ΑΝΑΙΜΙΑ Αναιμία ορίζεται η πτώση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα κάτω από τις τιμές αναφοράς που θεωρούνται φυσιολογικές για την ηλικία και το φύλο του εξεταζόμενου.

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΝΑΙΜΙΑ Αναιμία ορίζεται η πτώση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα κάτω από τις τιμές αναφοράς που θεωρούνται φυσιολογικές για την ηλικία και το φύλο του εξεταζόμενου."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΝΑΙΜΙΑ Αναιμία ορίζεται η πτώση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα κάτω από τις τιμές αναφοράς που θεωρούνται φυσιολογικές για την ηλικία και το φύλο του εξεταζόμενου ατόμου. Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης επηρεάζουν διάφοροι παράγοντες, όπως π.χ. η εγκυμοσύνη και το υψόμετρο, που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν κάποιος ελέγχεται εάν πάσχει από αναιμία. Μεταβολές των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης μπορεί να εμφανισθούν λόγω μεταβολής του όγκου του πλάσματος. Έτσι, η μείωση του όγκου του πλάσματος θα οδηγήσει σε ψευδή αύξηση της αιμοσφαιρίνης, γεγονός που παρατηρείται σε αφυδάτωση και στην πολυκυτταραιμία. Αντίθετα, η αύξηση του όγκου του πλάσματος προκαλεί ψευδή αναιμία, ακόμη και όταν συνδυάζεται με μικρή αύξηση του όγκου των ερυθρών, όπως συμβαίνει στην κύηση. Μετά από μεγάλη αιμορραγία μπορεί να μην είναι εμφανής η αναιμία επί μερικές ημέρες, έως ότου ο όγκος του πλάσματος επανέλθει στο φυσιολογικό. Οι διάφοροι τύποι αναιμίας ταξινομούνται με βάση τους δείκτες των ερυθρών αιμοσφαιρίων, ιδιαίτερα τον MCV. Υπάρχουν 3 κύριοι τύποι αναιμίας: 1) Υπόχρωμη μικροκυτταρική με χαμηλό MCV και χαμηλή MCHC 2) Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική με φυσιολογικό MCV και φυσιολογική MCHC 3) Μακροκυτταρική με υψηλό MCV

2

3

4

5

6

7

8

9

10 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
Οι κλινικές εκδηλώσεις της αναιμίας αντανακλούν τη μειωμένη παροχή οξυγόνου στους ιστούς και εξαρτώνται από τον βαθμό της αναιμίας, την ταχύτητα της εξέλιξής της και την παρουσία καρδιοπνευμονικής νόσου. Οι ασθενείς με αναιμία μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί. Η βραδεία πτώση της αιμοσφαιρίνης επιτρέπει την αιμοδυναμική προσαρμογή και την ενίσχυση της δυνατότητας μεταφοράς του οξυγόνου του αίματος. Η αύξηση του 2,3-DPG προκαλεί μετατόπιση της καμπύλης αποδέσμευσης του οξυγόνου προς τα δεξιά, έτσι ώστε να αποδίδεται ευκολότερα στους ιστούς. Όταν η απώλεια αίματος είναι ταχεία, θα εμφανισθούν σοβαρότερα συμπτώματα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα. Η ταχεία εισβολή της αναιμίας (π.χ. λόγω απώλειας αίματος) θα προκαλέσει περισσότερο έντονα συμπτώματα απ’ ότι η βαθμιαία εξελισσόμενη αναιμία. Τα άτομα με καρδιοπνευμονική νόσο θα παρουσιάσουν συμπτώματα αναιμίας με υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης συγκριτικά με τα άτομα που έχουν φυσιολογική καρδιοπνευμονική λειτουργία.

11 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ (όλα μη ειδικά) 1) κόπωση, ατονία 2) κεφαλαλγία 3) ζάλη, ίλιγγος 4) εμβοές ώτων 5) τάση για λιποθυμία 6) δύσπνοια στην κόπωση 7) στηθάγχη 8) διαλείπουσα χωλότητα 9) αίσθημα παλμών 10) αϋπνία

12

13

14 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (μη ειδικά) 1) ωχρότητα 2) ταχυκαρδία 3) ταχύπνοια 4) συστολικό φύσημα 5) καρδιακή ανεπάρκεια 6) οίδημα των σφυρών 8) ορθοστατική υπόταση 9) σπανίως, οίδημα της θηλής και αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς μετά από οξεία αιμορραγία (μπορεί να συνοδεύεται από τύφλωση)

15

16 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
Σε διάφορους τύπους αναιμίας μπορούν να παρατηρηθούν ειδικά κλινικά σημεία, όπως: 1) Κοιλονυχία: κοίλο σχήμα νυχιών, παρατηρούμενο σε σιδηροπενική αναιμία 2) Ίκτερος: παρατηρούμενος σε αιμολυτική αναιμία 3) Παραμορφώσεις οστών: παρατηρούμενες στη μείζονα θαλασσαιμία 4) Έλκη των κνημών: εμφανίζονται σε συνδυασμό με δρεπανοκυτταρική νόσο 5) Νευρολογικά σημεία: περιφερική νευροπάθεια, άνοια και σημεία υποξείας συνδυασμένης εκφύλισης του νωτιαίου μυελού μπορεί να συνδυάζονται με έλλειψη βιταμίνης Β12 ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΤΟΝΙΣΤΕΙ ΌΤΙ Η ΑΝΑΙΜΙΑ ΔΕΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΒΡΕΘΕΙ ΤΟ ΑΙΤΙΟ.

17 Αιτιεσ αναιμιασ Α. ΜΕΙΩΜΕΝΗ Ή ΑΝΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ ΜΥΕΛΟ
Έλλειψη σιδήρου, βιταμίνης Β12 ή φυλλικού Υποπλασία Διήθηση από κακοήθη κύτταρα Β. ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΕΣ ΑΙΤΙΕΣ Απώλεια αίματος Αιμόλυση Υπερσπληνισμός

18

19

20 ΣΙΔΗΡΟΣ Ο σίδηρος αποτελεί συστατικό όχι μόνο της αιμοσφαιρίνης, αλλά και άλλων ζωτικής σημασίας ενώσεων στον οργανισμό, π.χ. των κυτοχρωμάτων, των υπεροξειδασών και των καταλασών. Το συνολικό ποσό σιδήρου στον οργανισμό κυμαίνεται από 2 έως 4.5 gr (συνήθως 4 gr). Από αυτά, 2.5 g βρίσκονται στην αιμοσφαιρίνη των ερυθροκυττάρων, 0.5 g στην μυοσφαιρίνη, και μια ελάχιστη ποσότητα στα άλλα κύτταρα του οργανισμού και την κυκλοφορία. Τα υπόλοιπα 1.5 g είναι αποθηκευμένα στα ηπατικά και τα άλλα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Η καθημερινή απώλεια σιδήρου με τα κύτταρα του δέρματος και του πεπτικού που αποφολιδώνονται είναι περίπου 1 mg. Η συνολική μέση ημερήσια απώλεια σιδήρου είναι μεγαλύτερη (2-2.5 mg) σε γυναίκες ετών λόγω της εμμήνου ρύσεως. Τα ποσά που αποβάλλονται με τους τρόπους αυτούς αντικαθίστανται γενικά από τον σίδηρο που περιέχεται στην κοινή μικτή διατροφή (15-20 mg). Αυξημένες ανάγκες σιδήρου υπάρχουν κατά τη διάρκεια της κυήσεως (μέχρι 4 mg ημερησίως στο τρίτο τρίμηνο) και της γαλουχίας, καθώς επίσης και στα παιδιά (αύξηση του σώματος). Το ποσό του σιδήρου στο μητρικό γάλα είναι ανεπαρκές για το βρέφος. Το έλλειμμα όμως αυτό καλύπτεται από τον σίδηρο που έχει εναποθηκευτεί ήδη στον οργανισμό του, δηλαδή εκείνον τον οποίο είχε παραλάβει ως έμβρυο από την μητέρα διαμέσου της πλακουντιακής κυκλοφορίας.

21 ΣΙΔΗΡΟΣ Κύρια πηγή σιδήρου για τον οργανισμό αποτελεί η φυσιολογική αιμόλυση των ερυθρών και η τροφή. Το ποσό του σιδήρου που προσλαμβάνεται από τον οργανισμό εξαρτάται από τις ανάγκες του και από τη διατροφή. Ο σίδηρος της τροφής απορροφάται στο έντερο με αυστηρά ελεγχόμενο μηχανισμό, ώστε να αποφευχθεί κάθε είδους υπέρβαση. Υπολογίζεται ότι περίπου 10% του σιδήρου των τροφών απορροφώνται από τον βλεννογόνο του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας. Έπειτα, ο σίδηρος που τελικά απορροφάται, συνδέεται με την τρανσφερρίνη του πλάσματος και μεταφέρεται στους ερυθροβλάστες του μυελού για να χρησιμοποιηθεί άμεσα (ελάχιστο ποσοστό) ή στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (ΔΕΣ) του μυελού και του ήπατος, όπου αποθηκεύεται. Παράλληλα, ο σίδηρος που απελευθερώνεται με την αποδόμηση των γηρασμένων ερυθροκυττάρων στον σπλήνα μεταφέρεται και αποθηκεύεται στα μακροφάγα του ΔΕΣ από όπου, ανάλογα με τις ανάγκες της ερυθροποίησης, αποδίδεται και πάλι στην κυκλοφορία για να μεταφερθεί στους ερυθροβλάστες και να χρησιμοποιηθεί (κύριο ποσοστό). Η καθημερινή ανακύκλωση σιδήρου υπολογίζεται σε mg. Όταν υπάρχει περίσσεια σιδήρου, τότε αυτή αποθηκεύεται στα μακροφάγα και τα κύτταρα του ΔΕΣ ως φερριτίνη και αιμοσιδηρίνη.

