Σύνδρομο Cushing Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Επιστ.Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Αθηνών

Σύνδρομο Cushing Επίπτωση Κλινική εικόνα Διαγνωστική προσπέλαση Θεραπευτικές επιλογές Ιδιαίτεροι τύποι Σ. Cushing

Σύνδρομο Cushing (Cushing Syndrome, CS) Αποτέλεσμα μακροχρόνιας έκθεσης σε αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών Το CS εμφανίζει υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα κυρίως λόγω των μεταβολικών διαταραχών και του αυξημένου κινδύνου λοιμώξεων

ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ

Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και γλυκοκορτικοειδή ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Σπειροειδής Στηλιδωτή Δικτυωτή Μυελός Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και γλυκοκορτικοειδή Γλυκοκορτικοειδή Αλδοστερόνη

Στεροιδογένεση γονάδες και επινεφρίδιο (διακεκομμένες γραμμές) Στεροιδογένεση γονάδες και επινεφρίδιο (διακεκομμένες γραμμές). Τα ένζυμα που χρησιμοποιούνται κατά την παραγωγή των ανδρογόνων είναι παρόμοια υπό τον ελεγχο των LH και ACTH. 17β-HSD: 17β-hydroxysteroid dehydrogenase Alexandraki & Kaltsas, Front Horm Res. 2013;40:142-57

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

ΕΠΙΠΤΩΣΗ 1-5/ 106/ΕΤΟΣ – Πιο πρόσφατα 2.3/ 106/ΕΤΟΣ: 1.2–1.7/ 106/ ΕΤΟΣ: νόσος Cushing 0.6/ 106/ ΕΤΟΣ αδενώματα επινεφριδίων 0.2/ 106/ ΕΤΟΣ καρκινώματα επινεφριδίων 10% ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ

Αίτια συνδρόμου Cushing Εξωγενή αίτια Εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών -Ιατρογενής/ Αυτοχορήγηση -Αλληλεπίδραση φαρμάκων (συνθετικά γλυκοκορτικοειδή/ αναστολείς πρωτεασών-HIV) Εξωγενής χορήγηση ACTH -Ιατρογενής Ενδογενή αίτια ACTH-εξαρτώμενο (80-85%) -Νόσος Cushing (CD) (80%) (καρκινώματα) -Έκτοπο σύνδρομο ACTH (ΕΑΣ)(20%) -Έκτοπο σύνδρομο CRH (<1%)

Αίτια συνδρόμου Cushing Μη ACTH-εξαρτώμενο (20%) -Επινεφριδιακό αδένωμα (60%) -Καρκίνωμα επινεφριδίων (40%) -Μη ACTH-εξαρτώμενη αμφοτερόπλευρη μακροοζώδης υπερπλασία (AIMAH) ± δευτεροπαθής στη διαταραγμένη έκφραση των ορμονικών υποδοχέων (<1%) ± σχετιζόμενη με μεταλλάξε σε μια επαναλαμβανόμενη αλληλουχία με την ονομασία armadillo (ARMC5) -Σποραδικό ή σχετιζόμενο με την πρωτογενή μελαγχρωστική οζώδη υπερπλασία των επινεφριδίων (PPNAD) ή με μικροοζώδη επινεφριδιακή νόσο (<1%) -Αμφοτερόπλευρη οζώδης επινεφριδιακή νόσος στο σύνδρομο McCune-Albright (<1%) - Ιδιοσυστατική ενεργοποίηση του υποδοχέα της ACTH από παρερμηνεύσιμη (missense) μετάλλαξη (<1%)

ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΛΗΘΥΣΜΟΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΛΗΘΥΣΜΟΣ Νόσος Cushing (CD): 75%-80% (μεγαλύτερα παιδιά) πριν τα 10 έτη: πιο συχνό το Μη ACTH-εξαρτώμενο Cushing CD πιο συχνή στους άρρενες πριν την εφηβεία Τυπικές μορφές μη ACTH-εξαρτώμενου Cushing: σύνδρομο McCune-Albright και PPNAD Σημεία υπερκορτιζολαιμίας σε <4 ετών: υποψία για ACC EAΣ σπάνια (ΝΕΝ πνεύμονος ή θύμου)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Αύξηση βάρους (σπλαγχνικού) με κεντρική κατανομή λίπους, πανσεληνοειδές, στρογγυλό, κόκκινο προσωπείο

Πανσεληνοειδές προσωπείο ‘Yβος αυχένα ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING Πανσεληνοειδές προσωπείο ‘Yβος αυχένα

Μυική ατροφία Εγγύς μυοπάθεια Δυσκολία να ανεβαίνει τις σκάλες και να σηκώνεται από την καρέκλα, να σηκώνει ψηλά κάτω άκρα ενώ κάθεται και να σηκώνεται χωρίς βοήθεια από θέση οκλαδόν

Εύκολος μωλωπισμός/ εκχυμώσεις Ερυθροϊώδεις ραβδώσεις: >1cm Εύκολος μωλωπισμός/ εκχυμώσεις

Λέπτυνση δερματος Ελέγχος οπισθέναρ: συναρτήση ηλικίας και φύλου (ατροφία φυσιολογικά αυξάνεται με ηλικία και θύλη φύλο)- ΑΛΛΑ πάχυνση δέρματος σε γυναίκες με υπερανδρογοναιμία

πανσεληνοειδές προσωπείο-στρογγυλό, κόκκινο προσωπείο ΠΡΙΝ ΜΕΤΑ Αύξηση των λεπτού τριχώματος στις παρειές και στο μέτωπο πρόσωπο και σώμα (αύξηση ανδρογόνων)

Μελανίζουσα Ακάνθωση ‘εναπόθεση λίπους στον υπερκλείδιο χώρο

Δικτυωτή Πελίνδωση (livedo reticularis)

Ραβδώσεις δέρματος στην έσω επιφάνεια των μηρών

Alexandraki et al EJE 2009;160:1011-8 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Σημεία Συμπτώματα μελάγχρωση δέρματος/ λεπτό και ξηρό τρίχωμα Οίδημα - Ανωμαλίες βυθού- Απώλεια βάρους γαλακτόρροια Κόπωση, ληθαργία ικανότητα άσκησης Κεφαλαλγία/ ημικρανία αρθραλγία εφίδρωση Διαταραχές όρασης μείωση επιθυμίας Διαταραχές μνήμης/ συγκέντρωσης Αργές απαντήσεις Alexandraki et al EJE 2009;160:1011-8

Διαταραχές ανάπτυξης/ κοντό ανάστημα-

Οστεοπόρωση 50% έχει διαταραχή στη ΜΟΠ ή καταγματα: τυπικά τα σπονδυλικά κατάγματα –εκλεκτική απώλεια σπογγώδους οστού από τα κορτικοστεροειδή

Alexandraki et al EJE 2009;160:1011-8 Διαταραχές σχετιζόμενες με το Cushing ΚΑΝ/ Υπέρταση/ παράταση QTc/ υπερτροφία αριστερής κοιλίας - Αύξηση ομοκυστεΐνης- Διαβήτης- Παχυσαρκία/ ηπατική στεάτωση- Λοίμωξη Κατάθλιψη/ διαταραχή συναισθήματος/ αγχώδης συνδρομή - Διαταραχή ύπνου/ λήθαργος- Ψύχωση/ ψυχιατρικές διαταραχές- Γνωσιακή δυσλειτουργία/ διαταραχή μνήμης Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός- Νεφρολιθίαση Θυρεοειδοπάθειες -Καθυστέρηση ανάπτυξης- Διαταραχές εμμήνου ρύσεως/ PCO Υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση (αλατοκορτικοειδική δράση στο νεφρικό σωληνάριο λόγω κορεσμού της 11β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης 2: μεταβολίζει κορτιζόλη σε κορτιζόνη) Αύξηση παραγόντων πήξεως (VIII, von Willebrand, ινωδογόνου) Alexandraki et al EJE 2009;160:1011-8

ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ CUSHING ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ Στα παιδιά ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ: υστέρηση στην ανάπτυξη και αύξηση βάρους Οι αρρενοποιητικοί όγκοι οδηγούν σε αύξηση της ανάπτυξης: σημεία αρρενοποίησης: 50% υπέρταση και ραβδώσεις: 50% μυική ατροφία: λιγότερο κοινή – αντιρροπεί η αυξημένη άσκηση ψυχιατρικές και γνωσιακές μεταβολές πιθανόν να επηρεάσουν τη σχολική επίδοση, αλλά λόγω ‘ψυχαναγκαστικών συνδρόμων΄ αντιρροπούν στην ακαδημαική επίδοση Κεφαλαλγίες, κόπωση είναι κοινά χαρακτηριστικά

2 βήματα στην αξιολόγηση του συνδρόμου Cushing: ● Επιβεβαίωση της διάγνωσης ● Διαφορική διάγνωση

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για την επιβεβαίωση της υπερκορτιζολαιμίας Φυσιολογικά 24-hr UFC Ελεύθερη κορτιζόλη/ μέτρηση κρεατινίνης 3 συλλογές ODST 1mg dexamethasone τα μεσάνυχτα <50nmol/L στις 9:00 Το επόμενο πρωί LDDST 0.5mg dexamethasone/6hr για 48hrs (day0,1:9.00; 15.00; 21.00; 3.00) <50nmol/L μετά τις -48ώρες (day2;9.00) MSeC/ LNSaC Μεσάνυχτα/23:00hr Σύελος: ? Oρού: ύπνος <50nmol/L, αφύπνιση: 207 nmol/l (7 g/dL) LDDST:Δοκιμασία μικρής καταστολής με δεξαμεθαζόνη - LNSaC: νυχτερινή κορτιζόλη συέλου - MSeC: κορτιζόλη ορού στα μεσάνυχτα - ODST: Ολονύχτια καταστολή με δεξαμεθαζόνη - UFC: ελεύθερη κορτιζόλη ούρων 24-ώρου- 50nmol/L = 1.8μg/dL Alexandraki & Grossman A. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015

HDDST Δοκιμασία hCRH/oCRH BIPPS Επίπεδα ACTH (± κάλιο) Δοκιμασίες για Διαφορική διάγνωση HDDST 2mg dexamethasone/6hr για 48hrs (09.00 day0; post-48hrs) Καταστολή κορτιζόλης >50%: CD; ευαισθησία:60-100%; ειδικότητα:65-100% Δοκιμασία hCRH/oCRH iv-bolus 1µg/kg or 100 µg o-CRH: ACTH>35%/ or cortisol>20% ειδικά για CD; h-CRH: ACTH>105%/ ή κορτιζόλη>14 BIPPS Λόγος ACTH Υπόφυσης προς περιφέρειας Λόγος ηρεμίας κεντρικά προς περιφέρεια>2, ή μετά-CRH>3: CD; Επίπεδα ACTH (± κάλιο) < 1.1pmol/L (5pg/mL) Μη ACTH-εξαρτώμενο CS; >3.3pmol/L (15pg/mL) ACTH-εξαρτώμενες παθολογίες BIPPS: Αμφοτερόπλευρος καθετηριασμός λιθοειδών κόλπων- CRH: corticotrophin releasing hormone/ CRH δοκιμασία- CS: Cushing’s syndrome; CD: νόσος Cushing; h-CRH: ανασυνδυασμένο ανθρώπινο CRH- HDDST:LDDST:Δοκιμασία μεγάλης καταστολής με δεξαμεθαζόνη - iv: ενδοφλέβια; o-CRH: ακολουθία εριφίων CRH Alexandraki & Grossman A. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Alexandraki & Grossman, Endocrinology and Diabetes, 99-111, 2014

