολιασμός συμβάλει σημαντικά στην πρόληψη των λοιμωδών νοσημάτων Η μείωση της επίπτωσης ασθενειών (πολυομυελίτιδα) και η εκρίζωση άλλων (ευλογιά) προσφέρουν παγκοσμίως σημαντικά οφέλη Η ασφάλεια των εμβολίων απαιτεί αυστηρό έλεγχο των πρωτοκόλλων των κλινικών δοκιμών H αξιολόγηση των εμβολιασμών πραγματοποιείται με σύγκριση της συχνότητας των παρενεργειών σε σχέση με τα οφέλη, που προκύπτουν από την εφαρμογή τους

64 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Μελλοντικοί στόχοι Παρασκευή αποτελεσματικών εμβολίων για νοσήματα που δεν υπάρχουν ακόμα (HIV λοίμωξη, ελονοσία, λεισμανίαση) Βελτίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των ήδη υπαρχόντων εμβολίων Μείωση του κόστους παραγωγής των εμβολίων και δυνατότητα ασφαλούς μεταφοράς τους στις αναπτυσσόμενες χώρες Εμβολιαστική κάλυψη τουλάχιστον του 90% του πληθυσμού για τους υποχρεωτικούς εμβολιασμούς Μείωση της επίπτωσης ιλαράς, ερυθράς, παρωτίτιδας κατά τη διάρκεια του 21 ου αιώνα

65 Ενεργητική ανοσοποίηση-Εμβολιασμός Αξιολόγηση Αίτια μειωμένης αποτελεσματικότητας εμβολίων 1. Έναντι HBV (αυξημένο ποσοστό φορέων,κάθετη μετάδοση) 2. BCG (ποικιλία μυκοβακτηριδιακών ειδών) 3. MMR (μη συμμόρφωση του πληθυσμού λόγω αναφερόμενων παρενεργειών) 4. Έναντι τετάνου (επιβίωση μορφών του βακτηρίου στο φυσικό περιβάλλον)

66 Παθητική ανοσοποίηση Παθητική ανοσοποίηση: μεταφορά προσχηματισμένων αντισωμάτων σε ένα άτομο Φυσική: μεταφορά μητρικών αντισωμάτων στο έμβρυο μέσω του πλακούντα ή του μητρικού γάλακτος Τεχνητή: παρεντερική χορήγηση αντισωμάτων ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης Χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων για την ανοσοθεραπεία των όγκων (λεμφώματα από Β κύτταρα) ή των αυτοάνοσων νοσημάτων (ρευματοειδής αρθρίτιδα, ΣΕΛ)

67 Παθητική ανοσοποίηση Ενδείξεις 1. Συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές των Β-κυττάρων 2. Έκθεση ατόμων με σοβαρό υποκείμενο νόσημα (παιδιά με λευχαιμία) σε λοιμογόνο παράγοντα, που ενέχει κίνδυνο επιπλοκών 3. Ανάγκη άμεσης προστασίας ατόμου από λοιμογόνο παράγοντα, όταν δεν υπάρχουν τα χρονικά περιθώρια για την ενεργητική ανοσοποίησή του 4. Προστασία από δήγματα δηλητηριωδών φιδιών ή εντόμων 5. Προστασία από νοσήματα για τα οποία δεν υπάρχουν ασφαλή εμβόλια (έναντι του RSV)

68 Παθητική ανοσοποίηση Ανοσολογία: R. Goldsby, T. Kindt, B. Osborne, J. Kuby. Eλληνική έκδοση: A. Γαϊτανάκη, Κ. Μπαξεβάνης, 2007

69 Παθητική ανοσοποίηση Παρενέργειες Η αντι-ισοτυπική ανοσοαπόκριση μπορεί να προκαλέσει: Γενικευμένη αναφυλακτική αντίδραση: Παραγωγή IgE αντισωμάτων έναντι του χορηγηθέντος αντισώματος και δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων, που προκαλούν αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων Αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ : Παραγωγή IgΜ και IgG αντισωμάτων έναντι του χορηγηθέντος αντισώματος και δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων, που ενεργοποιούν το συμπλήρωμα και εναποτίθενται στους ιστούς

Ευχαριστώ