22

23 ΣΙΔΗΡΟΣ Η απορρόφηση του σιδήρου γίνεται ενεργητικά από το βλεννογόνο του 12δακτύλου και της νήστιδας. Η απορρόφηση του σιδήρου είναι πολύπλοκη διαδικασία. Κατά γενικό κανόνα ο σίδηρος διέρχεται τις μεμβράνες ως δισθενής και αποτίθεται στο κύτταρα ως τρισθενής, Ο σίδηρος που βρίσκεται εκτός αίμης προέρχεται από δημητριακά που συχνά εμπλουτίζονται με σίδηρο. Αντίθετα, ο σίδηρος της αίμης προέρχεται από την αιμοσφαιρίνη και τη μυοσφαιρίνη του κόκκινου κρέατος και των εντοσθίων. Ο σίδηρος της αίμης απορροφάται καλύτερα (ποσοστό απορρόφησης 30%) από τον σίδηρο εκτός αίμης (ποσοστό απορρόφησης μέχρι 5%). Ο σίδηρος της αίμης αποτελεί μόνο το 10% του σιδήρου των τροφών, ενώ ο μη αιμινικός σίδηρος αποτελεί το 90%. Η απορρόφηση του σιδήρου λαμβάνει χώρα πρωτίστως στο 12δάκτυλο. Ο εκτός αίμης σίδηρος διαλύεται στο χαμηλό pH του στομάχου και ανάγεται από την τρισθενή στη δισθενή μορφή από μια αναγωγάση του σιδήρου της ψηκτροειδούς παρυφής. Στην αναγωγή του σιδήρου των τροφών βοηθά επίσης το υδροχλωρικό οξύ του στομάχου, το ασκορβικό οξύ και άλλες αναγωγικές ουσίες της τροφής. Ο σίδηρος, λοιπόν, αφού έχει φθάσει στις εντερικές λάχνες της νήστιδας και έχει αναχθεί, εισέρχεται στα εντερικά επιθήλια μέσω ενός διαύλου που ονομάζεται DMT1 (divalent metal transporter-«μεταφορέας δισθενών μετάλλων»). Αυτή η πρωτεΐνη DMT1, ο μεταφορέας δισθενούς μετάλλου 1, μεταφέρει σίδηρο (και άλλα μέταλλα) δια της κορυφαίας (ενδοαυλικής) επιφάνειας των βλεννογόνων κυττάρων στο λεπτό έντερο. Ο σίδηρος της αίμης απορροφάται με μια ξεχωριστή, λιγότερο καλά προσδιορισμένη διαδικασία. Ο σίδηρος της αίμης διασπάται εν μέρει σε μη συνδεδεμένο με αίμη σίδηρο, μέρος όμως του σιδήρου της αίμης απορροφάται άθικτος στα κύτταρα του βλεννογόνου μέσω διευκολυνόμενης διάχυσης.

24

25 ΣΙΔΗΡΟΣ 1) είτε να διαπεράσει το κύτταρο και να φθάσει στο πλάσμα ή
Μόλις εισέλθει στο κύτταρο του βλεννογόνου, ο δισθενής σίδηρος μπορεί 1) είτε να διαπεράσει το κύτταρο και να φθάσει στο πλάσμα ή 2) να αποθηκευτεί ως φερριτίνη (ως τρισθενής σίδηρος συνδεόμενος με αποφερριτίνη). Όταν ο οργανισμός χρειάζεται σίδηρο, τότε ο αποθηκευμένος σίδηρος γίνεται και πάλι δισθενής και περνά μέσω της άλλης πλευράς του κυττάρου προς το πλάσμα που κυκλοφορεί στα αγγεία που περιβάλλουν τις λάχνες για να συνδεθεί με την τρανσφερρίνη.

26 ΣΙΔΗΡΟΣ 1) Ένα τμήμα του σιδήρου που απορροφάται προωθείται μέσω της βασικοπλάγιας επιφάνειας του βλεννογόνιου κυττάρου γρήγορα προς το αίμα. Η έξοδος του σιδήρου από το επιθηλιακό κύτταρο γίνεται με την φερροπορτίνη (Ferroportin). H φερροπορτίνη ελέγχει την ποσότητα του σιδήρου που θα περάσει στην κυκλοφορία με έλεγχο της δικής της ποσότητας στην κυτταρική μεμβράνη. Συγκεκριμένα, η φερροπορτίνη συντίθεται σε περίσσεια. Έπειτα, συνδέει και μεταφέρει προς το πλάσμα την ποσότητα σιδήρου που χρειάζεται, ενώ η περίσσειά της συνδέεται με μια πρωτεΐνη του πλάσματος, την εψιδίνη, και επαναφέρεται στο εσωτερικό του κυττάρου, όπου πρωτεολύεται. Έτσι, ο σίδηρος που δεν πέρασε στην κυκλοφορία παραμένει στο εντερικό επιθήλιο και αποπίπτει με αυτό, ενώ, ο σίδηρος που πέρασε μέσα στο πλάσμα, γίνεται και πάλι τρισθενής με την δράση της μεμβρανικής πρωτεΐνης υφαιστίνης (ένα μόριο που μοιάζει με την σερουλοπλασμίνη του πλάσματος) και συνδέεται με την τρανσφερρίνη του πλάσματος για να μεταφερθεί στα κατάλληλα όργανα για χρήση ή αποθήκευση. Με τον τρόπο αυτό η τελική ποσότητα σιδήρου που εισέρχεται στον οργανισμό, τελικά, ρυθμίζεται από την εψιδίνη. Στο αίμα, ο σίδηρος αφού έχει οξειδωθεί προς τρισθενή σίδηρο, συνδέεται κατά το μεγαλύτερο μέρος με τη β-σφαιρίνη του πλάσματος τρανσφερρίνη και μεταφέρεται προς τους διάφορους ιστούς (ερυθρό μυελό των οστών για σύνθεση αιμοσφαιρίνης, μύες για σύνθεση μυοσφαιρίνης, παρέγχυμα οργάνων για σύνθεση υπεροξειδασών, κυτοχρωμάτων και καταλασών, σπλήνα, πάγκρεας, ήπαρ για αποταμίευση). Η τρανσφερρίνη είναι μια β1-σφαιρίνη που συντίθεται στο ήπαρ και λειτουργεί ως όχημα μεταφοράς. Κάθε μόριο τρανσφερρίνης συνδέεται με δύο άτομα τρισθενούς σιδήρου. Φυσιολογικά η τρανσφερρίνη είναι κορεσμένη με σίδηρο κατά το 1/3 (35%). Ο συνδεδεμένος με τρανσφερρίνη σίδηρος προσκολλάται σε ειδικούς υποδοχείς των ερυθροβλαστών και των δικτυοερυθροκυττάρων στο μυελό , όπου και αφαιρείται.

27

28

29 ΣΙΔΗΡΟΣ 2) Το υπόλοιπο τμήμα του σιδήρου που απορροφάται στον εντερικό βλεννογόνο αποθηκεύεται στα κύτταρά του ως τρισθενής σίδηρος σε συνδυασμό με την πρωτεΐνη αποφερριτίνη, μαζί με την οποία σχηματίζει τη φερριτίνη. Ο αποθηκευμένος ως φερριτίνη σίδηρος θα χαθεί μέσα στον αυλό του εντέρου με την απόπτωση των βλεννογόνιων κυττάρων. Φερριτίνη υπάρχει και σε άλλα κύτταρα του οργανισμού και ιδιαίτερα στο ήπαρ, στον σπλήνα και στον μυελό των οστών. Ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού η φερριτίνη αποδίδει στο αίμα τον τρισθενή σίδηρο μετά από αναγωγή σε δισθενή. Στην κυκλοφορία ο δισθενής ενσωματώνεται με την τρανσφερρίνη οξειδούμενος σε τρισθενή. Στην οξείδωση του δισθενή σε τρισθενή σίδηρο δρα καταλυτικά μια πρωτεΐνη, η σερουλοπλασμίνη. Για τον σχηματισμό αυτής, απαραίτητη είναι η παρουσία χαλκού, ο οποίος συγκαταλέγεται στους παράγοντες της αιμοποίησης ακριβώς για το λόγο αυτό.

30

31 ΣΙΔΗΡΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ
Ο σίδηρος της αίμης απορροφάται καλύτερα από τον σίδηρο εκτός αίμης. Ο δισθενής σίδηρος απορροφάται καλύτερα από τον τρισθενή. Η οξύτητα του στομάχου βοηθά στη διατήρηση του σιδήρου σε δισθενή μορφή, καθώς επίσης και στη διατήρησή του σε διαλυτή μορφή στο ανώτερο πεπτικό. Ο σχηματισμός αδιάλυτων συμπλεγμάτων με φυτικό ή φωσφορικό οξύ μειώνει την απορρόφηση του σιδήρου. Το όξινο γαστρικό υγρό εμποδίζει τη δημιουργία τέτοιων αδιάλυτων συμπλεγμάτων. Για το λόγο αυτό στη γαστρική αχυλία εμφανίζονται διαταραχές απορροφήσεως του σιδήρου. Η απορρόφηση του σιδήρου αυξάνεται με την μείωση των αποθεμάτων σιδήρου και την αυξημένη ερυθροποιητική δραστηριότητα, π.χ. αιμορραγία, αιμόλυση, μεγάλο υψόμετρο Υπάρχει μειωμένη απορρόφηση σε υπερφόρτωση σιδήρου, εκτός από την κληρονομική αιμοχρωμάτωση, όπου είναι αυξημένη. Παράγοντες που ευνοούν την απορρόφηση του σιδήρου είναι η πρόσληψη ζωικών τροφών, [όπως το ήπαρ και το κρέας (πλην αυγού και γάλακτος)], το όξινο pH, οι αναγωγικές ουσίες (ασκορβικό οξύ ή βιταμίνη C) που μετατρέπουν τον τρισθενή σε δισθενή σίδηρο, τα αλκοολούχα ποτά που περιέχουν σίδηρο (κόκκινο κρασί). Η απορρόφηση μειώνεται από τη λήψη φυτικών τροφών (πλην της σόγιας), από αδιάλυτα σύμπλοκα άλατα σιδήρου (φυτικά, φωσφορικά), από διάφορα αντιόξινα και από τανίνες.