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΨΕΥΔΟ-CUSHING ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΨΕΥΔΟ-CUSHING

Επίπεδα ACTH ≠ Επίπεδα κορτιζόλης ≈

Νόσος Cushing Έκτοπο Cushing

Καρκίνος Επινεφριδίων

Σηραγγώδης κόλπος Κατώτερος λιθοειδής κόλπος Σφαγίτιδα

ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ Νυχτερινή κορτιζόλη συέλου έχει πλεονεκτήματα UFC θα πρέπει να διορθωθούν σύμφωνα με το εμβαδόν επιφάνειας σώματος Το LDDST σύμφωνα με το πρωτόκολλο ενηλίκων μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με βάρος ≥ 40kg, ή η δόση της δεξαμεθαζόνης προσαρμόζεται στα 30µg/kg/ημέρα Το EAS είναι σπάνιο στα παιδιά οπότε το BIPSS δεν χρειάζεται αλλά εξασφαλίζει τους ασθενείς με (-) MRI υπόφυσης (50%). Το BIPSS έχει μεγαλύτερη ακρίβεια για την εντόπιση της θέσης του αδενώματος MRI και CT είναι σχεδόν ισοδύναμα στην αξιολόγηση των επινεφριδιακών αιτιών

Σηραγγώδης κόλπος Κατώτερος λιθοειδής κόλπος Σφαγίτιδα

Διόγκωση επινεφριδίων στο 70% της νόσου Cushing και στο 100% του έκτοπου συνδρόμου ACTH

ΕΚΤΟΠΟ CS

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Alexandraki & Grossman, Endocrinology and Diabetes, 99-111, 2014

ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΤΕΡΟΕΙΔΟΓΕΝΕΣΗΣ- ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ Metarypone: (+) άμεση έναρξη δράσης (-) υπέρταση, υποκαλιαιμία, οίδημα, υπερτρίχωση (γυναίκες); Φαινόμενο διαφυγής Ketoconazole: (+) άμεση έναρξη δράσης (-) ήπια αύξηση ηπατικών ενζύμων, ηπατική ανεπάρκεια, γυναικομαστία/υπογοναδισμός (άνδρες) Osilodrostat: παρόμοιο προφίλ με metyrapone Mitotane: (+) και αδρενολυτικό φάρμακο, (-)ve αργής έναρξης δράσης, πεπτικά συμπτώματα, νευροτοξικότητα, υπερχοληστερολαιμία Etomidate: (+) μικρής διάρκειας δράσης αναισθητικός παράγοντας, ενδοφλέβια χορήγηση Mifepristone: ανταγωνιστής των γλυκοκορτικοειδικών/ ανδρογονικών/ προγεστερονικών υποδοχέων, (-) δυσκολία στην παρακολούθηση- απουσία βιοχημικού δείκτη

Στεροιδογένεση γονάδες και επινεφρίδιο (διακεκομμένες γραμμές) Στεροιδογένεση γονάδες και επινεφρίδιο (διακεκομμένες γραμμές). Τα ένζυμα που χρησιμοποιούνται κατά την παραγωγή των ανδρογόνων είναι παρόμοια υπό τον ελεγχο των LH και ACTH. 17β-HSD: 17β-hydroxysteroid dehydrogenase KETOCONAZOLE METYRAPONE ETOMIDATE OSILODROSTAT Alexandraki & Kaltsas, Front Horm Res. 2013;40:142-57 Alexandraki & Grossman, Drugs 2016;76:447-58 FLUCONAZOLE MITOTANE