32 ΣΙΔΗΡΟΣ Όταν υπάρχει αυξημένη ερυθροποίηση ή εάν ελαττωθεί η φερριτίνη, δηλαδή η εναποθηκευμένη μορφή σιδήρου στον οργανισμό, η εντερική απορρόφηση του σιδήρου αυξάνεται και αντίστροφα. Σε περίπτωση υπερπλήρωσης των αποθηκών του οργανισμού με σίδηρο, διακόπτεται ουσιαστικά η πρόσληψη σιδήρου από τον βλεννογόνο του εντέρου (βλεννογονιακός αποκλεισμός). Υπεύθυνοι για την ακριβή ρύθμιση της προσλήψεως σιδήρου σύμφωνα με τις ανάγκες του οργανισμού φαίνεται ότι είναι οι αδένες Lieberkuehn του εντέρου, όπου κατά την παραγωγή των νέων αδενικών κυττάρων στις βάσεις των αδένων προγραμματίζεται, ανάλογα με την στάθμη του σιδήρου του αίματος, και το ποσό της εντός των κυττάρων συντιθέμενης αποφερριτίνης. Όσο περισσότερη αποφερριτίνη περιέχεται στα κύτταρα τόσο μεγαλύτερο ποσοστό του απορροφούμενου σιδήρου δεσμεύεται μέσα σε αυτά, δηλαδή δεν προωθείται προς το αίμα αλλά χάνεται μετά την απολέπισή τους προς τον εντερικό αυλό. Αντίθετα, όταν υπάρχει ανάγκη απορρόφησης του σιδήρου στο αίμα, το ποσό της αποφερριτίνης (και άρα της φερριτίνης) των κυττάρων αυτών ελαττώνεται και επομένως το ποσό του σιδήρου που χάνεται προς τον αυλό του εντέρου ελαττώνεται με αντίστοιχη αύξηση της ποσότητας που απορροφάται προς το αίμα (ομοιοστατικός μηχανισμός σιδήρου). Η αποφυγή προσλήψεως σιδήρου όταν ήδη ο οργανισμός έχει αρκετές ποσότητες είναι απαραίτητη διότι η υπερπλήρωση των θέσεων αποθήκευσης του στοιχείου αυτού δημιουργεί παθολογικό σύνδρομο, την αιμοχρωμάτωση. Αυτή χαρακτηρίζεται από μια σειρά συμπτωμάτων (υπέρχρωση δέρματος, κίρρωση ήπατος, ατροφία γεννητικών αδένων, βλάβη παγκρέατος και σακχαρώδη διαβήτη) που οφείλονται όλα σε εναπόθεση παθολογικά μεγάλων ποσοτήτων σιδηροπρωτεϊνικών συμπλεγμάτων στα αντίστοιχα όργανα.

33 ΣΙΔΗΡΟΣ Ο σίδηρος που απορροφάται από το έντερο αποτελεί μικρό μόνο μέρος του σιδήρου που διακινείται καθημερινά στον άνθρωπο. Η μεγάλη διακίνηση αφορά στον σίδηρο που διακινείται από τα μακροφάγα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος προς τον ερυθροποιητικό ιστό. Πρόκειται για τον σίδηρο της αιμοσφαιρίνης των ερυθροκυττάρων που αποθνήσκουν καθημερινά μέσα στους φλεβοκόλπους του σπληνός και διαλύονται στα συστατικά τους μέσα στα μακροφάγα κύτταρά του. Ο σίδηρος αυτός αποθηκεύεται πρόσκαιρα ως κοκκία φερριτίνης και έπειτα, αναλόγως των αναγκών της ερυθροποίησης, μεταφέρεται με την τρανσφερρίνη στους ερυθροβλάστες του μυελού. Η έξοδος του σιδήρου από τα μακροφάγα γίνεται και εδώ με την φερροπορτίνη, ενώ η ρύθμιση της ποσότητας που αποδίδεται κάθε φορά ελέγχεται με την εψιδίνη. Όταν ο μυελός έχει ανάγκη σιδήρου, τότε η εψιδίνη παραμένει σε χαμηλά επίπεδα και η φερροπορτίνη εξάγει προς την τρανσφερρίνη την ποσότητα που χρειάζεται. Αντίθετα, όταν ο ερυθροποιητικός μυελός δεν χρειάζεται σίδηρο, τότε η εψιδίνη αυξάνεται και οδηγεί σε πρωτεόλυση όλη την περίσσεια της φερροπορτίνης, περιορίζοντας τη δράση της. Η διακίνηση σιδήρου από τα μακροφάγα προς τον ερυθροποιητικό μυελό υπολογίζεται σε 30 mg την ημέρα. Η εψιδίνη είναι ένα μικρό πολυπεπτίδιο (24 αμινοξέα) που συντίθεται στο ήπαρ. Έχει αντιβακτηριδιακή ενέργεια, αλλά και τεράστια σημασία για τον μεταβολισμό του σιδήρου. Η εψιδίνη αντιλαμβάνεται την επάρκεια ή την έλλειψη σιδήρου στον οργανισμό με μηνύματα που προέρχονται από τον ίδιο τον ερυθροποιητικό ιστό με την μορφή της ερυθροφερόνης. Το τελευταίο αυτό μόριο περιγράφηκε πρόσφατα και θεωρείται σημαντικό γιατί εκκρίνεται από τους ερυθροβλάστες του μυελού «σε απόκριση» του σιδήρου που αυτοί χρειάζονται και ρυθμίζει την ποσότητα του σιδήρου που διακινείται ελέγχοντας την σύνθεση της εψιδίνης στο ήπαρ.

34

35 ΣΙΔΗΡΟΣ Ο σίδηρος στον οργανισμό κατανέμεται ως εξής:
Α) Λειτουργικός σίδηρος: Αιμοσφαιρίνη (57.6%), Μυοσφαιρίνη (8.9%), Κυτοχρώματα (0.4%), Καταλάση (0.1%) Β) Σίδηρος μεταφοράς: Τρανσφερρίνη ή σιδηροφυλλίνη (0.1%) Γ) Σίδηρος αποθήκευσης: Φερριτίνη και Αιμοσιδηρίνη (23%) Επομένως τα 2/3 του συνολικού σιδήρου του οργανισμού βρίσκονται στην κυκλοφορία ως αιμοσφαιρίνη. Ο σίδηρος αποθηκεύεται στα δικτυοενδοθηλιακά κύτταρα, τα ηπατοκύτταρα και τα σκελετικά μυϊκά κύτταρα. Τα 2/3 του αποθηκευμένου σιδήρου είναι αποθηκευμένα ως φερριτίνη και το 1/3 ως αιμοσιδηρίνη. Η φερριτίνη είναι υδατοδιαλυτό σύμπλεγμα σιδήρου- πρωτεΐνης. Κινητοποιείται ευκολότερα από την αιμοσιδηρίνη για τον σχηματισμό αιμοσφαιρίνης. Υπό κανονικές συνθήκες, μια ελάχιστη ποσότητα φερριτίνης εισέρχεται στο πλάσμα και μπορεί να μετρηθεί. Κατά κανόνα, τα επίπεδά της στο πλάσμα συσχετίζονται με το ποσό σιδήρου στον οργανισμό και, για τον λόγο αυτό, αξιοποιούνται διαγνωστικά. Η αιμοσιδηρίνη είναι μη διαλυτό σύμπλεγμα σιδήρου- πρωτεΐνης που απαντάται στα μακροφάγα του μυελού των οστών, του ήπατος και του σπλήνα. Αντίθετα από την φερριτίνη είναι ορατή με το οπτικό μικροσκόπιο σε ιστολογικές τομές και επιχρίσματα μυελού των οστών με την μορφή κοκκίων.

36

37 ΣΙΔΗΡΟΣ Η φυσιολογική συγκέντρωση του σιδήρου στο πλάσμα κυμαίνεται από 45 έως 120 μg/dl. Η τρανσφερρίνη του πλάσματος μπορεί να δεσμεύσει έως 300 μg/dl σιδήρου. Το σύνολο του σιδήρου που μπορεί να δεσμευθεί από την τρανσφερρίνη αποτελεί την ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα TIBC του πλάσματος (αντιστοιχεί σε 300 μg/dl φυσιολογικά ή 30%). H μικρή ποσότητα φερριτίνης που, υπό φυσιολογικές συνθήκες, κυκλοφορεί στον ορό θεωρείται ότι αντανακλά τα αποθέματα σιδήρου στις αποθήκες (φυσιολογικές τιμές μγ/ml).

38 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Αναπτύσσεται όταν οι απώλειες σιδήρου ή οι ανάγκες του οργανισμού σε σίδηρο υπερβαίνουν τις απορροφούμενες ποσότητες σιδήρου. Η συνηθέστερη αιτία στους άνδρες και τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι η απώλεια αίματος από τη γαστρεντερική οδό, η οποία μπορεί να προέλθει από λανθάνουσα γαστρική ή ορθοκολική κακοήθεια, γαστρίτιδα, πεπτικό έλκος, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, εκκολπωματίτιδα, πολύποδες, αιμορροΐδες και αγγειοδυσπλαστικές αλλοιώσεις. Η αγκυλοστομίαση και η σχιστοσωμίαση (παρασιτώσεις από νηματοσκώληκες της οικογένειας των στρογγυλοειδών) αποτελούν παγκοσμίως τις κυριότερες αιτίες απώλειας αίματος από το έντερο. Η γαστρεντερική απώλεια αίματος μπορεί να επιδεινωθεί από τη χρόνια χρήση ασπιρίνης ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, τα οποία προκαλούν εντερικές διαβρώσεις και διαταραχές στη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας η εμμηνορρυσία, η κύηση και ο θηλασμός συμβάλλουν στη σιδηροπενία, ελαττώνοντας τα αποθέματα σιδήρου. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η χρόνια αιμόπτυση ή αιματουρία μπορεί να επιφέρει σιδηροπενία.

39 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ-ΑΙΤΙΑ
ΑΙΤΙΑ ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ 1) ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΙΜΑΤΟΣ Είναι η συχνότερη αιτία σιδηροπενικής αναιμίας και προέρχεται κυρίως από τον γαστρεντερικό σωλήνα (νεοπλάσματα ιδίως στομάχου και παχέος εντέρου, πεπτικό έλκος, νόσος Crohn, αγγειοδυσπλασίες) και το γεννητικό σύστημα (μηνορραγία, μητρορραγία, ινομυώματα, νεοπλάσματα, ενδομητρίωση) και σπανιότερα από το αναπνευστικό ή το ουροποιητικό. 2) ΠΛΗΜΜΕΛΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ Μπορεί να παρατηρηθεί μετά από γαστρεκτομή, εντερεκτομή (ιδιαίτερα του 12δακτύλου και του αρχικού τμήματος της νήστιδας), σε κοιλιοκάκη, χρόνιες διάρροιες. 3) ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΣΕ ΣΙΔΗΡΟ Εμφανίζονται σε περίοδο ανάπτυξης (παιδιά- έφηβοι), στις γυναίκες με έμμηνο ρύση, στην κύηση και στον θηλασμό 4) ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗ Είναι δυνατόν να παρατηρηθεί σε ηλικιωμένα ή φτωχά άτομα που στερούνται το κρέας, σε άτομα που υποβάλλονται σε μονομερείς δίαιτες με δημητριακά και σπόρους που περιέχουν μη απορροφήσιμο σίδηρο, σε βρέφη που θηλάζουν επί μακρό χρονικό διάστημα (παρόλο που ο σίδηρος του μητρικού γάλακτος έχει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από τον ζωικό). Η ανεπαρκής για τις ανάγκες ανάπτυξης πρόσληψη σιδήρου επικρατεί κυρίως σε βρέφη που γεννήθηκαν πρόωρα ή όπου καθυστέρησε η έναρξη μικτής διατροφής.