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΟ CD Αγωνιστές ντοπαμίνης (bromocryptine, cabergoline): αποτελεσματική σε μεμονωμένα περιστατικά Ανάλογα σωματοστατίνης (octreotide, lanreotide, SOM-230): πασιρεοτίδη καλά αποτελέσματα μονοθεραπεία ή συνδυαστική Χειμερικό dopastatin: όχι ενθαρρυντικά αποτελέσματα Retinoic acid: ευεγερτικό στα σκυλιά Thiazolidinediones: όχι ευεγερτικά αποτελέσματα Ανταγωνιστές σεροτονίνης: όχι ευεγερτικά αποτελέσματα Αγωνιστές GABA: όχι ευεγερτικά αποτελέσματα ΑΓΩΓΗ 1ΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΤΟ CD- ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΦΑΙΡΕΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Διασφηνοειδής εκτομή- Κρανιοτομή

ΑΓΩΓΗ 1ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΤΟ CS- ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΦΑΙΡΕΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ Εκτομή πρωτοπαθούς όγκου ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΑ ΑΙΤΙΑ Η ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗ ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑ Ανοικτή επινεφριδεκτομή Α. πρόσθια προσέγγιση Β. οπίσθια προσέγγιση Λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή Α. Διακοιλιακά (διαπεριτονεϊκά) Β. Οπισθοπεριτονεϊκά

ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Συμβατική ακτινοβολία της υπόφυσης συνολικής δόσης 4500 - 5000 cGy σε 25 συνεδρίες σε βάθος 35 ημερών με χρήση τρισδιάστατης συμμόρφου ακτινοθεραπείας (βελτιστοποιεί τη δόση ελαχιστοποιώντας την ακτινοβολία των γύρω περιοχών). Η στερεοτακτική μειώνει θεωρητικά τις παρενέργειες αλλά δεν είναι κατάλληλη για μεγάλα νεοπλάσματα είτε για νεοπλάσματα κοντά στο οπτικό νεύρο: γ-knife

ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ TSS: θεραπεία εκλογής CD (ποσοστά παρόμοια) Συμβατική ακτινοβολία μετά από αστοχία TSS: καλύτερα αποτελέσματα με αποσοστά ύφεσης έως 100% Επιπλοκή αυτών των θεραπευτικών επιλογών:ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης -> θεραπεία υποκατάστασης αν και διαταραχή στην κατανομή του σώματος πιθανόν να επιμείνει Βελτίωση έως και ομαλοποίηση της μειωμένης οστικής πυκνότητας Επινεφριδεκτομή είναι πρώτης γραμμής στο μη ACTH-εξαρτώμενο Cushing.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σκοπός: αποκατάσταση 24-ωρης παραγωγής κορτιζόλης εντός τιμών αναφοράς (κιρκάδιος ρυθμός πιθανόν να μην έχει επιστρέψει) Εξατομικευμένο πρωτόκολλο παρακολούθησης Συμπτώματα απόσυρσης των γλυκοκορτικοειδών (αποφολίδωση, κόπωση, ναυτία, αρθραλγία: πιθανή έναρξη ορμονικής υποκατάστασης  με γλυκοκορτικοειδή, ανάλογα με τη βαρύτητα της περίπτωσης

Νέες συστάσεις για τους ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία Ανοσοποίηση για τους ιούς της γρίπης, του ερπητοϊού και του πνευμονιόκοκκου Αντιπηκτική αγωγή οπωσδήποτε 4 εβδομάδες μετά από χειρουργική επέμβαση- παράγοντες πήξεως διαταραγμένοι και μετά από 1 έτος από τη χειρουργική ίαση Ιατρική φροντίδα όλων των άλλων νοσημάτων (ιατρική αποκατάσταση) Όλες οι οδηγίες να δίνονται γραπτώς .Nieman et al, JCEM, 2015;100:2807-31.

ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑ

“ ADRENAL INCIDENTALOMAS” «ΤΥΧΑΙΩΜΑΤΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ» ΟΡΙΣΜΟΣ Κλινικά σιωπηλές μάζες επινεφριδίων που ανιχνεύονται τυχαία με απεικονιστικές μεθόδους Δεν περιλαμβάνονται οι απεικονιστικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια σταδιοποίησης ενός ήδη διαγνωσμένου καρκίνου Βελτίωση των απεικονιστικών εξετάσεων (τεχνική και τεχνολογία)

I.Μορφώματα εκκρίνοντα κορτιζόλη 5-47% των τυχαιωμάτων Υποκλινικό Σ. Cushing- Προκλινικό Σ. Cushing (μη δόκιμη διάκριση) Υποκλινική Αυτόνομη Υπερρέκκριση Γλυκοκορτικοειδών (subclinical autonomous glucocorticoid hypersecretion, SAGH) Σπάνια SAGH ─> έκδηλο Σ. Cushing Μη ειδικά συμπτώματα: υπέρταση- παχυσαρκία- διαβήτης

I.Μορφώματα εκκρίνοντα κορτιζόλη 5-10% υποκλινικό υπερκορτιζολισμό 20% ασθενών έχουν υποκλινική ορμονική δυσλειτουργία: πληθυσμός σε υψηλότερο κίνδυνο για μεταβολικές διαταραχές και καρδιαγγειακές παθήσεις 70% μη λειτουργικά 5-10% υποκλινικό υπερκορτιζολισμό

ΜΟΡΦΩΜΑΤΑ ΕΚΚΡΙΝΟΝΤΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Οvernight 1-mg dexamethasone suppression test Α. F< 5 μg/dl (138 nmol/liter) ΑΡΝΗΤΙΚΟ Β. F >10 μg/dl (276 nmol/liter) CUSHING Γ. Ενδιάμεσες τιμές ± SAGH Δ. Αυστηρότερα κριτήρια F< 1.8 μg/dl Κορτιζόλη Σιέλου όχι ρουτίνα, αν και πιο ακριβής Αν Β,Γ: επιβεβαίωση

ΙΙ. Σοβαρού βαθμού υπερκορτιζολαιμία Άμεση παρέμβαση (24–72-hr): απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές Υπερβολικά υψηλά επίπεδα κορτιζόλης: >36μg/dl [1000nmol/L] UFC > 4 φορές τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και/ή σοβαρή υποκαλιαιμία (<3.0mmol/L) πρόσφατη έναρξη 1: σήψη, ευκαιριακές λοιμώξεις, ανθεκτική υποκαλιαιμία, ανθεκτική υπέρταση, έκπτωση καρδιακής λειτουργίας, αιμορραγία γαστρεντερικού, οξεία ψύχωση, προϊούσα μυοπάθεια, θρόμβωση/ εμβολή, μη ελεγχόμενη υπεργλυκαιμία και κετοξέωση .Nieman et al, JCEM, 2015;100:2807-31.

Αίτια Σοβαρού Συνδρόμου Cushing Εξωγενή αίτια Εξωγενής χορήγηση γλυκοκορτικοειδών -Ιατρογενής -Αλληλεπίδραση φαρμάκων (συνθετικά γλυκοκορτικοειδή/ αναστολείς πρωτεασών-HIV) Ενδογενή αίτια ACTH-εξαρτώμενο -Νόσος Cushing -Έκτοπο σύνδρομο ACTH Μη ACTH-εξαρτώμενο -Επινεφριδιακό αδένωμα -Καρκίνωμα επινεφριδίων -μη ACTH-εξαρτώμενη αμφοτερόπλευρη μακροοζώδης υπερπλασία (AIMAH) σχετιζόμενη με μεταλλάξεις σε μια επαναλαμβανόμενη αλληλουχία με την ονομασία armadillo (armc5) Κλινική υποψία παρούσα νόσος ατομικό ιατρικό ιστορικό φαρμάκων

Διαφορική διάγνωση - ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας με άξονα HPA να λειτουργεί σε υψηλότερα επίπεδα - ACTH και κορτιζόλη: ορμόνες του στρες  ΟΕΜΥ - ΣΗΨΗ

Σοβαρού βαθμού υπερκορτιζολαιμία ΑΓΩΓΗ 1ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕΙΩΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΑ Η επίτευξη του ελέγχου της υπερκορτιζολαιμίας ▬►αποκατάσταση πολλών εκ των διαταραχών ▬► τροποποίηση ή διακοπή της αγωγής

Σοβαρού βαθμού υπερκορτιζολαιμία ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Διαβήτης: συχνά ινσουλινοθεραπεία Υπέρταση: ! κατακράτηση υγρών και υπέρταση -> έκπτωση καρδιακής λειτουργίας (ηλικιωμένους ασθενείς) Υποκαλιαιμία: σχεδόν όλους τους ασθενείς με EAS και στο 10% των ασθενών με άλλες αιτιολογίες- σπειρινολακτόνη 50 ή 100mg/day ή τριαμτερένη ή αμιλορίδη ως εναλλακτικές Προθρομβωτική τάση: αντιπηκτική αγωγή προφυλακτική δόση ή θεραπευτική Ψύχωση: αλοπεριδόλη και μικρή εμπειρία με ολανζαπίνη Οστεοπορωτικά κατάγματα: αναλγητικά

Σοβαρού βαθμού υπερκορτιζολαιμία ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Σήψη: απειλητική- κορτιζόλη σε επίπεδα στρες 22-36μg/dl (600-1000nmol/L) βακτηριακή, μυκητιασική και ιογενής λοίμωξη: άμεση θεραπεία σε ανοσο-κατεσταλμένους ασθενείς [προφύλαξη με trimethoprim-sulfamethoxazole (dapsone σε αλλεργία στη sulfa), αποτελεσματικά για pneumocystis pneumonia Περιτονίτιδα υποκλινική από ρήξη σπλάγχνου: ηλικιωμένοι/εκκολπωματική νόσο- άμεση θεραπεία αντιβιωτικά ευρέως φάσματος+αποφυγή χειρουργείου Υπερκορτιζολαιμία συγκαλύπτει: αναπηδώσα ευαισθησία, απώλεια εντερικών ήχων, εμπύρετο, λευκοκυττάρωση.

ΙΙΙ. ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Φυσιολογικά επίπεδα κορτιζόλης- πιθανόν μετρήσεις με RIA αυξημένα- τα επίπεδα ACTH είναι αυξημένα Κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min -> μειωμένα επίπεδα κορτιζόλης/ χαμηλά επίπεδα UFC Απαντήσεις ACTH και κορτιζόλης oCRH πιθανόν καταστέλλονται (εκτός συνεχή περιτοναϊκή διάλυση) Μεταβολισμός της δεξαμεθαζόνης είναι φυσιολογικός αλλά απορρόφηση πιθανόν μεταβάλλεται- μείωση της αναστολής της κορτιζόλης υποσημαίνοντας παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής- LDDST πιο αξιόπιστο

ΙV. ΚΥΗΣΗ ΚΑΙ CS Σημεία/συμπτώματα κοινά: αύξηση βάρους, κόπωση, ραβδώσεις, υπέρταση, δυσανεξία στη γλυκόζης. Επίπεδα κορτιζόλης αυξάνονται 1ο 3μηνο- αιχμή στους 6 μήνες- μείωση μετά τον τοκετό (αυξημένη επαγωγή CBG από οιστρογόνα) UFC φυσιολογικά 1ο 3μηνο- ανεβαίνει έως 3 φορές έως τον τοκετό. Μη αναστολή στη δεξαμεθαζόνη. Νυχθήμερος ρυθμός σε υψηλότερο επίπεδο Αδενώματα των επινεφριδίων συχνό αίτιο (40-50%), ACTH ανιχνεύσιμη (διέγερσης κορτικοτρόφων από πλακουντιακό CRH ή πλακουντιακή έκκριση ACTH. Το HDDST (δδ) και τo CRH έχουν χρησιμοποιηθεί