40 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Α)Η αναιμία μπορεί να αποκαλυφθεί τυχαία κατά τη διενέργεια αιματολογικών εξετάσεων, χωρίς να υπάρχουν συμπτώματα ή σημεία. Β) Μπορεί να εκδηλωθεί με τα συμπτώματα της νόσου που προκάλεσε την αναιμία. Γ) Μπορεί να εμφανισθεί Γ1) με τα γενικά συμπτώματα της αναιμίας, όπως εύκολη κόπωση, δύσπνοια με την κόπωση, αίσθημα παλμών, ωχρότητα, στηθαγχικά ενοχλήματα σε ηλικιωμένα άτομα Γ2) με τα ειδικά συμπτώματα της σιδηροπενίας από τα επιθηλιακά κύτταρα των βλεννογόνων και του δέρματος. Πρόκειται κυρίως για αλλοιώσεις των επιθηλίων που προκαλούνται από την ανεπάρκεια σιδήρου στα κύτταρα και περιλαμβάνουν: Εύθραυστα και λεπτά νύχια Κοιλονυχία ή επιπεδονυχία (κοίλο σχήμα νυχιών ή επιπέδωση των νυχιών) Ατροφία των θηλών της γλώσσας. Ο βλεννογόνος της γλώσσας γίνεται εξέρυθρος και λείος Γωνιακή στοματίτιδα- χειλίτιδα Εύθραστες και ξηρές τρίχες Δυσφαγία και επώδυνη δυσκαταποσία εξαιτίας ατροφικών αλλοιώσεων του στόματος και του οισοφάγου. Το σύνδρομο αυτό της δυσφαγίας που συνοδεύεται από σιδηροπενική αναιμία, γλωσσίτιδα και γωνιακή στοματίτιδα καλείται σύνδρομο Plummer-Vinson ή Paterson-Brown-Kelly. Ένα περίεργο σύμπτωμα είναι η αλλοτριοφαγία (σύνδρομο pica). Οι ασθενείς εμφανίζουν μια παράλογη επιθυμία για λήψη αργίλου (γεωφαγία), αμύλου (αμυλοφαγία) ή διάφορων ουσιών, ακόμη και πάγου (παγοφαγία). Η αλλοτριοφαγία αποδίδεται σε διαταραχές της συμπεριφοράς και αποκαθίσταται μετά την άνοδο της αιμοσφαιρίνης στο φυσιολογικό.

41

42 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ-ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
Υπόχρωμη, μικροκυτταρική αναιμία ποικίλλουσας βαρύτητας Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι μικρά (MCV <80 fl) και υπόχρωμα (MCH < 27 pg, MCHC <30% ). Υπάρχει ποικιλοκυττάρωση (ποικιλία στο σχήμα) και ανισοκυττάρωση (ποικιλία στο μέγεθος). Απαντώνται και στοχοκύτταρα στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος. Ο σίδηρος (Fe) ορού είναι χαμηλός (<10 μmol/l). Η ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα (TIBC) του ορού είναι αυξημένη (>410 μg/dl) Ο κορεσμός τρανσφερρίνης (δηλαδή ο σίδηρος ορού διαιρεμένος με την TIBC) είναι χαμηλός (Fe/TIBC <15%). Η φερριτίνη του ορού είναι χαμηλή (< 10 μg/L). Τα επίπεδα της φερριτίνης ορού αντικατοπτρίζουν την ποσότητα του αποθηκευμένου σιδήρου, πιθανότατα με μεγαλύτερη ακρίβεια από τον σίδηρο ορού και την σιδηροδεσμευτική ικανότητα, που χρησιμοποιούνται σήμερα σπανιότερα για την αξιολόγηση της κατάστασης του σιδήρου. Η φερριτίνη, ωστόσο, είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης και τα επίπεδά της αυξάνουν σε παρουσία φλεγμονωδών και κακοήθων νόσων. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας μπορεί να επιβεβαιωθεί με τη μέτρηση είτε του κορεσμού τρανσφερρίνης του ορού ή της φερριτίνης ορού. Σε περίπλοκες περιπτώσεις, όταν για παράδειγμα η έλλειψη σιδήρου συνυπάρχει με φλεγμονώδη ή κακοήθη εξεργασία, η μέτρηση ταυτόχρονα τόσο του κορεσμού τρανσφερρίνης όσο και της φερριτίνης ορού μπορεί να βοηθήσει. Όλα τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται διαθέτουν στη μεμβράνη τους υποδοχείς τρανσφερρίνης για να αποκτήσουν σίδηρο, ενώ ένα μικρό μέρος του υποδοχέα αποσπάται και ανευρίσκεται στο αίμα υπό ελεύθερη διαλυτή μορφή. Σε περιόδους μειωμένων αποθεμάτων σιδήρου τα κύτταρα αυξάνουν τον αριθμό των υποδοχέων τρανσφερρίνης. Ως εκ τούτου, αυξάνονται και τα επίπεδα των διαλυτών υποδοχέων τρανσφερρίνης στο πλάσμα. Επομένως, ο αριθμός των διαλυτών υποδοχέων τρανσφερρίνης ορού αυξάνεται στην έλλειψη σιδήρου. Αυτός μπορεί να μετρηθεί με ανοσοπροσδιορισμό και να επιτρέψει την διάγνωση της εξάντλησης των αποθεμάτων σιδήρου όταν συνυπάρχει απάντηση σε οξεία φάση ή ηπατική νόσος, όπου τα αυξημένα επίπεδα δείχνουν σιδηροπενία. Σε σιδηροπενία παρατηρείται στον μυελό υπερπλασία της ερυθράς σειράς με κατακερματισμένους ώριμους ερυθροβλάστες, ενώ δεν ανευρίσκονται κοκκία αιμοσιδηρίνης.

43 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ-ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ
ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΑΣ Η διερεύνηση της αιτίας εξαρτάται από την ηλικία και το φύλο των ασθενών, το ιστορικό και τα ευρήματα της κλινικής εξέτασης. Στους άνδρες άνω των 40 ετών και στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που διατρέφονται κανονικά πρέπει να εξετασθεί η γαστρεντερική οδός με γαστροσκόπηση και κολονοσκόπηση. Επιπλέον, στις γυναίκες απαιτείται γυναικολογική διερεύνηση. Εάν πιθανολογείται κοιλιοκάκη, είναι χρήσιμη η εξέταση για αντισώματα κατά γλοιαδίνης και κατά του ενδομυΐου, καθώς και η βιοψία του δωδεκαδακτύλου. Στις τροπικές χώρες πρέπει να εξετάζονται τα κόπρανα και τα ούρα για παράσιτα.

44 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ-ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Η έλλειψη σιδήρου δεν αποτελεί διάγνωση από μόνη της. Η σωστή αντιμετώπιση της σιδηροπενίας είναι να βρεθεί και να θεραπευτεί το υποκείμενο αίτιο και να χορηγηθεί σίδηρος για να διορθωθεί η αναιμία και να αποκατασταθούν οι αποθήκες σιδήρου. Η πρόγνωση είναι πολύ καλή μετά από σωστή θεραπεία με σίδηρο, εκτός εάν η αιτία που προκάλεσε την αναιμία είναι κακοήθης. Η θεραπεία περιλαμβάνει: 1) Αντιμετώπιση του αιτίου που προκάλεσε την αναιμία, όταν αυτό είναι δυνατόν. 2) Μετάγγιση ερυθρών. Γίνεται σπάνια όταν η αναιμία είναι σοβαρή και προκαλεί συμπτώματα, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα με ισχαιμία π.χ. του μυοκαρδίου. 3) Σιδηροθεραπεία. Η χορήγηση σιδήρου αποτελεί τη βάση της θεραπείας της σιδηροπενικής αναιμίας και αποβλέπει στην αποκατάσταση της αιμοσφαιρίνης και των αποθεμάτων σιδήρου στον οργανισμό. Χορηγείται σίδηρος από του στόματος ή παρεντερικά.

45 ΣΙΔΗΡΟΠΕΝΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ-ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Η χορήγηση σιδήρου από του στόματος είναι η ενδεικνυόμενη θεραπευτική αγωγή σε δόση mg/24ωρο στοιχειακού σιδήρου, κατά προτίμηση με κενό στομάχι. Το καλύτερο σκεύασμα είναι ο δισθενής θειϊκός σίδηρος (200 mg 3 φορές την ημέρα, που αντιστοιχούν συνολικά σε 180 mg δισθενούς στοιχειακού σιδήρου) που απορροφάται καλύτερα όταν ο ασθενής είναι νηστικός. Σε ποσοστό 10-20% των ασθενών ο σίδηρος μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικές διαταραχές είτε από το ανώτερο πεπτικό (επιγαστραλγία, δυσφορία, τάση προς έμετο) είτε από το κατώτερο πεπτικό (διάρροια ή δυσκοιλιότητα). Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να ελαττωθεί η δόση σε 200 mg ανά 12ωρο (2 φορές την ημέρα) ή να χορηγηθεί σκεύασμα με λιγότερο σίδηρο, όπως ο δισθενής γλυκονικός σίδηρος 300 mg/12ωρο (που αντιστοιχούν σε 70 mg στοιχειακού σιδήρου την ημέρα). Αρκετές φορές, επίσης, για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών συνιστάται η λήψη των δισκίων μαζί με τροφή εις βάρος βέβαια του βαθμού απορρόφησης του σιδήρου. Τονίζεται ότι η λήψη σιδήρου προκαλεί αλλαγή της χροιάς των κοπράνων (σκούρο χρώμα προς μαύρο). Η ανταπόκριση στη θεραπεία με σίδηρο ελέγχεται με την αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων (8η-10η ημέρα) και την προοδευτική αύξηση της αιμοσφαιρίνης που επανέρχεται στο φυσιολογικό μετά από 6 εβδομάδες περίπου (αναμενόμενη αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά 1 gr την εβδομάδα). Η χορήγηση του σιδήρου πρέπει να συνεχίζεται επί 6 μήνες για την πλήρωση των αποθηκών ή έως ότου η φερριτίνη φθάσει τα 50 μg/L. Η απουσία επαρκούς απάντησης μπορεί να οφείλεται σε μη συμμόρφωση του ασθενούς, σε συνεχιζόμενη απώλεια αίματος, σε δυσαπορρόφηση ή σε εσφαλμένη διάγνωση. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αυτές οι πιθανότητες πριν χρησιμοποιηθεί παρεντερική χορήγηση σιδήρου. Εντούτοις, σε ορισμένους ασθενείς χρειάζεται σίδηρος παρεντερικά, όπως σε εκείνους με γενική δυσανεξία ακόμα και σε μικρές δόσεις στα από του στόματος χρησιμοποιούμενα σκευάσματα, σε εκείνους με βαριά δυσαπορρόφηση και σε εκείνους με χρόνια νοσήματα του γαστρεντερικού σωλήνα (ελκώδης κολίτιδα, νόσος Crohn). Οι αποθήκες σιδήρου αποκαθίστανται πολύ γρηγορότερα με σίδηρο παρεντερικά από ότι με σίδηρο από του στόματος, η αιματολογική όμως ανταπόκριση δεν είναι ταχύτερη. Ο σίδηρος παρεντερικά μπορεί να χορηγηθεί με επανειλημμένες βαθιές ενδομυϊκές ενέσεις συμπλόκου σιδήρου- σορβιτόλης ή με αργή ενδοφλέβια έγχυση συμπλόκου σιδήρου-σουκρόζης. Οι επιπλοκές από την παρεντερική χορήγηση σιδήρου είναι αλλεργικές αντιδράσεις άμεσες ή απώτερες (σπάνιες μεν, αλλά πιθανόν επικίνδυνες) ή τοπικές αντιδράσεις με υπέρχρωση δέρματος, νέκρωση μυών, φλεβίτιδα, επίμονο πόνο, πυρετό ή λεμφαδενίτιδα.

46 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Ο όρος μεγαλοβλαστική αναιμία χρησιμοποιείται γενικά για μια ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ιδιαίτερες μορφολογικές αλλοιώσεις των αιμοποιητικών κυττάρων. Η τυπική αυτή μορφολογία προκύπτει κυρίως από τη διαταραχή σύνθεσης του DNA και πολύ λιγότερο του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης και χαρακτηρίζεται από την ασύγχρονη ωρίμανση πυρήνα και κυτταροπλάσματος, καθώς και από διαταραχή της κυτταρικής διαίρεσης. Οι διαταραχές στην ανάπτυξη των κυττάρων δεν αφορούν μόνο στα αιμοποιητικά κύτταρα, αλλά σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού που πολλαπλασιάζονται γρήγορα (π.χ. επιθηλιακά κύτταρα) H μεγαλοβλαστική αναιμία χαρακτηρίζεται από την παρουσία στο μυελό των οστών ερυθροβλαστών με καθυστερημένη ωρίμανση του πυρήνα λόγω ελλιπούς σύνθεσης DNA, που καλούνται μεγαλοβλάστες. Οι μεγαλοβλάστες είναι μεγάλοι και έχουν μεγάλους ανώριμους πυρήνες. Η χρωματίνη του πυρήνα παρουσιάζει λεπτότερη κατανομή από το φυσιολογικό και έχει στικτή εικόνα. Στις μεγαλοβλαστικές αναιμίες παρατηρείται μια χαρακτηριστική διαταραχή των λευκών αιμοσφαιρίων, τα γιγαντιαία μεταμυελοκύτταρα. Τα κύτταρα αυτά έχουν διπλάσιο μέγεθος από τα φυσιολογικά . Μεγαλοβλαστικές αλλοιώσεις παρατηρούνται σε: 1) έλλειψη βιταμίνης Β12 ή παθολογικό μεταβολισμό βιταμίνης Β12 2)έλλειψη φυλλικού οξέος ή παθολογικό μεταβολισμό φυλλικού οξέος 3) άλλες διαταραχές της σύνθεσης του DNA, όπως συγγενείς ελλείψεις ενζύμων της σύνθεσης του DNA ή προκαλούμενες από θεραπεία με φάρμακα που παρεμβαίνουν στη σύνθεση του DNA 4) μυελοδυσπλασία οφειλόμενη σε δυσερυθροποίηση

47 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Η μεγαλοβλαστική αναιμία είναι κυρίως αποτέλεσμα ανεπάρκειας της βιταμίνης Β12 ή του φυλλικού οξέος ή διαταραχής του μεταβολισμού τους. Το φυλλικό είναι ουσιώδες υπόστρωμα και η βιταμίνη Β12 συμπαράγοντας της ενζυμικής παραγωγής του απαραίτητου αμινοξέος μεθειονίνης από ομοκυστεϊνη. Με την αντίδραση αυτή παράγεται τετραϋδροφυλλικό οξύ, το οποίο μετατρέπεται σε μονοφωσφορική θυμιδίνη προκειμένου να ενσωματωθεί στο DNA. Η έλλειψη επομένως είτε της βιταμίνης Β12 είτε του φυλλικού οξέος θα δημιουργήσει υψηλά επίπεδα ομοκυστεϊνης στο πλάσμα και μειωμένη σύνθεση DNA. Όταν η σύνθεση του DNA είναι ελλιπής, τότε επιβραδύνεται η διαίρεση του κυττάρου. Η επιβράδυνση αυτή εκδηλώνεται μορφολογικά με τη μεταβολή της υφής του πυρήνα και τη διατήρηση του μεγάλου μεγέθους του κυττάρου (φυσιολογικά ο ερυθροβλάστης όσο προχωρεί στο επόμενο στάδιο ωρίμανσης, τόσο μικραίνει ως προς το μέγεθός του). Με τον τρόπο αυτό, στη μεγαλοβλαστική αναιμία ο ερυθροβλάστης μεταμορφώνεται σε μεγαλοβλάστη, που διαφέρει από αυτόν ως προς τον πυρήνα και το μέγεθός του. Το γεγονός αυτό αφορά σε όλα τα στάδια ωρίμανσης από τον προερυθροβλάστη (προμεγαλοβλάστης) μέχρι τον ώριμο ερυθροβλάστη (ώριμος μεγαλοβλάστης). Ο μεγαλοβλάστης του μυελού αποδίδει στην περιφέρεια μεγαλύτερο ερυθροκύτταρο από το φυσιολογικό (το μακροκύτταρο). Τα ώριμα ερυθρά (μακροκύτταρα) είναι μεγάλου μεγέθους και ωοειδή, ενώ μερικές φορές περιέχουν υπολείμματα πυρήνων. Η βιταμίνη Β12 και το φυλλικό δεν επηρεάζουν τις λειτουργίες του κυτταροπλάσματος. Για το λόγο αυτό, η σύνθεση της αιμοσφαιρίνης που επιτελείται στο κυτταρόπλασμα είναι φυσιολογική και έτσι προκύπτει το άλλο χαρακτηριστικό γνώρισμα του μεγαλοβλάστη, η ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα και κυτταροπλάσματος, που φαίνεται περισσότερο στις ωριμότερες μορφές του μεγαλοβλάστη. Το τελικό αποτέλεσμα, δηλαδή, είναι κύτταρα με ατελή ωρίμανση του πυρήνα αλλά κανονική ανάπτυξη του κυτταροπλάσματος, δηλαδή με πυρηνο- κυτταροπλασματικό ασυγχρονισμό.

48 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Ανάλογες μορφολογικές αλλαγές παρατηρούνται στα κύτταρα της κοκκιώδους (λευκής) σειράς, καθώς και στα μεγακαρυοκύτταρα. Ειδικότερα, από τη λευκή σειρά χαρακτηριστική είναι η ανεύρεση των γιγαντιαίων μεταμυελοκυττάρων και ραβδοπυρήνων με μεγάλο πυρήνα σχήματος λουκάνικου. Τα ώριμα ουδετερόφιλα εμφανίζουν υπερκατάτμηση των πυρήνων, οι οποίοι έχουν έξι ή περισσότερους λοβούς. Παρομοίως, ανευρίσκονται μεγαλύτερα και αωρότερα από τα φυσιολογικά μεγακαρυοκύτταρα. Ο μυελός εμφανίζει πλούσια κυτταροβρίθεια που οφείλεται στην βραδεία ωρίμανση των αιμοποιητικών κυττάρων και στην καθυστερημένη απόδοσή τους στην περιφέρεια. Παρατηρείται, δηλαδή, διογκωμένος υπερκυτταρικός μυελός. Αποτέλεσμα των διαταραχών που συμβαίνουν στον μυελό είναι η μη αποδοτική αιμοποίηση και η αυξημένη καταστροφή τόσο των ερυθροβλαστών στον μυελό όσο και των ερυθροκυττάρων στην περιφέρεια. Η αιμόλυση στον μυελό και στην περιφέρεια προκαλεί αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης και της γαλακτικής αφυδρογονάσης LDH στο πλάσμα και αύξηση του ουροχολινογόνου στα ούρα, ενώ δεν παρατηρείται δικτυοερυθροκυττάρωση. Στις σοβαρές μορφές υπάρχει πανκυτταροπενία στο περιφερκό αίμα. Όλα τα διαιρούμενα κύτταρα θα εμφανίσουν μεγαλοβλάστωση. Γι’ αυτό οι αλλοιώσεις είναι εμφανείς στους βλεννογόνους του στόματος, της γλώσσας, του λεπτού εντέρου, του τραχήλου της μήτρας, του κόλπου και της μήτρας.