ΚΥΗΣΗ MRI θεωρείται ασφαλής στο 3ο 3μηνο Υπερκορτιζολαιμία της μητέρας σχετίζεται με κακή έκβαση για το μωρό και τη μητέρα ->χειρουργική θεραπεία Το 2ο 3μηνο είναι ασφαλές για χειρουργική επέμβαση, αν και κάποιες επιπλοκές του εμβρύου μπορεί να παραμείνουν Η φαρμακευτική αγωγή φέρει δυνητικές βλάβες στο έμβρυο και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μόνο ως 2ης γραμμής όταν το όφελος ξεπερνά τον κίνδυνο. Μετυραπόνη θεραπεία εκλογής (-) συσχέτιση με προεκλαμψία. Κετοκοναζόλη σε μικρό αριθμό ασθενών αλλά τερατογένεση σε ζώα.

V. Κυκλικό σύνδρομο Cushing (σ. Cushing) Περιοδική διακύμανση των επιπέδων κορτιζόλης που συνοδεύoνται από κλινικές ή βιοχημικές εξάρσεις και υφέσεις. Κυκλικότητα πριν διάγνωση: Δυσχερής διαγνωστική προσπέλαση ιδιαίτερα όταν συνοδεύεται από ύφεση Κυκλικότητα μετά διάγνωση/θεραπεία: Δυσχερής η λήψη θεραπευτικών αποφάσεων καθότι ύφεση δεν ισοδυναμεί με ίαση

Κυκλικό σ. Cushing Clin Endo, 36 1992: 297-299

Μεταβλητότητα έκκρισης κορτιζόλης Μεταβλητότητα: ποσοτικές διακυμάνσεις επιπέδων κορτιζόλης που όμως δεν χαρακτηρίζονται από κάποια περιοδικότητα Αυξομειώσεις επιπέδων κορτιζόλης γύρω από μια βασική τιμή έκκρισης

Μεταβλητότητα έκκριση κορτιζόλης

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Επεισοδιακά αιμορραγικά επεισόδια Παράλληλη ανάπτυξη και απόπτωση των κορτικοτρόφων κυττάρων του αδενώματος Αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση της κορτιζόλης στα κορτικοτρόφα κύτταρα του αδενώματος Υποθαλαμική προέλευση με περιοδική έκκριση παραγόντων που επηρεάζουν την υποφυσιακή έκκριση της ACTH

Alexandraki et al, EJE;2009: 160:1011-8 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Επιπολασμός κυκλικότητας/ μεταβλητότητας Συνολικά: 30/201 (14.9%) Επιπολασμός κυκλικότητας 24/201 (11.94%)- 24/30 (80%) Επιπολασμός μεταβλητότητας 11/201 (5.47%)- 11/30 (36.67%) Μέση ηλικία (διάμεσος, εύρος), έτη 42.3 (43, 17-72) Μέση περίοδος παρακολούθησης (διάμεσος, εύρος), έτη 14.8 (14, 0-30) Γυναίκες/ άνδρες, % 26 (86%) Γ επί συνόλου κυκλικού/ 16.8% επί Γ / 8.7% επί Α Παιδιατρικός πληθυσμός (16 ασθενείς), % Alexandraki et al, EJE;2009: 160:1011-8

ΣΥΝΟΨΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Το κυκλικό σύνδρομο Cushing με θέσπιση συγκεκριμένων κλινικο-εργαστηριακών κριτηρίων σε μια μεγάλη σειρά ασθενών εμφανίζεται στο 14.9% των ασθενών με νόσο Cushing Κυκλικότητα διαπιστώθηκε πριν και μετά τη διάγνωση ενώ μεταβλητότητα κυρίως μετά τη διάγνωση Συχνότερο στις γυναίκες ενώ δεν παρατηρήθηκε στα παιδιά Μέση διάρκεια κύκλων 3 έτη Συχνότερη η κλινική και η κλινικο-βιοχημική περιοδικότητα Alexandraki et al, EJE;2009: 160:1011-8

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