49

50 ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΒΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
Το φυλλικό οξύ ανάγεται σε διϋδροφυλλικό οξύ (DHF) και τελικά σε τετραϋδροφυλλικό οξύ (THF) από την αναγωγάση του φυλλικού. Κατά τη διαδικασία αυτή η σερίνη μετατρέπεται σε γλυκίνη και το ΤHF αποκτά ένα άτομο άνθρακα για να σχηματίσει το 5,10-μεθυλενο-THF. Το τελευταίο μπορεί 1) είτε να δώσει τη μεθυλενομάδα στη δεοξυουριδίνη και να αναγεννηθεί σε DHF 2) είτε να μετατραπεί σε 5-μεθυλο-THF. 1) Η μεταφορά της μεθυλενομάδας από το 5,10-μεθυλενο-THF στη δεσοξυουριδίνη προκειμένου να σχηματιστεί δεσοξυθυμιδίνη είναι ένα απαραίτητο στάδιο για τη σύνθεση του DNA. 2) To 5-μεθυλο-THF μπορεί να μετατραπεί σε THF για να διατηρηθεί η απαιτούμενη προμήθεια του 5,10-μεθυλενο- THF . Αυτό επιτυγχάνεται με την απομάκρυνση της μεθυλομάδας, η οποία παραλαμβάνεται από τη βιταμίνη Β12 για να σχηματίσει μεθυλοκοβαλαμίνη. Η τελευταία με τη σειρά της αποδίδει τη μεθυλομάδα στην ομοκυστείνη ώστε να σχηματιστεί μεθειονίνη. Η μεθειονίνη μετατρέπεται σε 5-αδενοσυλομεθειονίνη, που είναι απαραίτητη για την πρωτεϊνοσύνθεση. Το 5-μεθυλο-THF συσσωρεύεται σε περίπτωση έλλειψης της βιταμίνης Β12. Το κεντρικό βιοχημικό πρόβλημα, που είναι κοινό στην έλλειψη βιταμίνης Β12 και φυλλικού οξέος, είναι η διακοπή της σύνθεσης DNA λόγω αδυναμίας μεθυλίωσης της μονοφωσφορικής δεσοξυουριδίνης προς μονοφωσφορική δεσοξυθυμιδίνη, η οποία κατόπιν χρησιμοποιείται για τον σχηματισμό DNA. Η μεθυλική ομάδα παρέχεται από το συνένζυμο του φυλλικού οξέος , το 5,10-μεθυλενο-THF. Η έλλειψη του φυλλικού οξέος μειώνει την παροχή του συνενζύμου 5,10-μεθυλενο-THF. Η έλλειψη της βιταμίνης Β12 μειώνει επίσης την παροχή του 5,10-μεθυλενο-THF, γιατί καθυστερεί την απομεθυλίωση του 5-μεθυλο-THF προς THF

51

52

53

54

55 ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 Η βιταμίνη Β12 συντίθεται από βακτηρίδια και μύκητες και αποτελεί βιταμίνη πρωταρχικής σημασίας στα ζώα. Τα φυτά δεν την χρειάζονται για την ανάπτυξή τους και για τον λόγο αυτόν η φυτική διατροφή είναι πτωχή σε βιταμίνη Β12. Οι πλουσιότερες πηγές βιταμίνης Β12 στον άνθρωπο είναι τροφές ζωικής προέλευσης, όπως κρέας, ψάρι, συκώτι, γάλα, αυγά. Η βιταμίνη Β12 δεν καταστρέφεται συνήθως με το μαγείρεμα. Η μέση ημερήσια διατροφή περιέχει 5-30 μg βιταμίνης Β12 από τα οποία απορροφώνται τα 2-3 μg . Ο μέσος ενήλικας αποθηκεύει 2-3 mg, κυρίως στο ήπαρ. Ελαττωμένη πρόσληψη ή αυξημένες ανάγκες καταλήγουν σε αναιμία σε χρονικό διάστημα άνω των 2-3 ετών, επειδή οι ημερήσιες απώλειες είναι μικρές (1-2 μg). Σε ιδιαίτερο κίνδυνο έλλειψης Β12 βρίσκονται οι φυτοφάγοι που αποφεύγουν εντελώς τροφές ζωικής προέλευσης. Το κοβάλτιο αποτελεί το κεντρικό άτομο της δομής της βιταμίνης Β12, γι’ αυτό λέγεται και κοβαλαμίνη. Η βιταμίνη Β12 είναι συνένζυμο απαραίτητο για δύο αντιδράσεις: 1) την σύνθεση μεθειονίνης από την ομοκυστεϊνη με την προσθήκη στην ομοκυστεϊνη της μεθυλομάδας από το 5-μεθυλο- THF 2) την μετατροπή του μεθυλμαλονυλο-συνενζύμου Α σε σουκινυλο-συνένζυμο Α Στην πρώτη αντίδραση αποτέλεσμα της απουσίας Β12 είναι η παραμονή και περίσσεια στον οργανισμό της ομοκυστεϊνης, καθώς και η αδυναμία μετατροπής του 5-μεθυλο-THF σε THF, που είναι απαραίτητο για τη σύνθεση του 5,10-μεθυλενο-THF και κατ’ επέκταση τη σύνθεση του DNA. Στην δεύτερη αντίδραση η απουσία της Β12 αναστέλλει τη μετατροπή του μεθυλμαλονυλο-συνενζύμου Α, το οποίο έτσι συσσωρεύεται και πιθανόν ευθύνεται για τις νευρολογικές βλάβες που παρατηρούνται στην έλλειψη της Β12. Άλλωστε, η ομοκυστεϊνη και το μεθυλμαλονικό οξύ αποτελούν δυνητικά τοξικές ουσίες για τον οργανισμό και η βιταμίνη Β12 βοηθά με την παρεμβολή της για ‘’αποτοξίνωση’’. Κατά την έλλειψη Β12, και οι δύο ουσίες (ομοκυστεϊνη και μεθυλμαλονικό) συγκεντρώνονται στο πλάσμα και στη συνέχεια αποβάλλονται από τα ούρα.

56 ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 Η βιταμίνη Β12 απελευθερώνεται από πρωτεϊνικά συμπλέγματα της τροφής υπό την επίδραση ενζύμων του στομάχου και κατόπιν στο γαστρικό pH συνδέεται με μια μεταφορική πρωτεϊνη που καλείται συνδέτης R και προέρχεται από τον σίελο. Ακολούθως, η συνδεδεμένη με τον συνδέτη R βιταμίνη Β12 απελευθερώνεται από παγκρεατικά ένζυμα και συνδέεται με τον ενδογενή παράγοντα. Ο ενδογενής παράγοντας είναι γλυκοπρωτεϊνη με μοριακό βάρος Εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου μαζί με ιόντα Η+. Συνδέεται με την βιταμίνη Β12 σε pH 8. Καθώς ο στόμαχος κενούται, η παγκρεατική έκκριση αυξάνει το pH και η βιταμίνη Β12 που έχει απελευθερωθεί από τις τροφές μεταπηδά από τον συνδέτη R στον ενδογενή παράγοντα. Ο ενδογενής παράγοντας, αφού συνδεθεί με την βιταμίνη Β12, την μεταφέρει και την συνδέει σε ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια του βλεννογόνου του τελικού ειλεού. Η βιταμίνη Β12 εισχωρεί στα κύτταρα του τελικού ειλεού και ο ενδογενής παράγοντας παραμένει στον αυλό. Ακολούθως, η Β12 μεταφέρεται ενεργητικά από τα εντεροκύτταρα στο πλάσμα. Αφού εισέλθει στο πλάσμα ,η Β12 συνδέεται με τη μεταφορική πρωτεϊνη τρανσκοβαλαμίνη ΙΙ ,που συντίθεται στο ήπαρ, και μεταφέρεται στους ιστούς προς αξιοποίηση. Το ήπαρ αποθηκεύει ποσότητες βιταμίνης Β12 αρκετές ώστε να ικανοποιήσουν τις ημερήσιες ανάγκες επί 3 χρόνια και αυτό σημαίνει ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 χρειάζεται χρόνια για να εκδηλωθεί, ακόμη και όταν παύσει εντελώς η διαιτητική πρόσληψη.

57

58 ΦΥΛΛΙΚΟ ΟΞΥ Το φυλλικό οξύ παράγεται από φυτά και βακτηρίδια και πλούσιες πηγές του είναι τα φυλλώδη λαχανικά (σπανάκι, μπρόκολο, μαρούλι), τα φρούτα (μπανάνα, πεπόνι) και ζωικοί ιστοί (ήπαρ, νεφρός). Η μέση δυτική δίαιτα περιέχει περισσότερο από την ελάχιστη απαιτούμενη πρόσληψη των 50 μg, αλλά η παρατεταμένη θέρμανση στο μαγείρεμα καταστρέφει το φυλλικό. Η μεγαλύτερη ποσότητα φυλλικού στις τροφές βρίσκεται με τη μορφή πολυγλουταμικών ενώσεων στις αναγμένες μορφές του διϋδροφυλλικού και του τετραϋδροφυλλικού. Αυτές μετατρέπονται στο αρχικό τμήμα του λεπτού εντέρου σε μονογλουταμικά παράγωγα, τα οποία κατά τη διεργασία της απορρόφησης από τον βλεννογόνο του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας μετατρέπονται σε μεθυλοτετραϋδροφυλλικό μονογλουταμινικό οξύ (5-μεθυλο-ΤΗF), το οποίο μεταφέρεται ενεργητικά στο πλάσμα και αποτελεί την κύρια μορφή στον ορό. Η μεθυλίωση της ομοκυστεϊνης σε μεθειονίνη απαιτεί τόσο μεθυλοκοβαλαμίνη (Β12) όσο και μεθυλοτετραϋδροφυλλικό οξύ ως συνένζυμα. Η αντίδραση αυτή είναι το πρώτο βήμα στο οποίο το μεθυλοτετραϋδροφυλλικό οξύ, καθώς εισέρχεται από το πλάσμα στα κύτταρα, μετατρέπεται σε πολυγλουταμινικό φυλλικό. Τα ενδοκυττάρια πολυγλουταμινικά είναι οι ενεργείς μορφές του φυλλικού οξέος και δρουν ως συνένζυμα στο μεταβολισμό των αμινοξέων και τη σύνθεση του DNA. Το φυλλικό του πλάσματος είναι χαλαρά συνδεδεμένο με πρωτεϊνες, όπως η λευκωματίνη, και υπάρχει εντεροηπατική κυκλοφορία. Τα συνολικά σωματικά αποθέματα του φυλλικού οξέος είναι μικρά και εναποθηκεύονται κυρίως στο ήπαρ. Τα αποθέματα είναι επαρκή μόνο για διάστημα 4 μηνών περίπου, γι’ αυτό σοβαρή έλλειψη φυλλικού οξέος μπορεί να αναπτυχθεί εξαιρετικά γρήγορα.

59

60

61 ΑΙΤΙΑ ΕΛΛΕΙΨΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
Α) ΧΑΜΗΛΗ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ Αποκλειστικά χορτοφάγοι. Τα βρέφη που θηλάζουν χορτοφάγες μητέρες κινδυνεύουν να αναπτύξουν διαιτητική ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Β) ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΣΤΟΜΑΧΟΣ Κακοήθης αναιμία Γαστρεκτομή Η ολική γαστρεκτομή επιφέρει ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 εντός 5 ετών, συχνά συνοδευόμενη με σιδηροπενία. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει όσο ζουν να λαμβάνουν ανά τρίμηνο βιταμίνη Β12 με ενέσεις. Μετά από μερική γαστρεκτομή, μόνο το 10-20% των ασθενών αναπτύσσει ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 εντός 5 ετών. Στην ομάδα αυτή η ετήσια ένεση βιταμίνης Β12 θα αποτρέψει την ανεπάρκεια. Συγγενής ανεπάρκεια ενδογενούς παράγοντα Σύνδρομο Zollinger-Ellison Η δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 στον ειλεό πιθανόν να οφείλεται στην πτώση του pH κάτω από 6.

62 ΑΙΤΙΑ ΕΛΛΕΙΨΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΛΕΠΤΟ ΕΝΤΕΡΟ Νόσος ειλεού (π.χ. φλεγμονώδης νόσος Crohn) Εκτομή ειλεού Υπερανάπτυξη μικροβίων Η ανάπτυξη μεγαλοβλαστικής αναιμίας οφείλεται στην κατανάλωση της Β12 από βακτηρίδια που αναπτύσσουν αποικίες όταν εγκατασταθούν νέες εντερικές συνθήκες (στενώσεις, αναστομώσεις, εκκολπωματώσεις, τυφλή έλικα λεπτού εντέρου) Ιδιοπαθής στεατόρροια και κοιλιοκάκη Τροπικό sprue (τροπική στεατόρροια) Πλατυέλμινθας ιχθύων (βοθριοκέφαλος ο πλατύς). Η ελμινθίαση είναι συχνή σε περιοχές που βρίσκονται κοντά σε λίμνες της Φινλανδίας, Γερμανίας, Ιαπωνίας, Ρωσίας, Βόρειας Αμερικής. Η ταινία διφυλλοβόθριο το πλατύ προσλαμβάνεται με την βρώση ωμών ή μέτρια μαγειρεμένων ψαριών, εγκαθίσταται στο λεπτό έντερο και καταναλώνει την Β12 για δική της ανάπτυξη.

63 ΑΙΤΙΑ ΕΛΛΕΙΨΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΠΑΓΚΡΕΑΣ Χρόνια παγκρεατίτιδα σοβαρού βαθμού ΦΑΡΜΑΚΑ Νεομυκίνη, κολχικίνη, διφαινυλυδαντοϊνη, παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ, φαινφορμίνη, μετφορμίνη και αλκοόλ έχουν ενοχοποιηθεί για τη δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 Γ) ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Συγγενής έλλειψη ή ανωμαλία της τρανσκοβαλαμίνης ΙΙ Υπεροξείδιο του αζώτου (εισπνοή Ν2Ο, που αδρανοποιεί την Β12, παρατηρείται σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ μετά από παρατεταμένη αναισθησία με υπεροξείδιο του αζώτου

64 ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΑΝΑΙΜΙΑ ΤΩΝ ADDISON ΚΑΙ BIERMER)
Πρόκειται για αυτοάνοση πάθηση κατά την οποία ο βλεννογόνος του στομάχου είναι ατροφικός με απώλεια των τοιχωματικών κυττάρων, η οποία προκαλεί έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα. Εν απουσία του ενδογενούς παράγοντα απορροφάται λιγότερο από το 1% της βιταμίνης Β12 των τροφών. Υπάρχει ατροφική γαστρίτιδα που προσβάλλει τον θόλο του στομάχου με διήθηση πλασματοκυττάρων και λεμφοκυττάρων. Τα τοιχωματικά και θεμέλια κύτταρα αντικαθίστανται από κύτταρα που εκκρίνουν βλεννίνη. Υπάρχει αχλωρυδρία και έλλειψη έκκρισης ενδογενούς παράγοντα. Οι ιστολογικές διαταραχές μπορούν να βελτιωθούν με θεραπεία με κορτικοστεροειδή, γεγονός που υποστηρίζει την άποψη της ανοσολογικής βάσης του νοσήματος. Στις ανεπτυγμένες χώρες η κακοήθης αναιμία εμφανίζεται με συχνότητα 25/ πληθυσμού άνω των 40 ετών και έχει μέση ηλικία έναρξης τα 60 έτη. Η νόσος είναι συνήθης στους ηλικιωμένους και μπορεί να εμφανισθεί σε όλες τις φυλές, είναι όμως ιδιαίτερα συχνή σε άτομα ξανθά με γαλανά μάτια και άτομα ομάδος αίματος Α. Είναι συχνότερη σε γυναίκες παρά σε άνδρες. Είναι συνηθέστερη σε άτομα με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κακοήθους αναιμίας ή αυτοάνοσης νόσου (θυρεοειδίτιδας Hashimoto, νόσου Graves, λεύκης, υποπαραθυρεοειδισμού, νόσου Addison). Οι μισοί περίπου ασθενείς με κακοήθη αναιμία έχουν θυρεοειδικά αντισώματα. Παρατηρείται μεγαλύτερη συχνότητα καρκίνου του στομάχου σε άνδρες με κακοήθη αναιμία σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Η συχνότητα του καρκίνου του στομάχου στην κακοήθη αναιμία είναι 1-3%. Για τον λόγο αυτό συνιστάται γαστροσκοπικός έλεγχος ανά έτος.

65 ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΑΝΑΙΜΙΑ ΤΩΝ ADDISON ΚΑΙ BIERMER)
Αντισώματα έναντι των τοιχωματικών κυττάρων ανευρίσκονται σε περισσότερους από το 90% των ασθενών, αλλά απαντώνται επίσης στο 20% των υγιών γυναικών άνω των 60 ετών. Το αρνητικό αποτέλεσμα απομακρύνει την πιθανότητα της κακοήθους αναιμίας, αλλά και το θετικό αποτέλεσμα δεν είναι παθογνωμονικό. Αντισώματα έναντι του ενδογενούς παράγοντα ανευρίσκονται στον ορό του 60% των ασθενών με κακοήθη αναιμία και, όταν είναι παρόντα, είναι παθογνωμονικά. Τα αντισώματα αυτά είτε παίρνουν τη θέση της βιταμίνης Β12 στον ενδογενή παράγοντα με αποτέλεσμα να μη δημιουργείται το σύμπλεγμα Β12-ενδογενούς παράγοντα είτε δεσμεύουν το σύμπλεγμα Β12-ενδογενούς παράγοντα και στη συνέχεια δεν επιτρέπουν την απόδοση της βιταμίνης Β12 στην κυκλοφορία του αίματος διαμέσου του βλεννογόνου του τελικού ειλεού. Συνεπώς, υπάρχουν 2 τύποι αντισωμάτων κατά του ενδογενούς παράγοντα: το αντίσωμα αποκλεισμού (που αναστέλλει τη σύνδεση ενδογενούς παράγοντα με την Β12) και το αντίσωμα καθίζησης (που αναστέλλει τη σύνδεση του συμπλέγματος Β12-ενδογενούς παράγοντα με τον υποδοχέα του στον τελικό ειλεό).

66 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
Α) ΔΙΑΙΤΑ Περιορισμένη πρόσληψη τροφών πλούσιων σε φυλλικό από ηλικιωμένα άτομα, άτομα χωρίς δόντια, άτομα που ζουν σε κακές κοινωνικοοικονομικές συνθήκες, αλκοολικά άτομα, ψυχιατρικά άτομα. Έλλειψη φυλλικού παρατηρείται και στα βρέφη που τρέφονται αποκλειστικά με γάλα από κατσίκα (πολύ πτωχό σε φυλλικό). Μειωμένη πρόσληψη μπορεί να παρατηρηθεί λόγω ανορεξίας σε άτομα με καρκίνο ή γαστρεντερικά νοσήματα. Β) ΔΥΣΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Ιδιοπαθής στεατόρροια Κοιλιοκάκη Τροπική στεατόρροια Γ) ΦΑΡΜΑΚΑ Μερικά αντιεπιληπτικά (π.χ. φαινυτοϊνη, πιμιδόνη) Αντισυλληπτικά Μερικά κυτταροτοξικά (π.χ. μεθοτρεξάτη, 5-φθοριοουρακίλη) Μερικά αντιπαρασιτικά (πυριμεθαμίνη) Μερικά αντιβιοτικά (τριμεθοπρίμη, ισονιαζίδη) Τα φάρμακα αυτά δημιουργούν έλλειψη φυλλικού οξέος εξαιτίας του μηχανισμού δράσης τους. Ονομάζονται ανταγωνιστές του φυλλικού γιατί αναστέλλουν τη σύνθεση πυριμιδίνης ή γιατί δεσμεύουν το φυλλικό και το στερούν έτσι από τον οργανισμό.

67 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
Δ) ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ Φυσιολογικές συνθήκες: Εγκυμοσύνη, θηλασμός Συνήθως η έλλειψη φυλλικού εκδηλώνεται κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης και οφείλεται στις αυξημένες ανάγκες της εγκύου και του εμβρύου σε φυλλικό οξύ (αιμοποίηση εγκύου, ανάπτυξη της μήτρας, του πλακούντα και του εμβρύου). Η ανεπάρκεια φυλλικού που συνοδεύει την κύηση αποτελεί την συνηθέστερη αιτία μεγαλοβλάστωσης παγκοσμίως και είναι περισσότερο πιθανή σε περιπτώσεις πολυδυμίας και υπερέμεσης της κύησης. Παθολογικές καταστάσεις Νοσήματα του αίματος με υπερβολική παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων, π.χ. αιμόλυση Κακοήθη νοσήματα με αυξημένη ανακύκλωση κυττάρων (λευχαιμία, λέμφωμα, μυέλωμα, νεοπλάσματα) Χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (φυματίωση, ρευματοειδής αρθρίτιδα, νόσος Crohn, ψωρίαση, αποφολιδωτική δερματίτιδα, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα) Μεταβολικά νοσήματα, π.χ. ομοκυστεϊνουρία (λόγω αυξημένης μετατροπής της ομοκυστεϊνης σε μεθειονίνη) Αιμοδιύλυση ή περιτοναϊκή κάθαρση (σε αντίθεση με τη βιταμίνη Β12, το φυλλικό είναι ασθενώς συνδεδεμένο με πρωτεϊνες του πλάσματος με αποτέλεσμα να αποχωρίζεται εύκολα από αυτές και να χάνεται κατά την αιμοδιύλιση)

68 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΗΜΕΙΑ Αδιαθεσία ) Λεία γλώσσα Δύσπνοια ) Γωνιακή χειλίτιδα Παραισθησίες ) Λεύκη Αφθώδης στοματίτιδα ) Υπέρχρωση δέρματος Απώλεια βάρους ) Καρδιακή ανεπάρκεια Δυσχρωμία δέρματος ) Πυρετός Γκριζάρισμα τριχών ) Αισθητηριακές διαταραχές Ανικανότητα ) Υποξεία συνδυασμένη εκφύλιση Απώλεια μνήμης ) Απώλεια της οπίσθιας δέσμης Κατάθλιψη ) Ατροφία οπτικού νεύρου Αλλαγή προσωπικότητας ) Αλλοιωμένη έγχρωμη όραση Ψευδαισθήσεις Διαταραχές όρασης

69 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ
Η μεγαλοβλαστική αναιμία δεν πρέπει να θεωρείται νόσος μόνο των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Είναι νόσος στερητική που προσβάλλει όλα τα κύτταρα του σώματος, ιδιαίτερα τους ιστούς που αναπτύσσονται με ταχύ ρυθμό και για το λόγο αυτό έχουν μεγάλη ανάγκη σε σύνθεση DNA. Μετά τον μυελό των οστών, οι ιστοί που προσβάλλονται συχνότερα είναι τα επιθήλια της στοματικής κοιλότητας, του στομάχου, του λεπτού εντέρου, του αναπνευστικού, του ουροποιητικού και του γεννητικού συστήματος της γυναίκας. Για τον λόγο αυτόν, τα συμπτώματα και σημεία της νόσου συχνά προέρχονται και από το πεπτικό σύστημα, από την γλώσσα μέχρι και το παχύ έντερο. Πολλές φορές η διάγνωση επιτυγχάνεται προτού να εμφανισθούν τα συμπτώματα της νόσου, από τυχαία εξέταση αίματος όπου διαπιστώνεται αυξημένος μέσος όγκος ερυθρών (MCV). Όταν ο ασθενής επισκεφθεί τον ιατρό, ο βαθμός αναιμίας είναι συχνά μεγάλος και αυτό γιατί ο ασθενής έχει συνηθίσει την αναιμία του που εγκαταστάθηκε με βραδύ ρυθμό. Τα αρχικά συμπτώματα είναι μη ειδικά και συνίστανται σε αδυναμία, εύκολη κόπωση, ανορεξία, ακαθόριστα δυσπεπτικά ενοχλήματα, όπως αίσθημα πληρώσεως, ναυτία, διάρροια κ.ά. Με την πάροδο του χρόνου τα ενοχλήματα αυτά επιτείνονται και διαπιστώνεται ωχρότητα με ελαφρά κίτρινη απόχρωση λόγω του συνδυασμού αναιμίας και ικτέρου (χολερυθριναιμία από την υπερβολική καταστροφή αιμοσφαιρίνης λόγω μη αποδοτικής ερυθροποίησης στον μυελό των οστών). Σε επόμενο στάδιο ο ασθενής παραπονείται για δύσπνοια στην κόπωση και αίσθημα παλμών-ταχυκαρδία. Η γλωσσίτιδα είναι συχνό εύρημα και ορισμένες φορές προηγείται από τα συμπτώματα της αναιμίας για μήνες ή και χρόνια. Η γλώσσα είναι εξέρυθρη με λεία επιφάνεια εξαιτίας της απόπτωσης του επιθηλίου και ο ασθενής είναι δυνατόν να παραπονείται για αίσθημα καύσου ή πόνο. Πολλές φορές η γλωσσίτιδα είναι διαλείπουσα, οπότε μπορεί να λείπει κατά την εξέταση, γι΄αυτό και πρέπει να αναζητείται στο ιστορικό. Είναι χαρακτηριστικό ότι υποχωρεί γρήγορα στη θεραπεία με βιταμίνη Β12. Ορισμένες φορές είναι δυνατό να παρατηρηθεί μικρή διόγκωση του σπλήνα.

70 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ
Μεγάλο ποσοστό ασθενών παρουσιάζει εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα στα αρχικά στάδια της νόσου και όλοι ανεξαιρέτως οι ασθενείς στα προχωρημένα στάδια. Οι βλάβες από το νευρικό σύστημα συνίστανται σε εκφυλιστικές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας του νωτιαίου μυελού, κυρίως των οπίσθιων και πλάγιων δεματίων, καθώς και των περιφερικών νεύρων (νευρολογικά χαρακτηριστικά πολυνευροπάθειας). Τα συμπτώματα συνήθως είναι: 1) Αισθητικά, που συνίστανται σε συμμετρικές παραισθησίες των χειρών και ποδών (νυγμοί, μυρμηκιάσεις, αιμωδίες), πόνους των άνω και κάτω άκρων, πρώιμη απώλεια της αίσθησης των δονήσεων. 2) Κινητικά, που συνίστανται σε αδυναμία, αταξία και αστάθεια. Τις περισσότερες φορές τα κινητικά συμπτώματα εμφανίζονται μετά τα αισθητικά. Σε μερικές περιπτώσεις κακοήθους αναιμίας Biermer, αιτία επίσκεψης του ασθενούς στον ιατρό είναι οι ψυχικές διαταραχές. Τις περισσότερες φορές είναι ήπιες, όπως ανησυχία, ευερεθιστότητα, ελάττωση της μνήμης και ελαφρές διαταραχές της προσωπικότητας. Επειδή η κακοήθης αναιμία αφορά συνήθως άτομα μεγάλης ηλικίας, είναι δυνατόν οι ψυχικές εκδηλώσεις να εκληφθούν ως αρχόμενη άνοια. Σπάνια, οι ψυχικές διαταραχές είναι έντονες και μάλιστα παρανοϊκού ή σχιζοφρενικού τύπου. Η βελτίωση των ψυχικών διαταραχών μετά τη θεραπεία με βιταμίνη Β12 είναι κατά κανόνα θεαματική.

71 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ
Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος παρατηρούνται ωοειδή μακροκύτταρα, συχνά με σημαντική ανισοκυττάρωση και ποικιλοκυττάρωση. Περιστασιακά μπορεί να βρεθούν εμπύρηνα ερυθρά. Επίσης, το περιφερικό επίχρισμα δείχνει πολυμορφοπύρηνα με υπερκατάτμηση του πυρήνα τους, ο οποίος έχει έξι ή περισσότερους λοβούς (πολυκατάτμητα ουδετερόφιλα) Ο μέσος όγκος των ερυθρών είναι χαρακτηριστικά μεγαλύτερος από το φυσιολογικό με MCV >100 fl, εκτός εάν συνυπάρχει αίτιο μικροκυττάρωσης (σιδηροπενία ή ετερόζυγη β-μεσογειακή αναιμία), οπότε ο MCV μπορεί να είναι φυσιολογικός (γιατί θα είναι το αλγεβρικό άθροισμα της μικρο- και μακρο- κυττάρωσης) και τότε κατά την εξέταση της μορφολογίας των ερυθρών θα παρατηρείται δίμορφος πληθυσμός. Αναιμία. Ο αιματοκρίτης βρίσκεται μέτρια ή και πολύ ελαττωμένος και η αναιμία είναι ορθόχρωμη. Ο αριθμός των ερυθρών είναι χαμηλός για τον βαθμό της αναιμίας. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ) είναι εντός φυσιολογικών ορίων, αλλά χαμηλός για τον βαθμό της αναιμίας. Σε σοβαρές μορφές, μπορεί να υπάρχει λευκοπενία και θρομβοπενία με παραμορφωμένα αιμοπετάλια. Σε ηπιότερες μορφές, ο αριθμός των λευκών και των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογικός. Ο μυελός των οστών εμφανίζει αυξημένη κυτταροβρίθεια, μεγαλοβλαστικές μεταβολές στην ερυθρά σειρά, γιγαντιαία μεταμυελοκύτταρα, δυσπλαστικά μεγακαρυοκύτταρα και αυξημένο σίδηρο αποθηκών.

72

73 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ
Η χολερυθρίνη του ορού μπορεί να είναι αυξημένη (η έμμεση χολερυθρίνη) λόγω μη αποδοτικής ερυθροποίησης. Η γαλακτική δεϋδρογονάση (LDH) μπορεί να είναι αυξημένη εξαιτίας της κυτταρικής καταστροφής στον μυελό των οστών και την περιφέρεια. Η βιταμίνη Β12 του ορού είναι χαμηλή σε περίπτωση έλλειψης Β12 Το φυλλικό οξύ του ορού είναι χαμηλό σε περίπτωση έλλειψης φυλλικού. Σημειώνεται ότι τα επίπεδα του φυλλικού στα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι πιο αξιόπιστος δείκτης των αποθεμάτων του και της ανεπάρκειάς του στους ιστούς σε σύγκριση με τα επίπεδα φυλλικού στον ορό. Σε περίπτωση κακοήθους αναιμίας Biermer μπορεί να ανευρεθούν (στο 50-60% των ασθενών) στον ορό του αίματος αντισώματα έναντι του ενδογενούς παράγοντα

74 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ
Η θεραπεία εξαρτάται από τον τύπο της έλλειψης. Δεν ενδείκνυται μετάγγιση αίματος στη χρόνια αναιμία. Πράγματι, είναι επικίνδυνο να γίνει μετάγγιση σε ηλικιωμένους ασθενείς επειδή μπορεί να προκληθεί καρδιακή ανεπάρκεια. Μόνο εφόσον υπάρχει σοβαρή στηθάγχη ή καρδιακή ανεπάρκεια, μπορεί να γίνει μετάγγιση στη μεγαλοβλαστική αναιμία. Το καρδιαγγειακό σύστημα έχει προσαρμοστεί στη χρόνια αναιμία της μεγαλοβλάστωσης και η αύξηση του όγκου λόγω της μετάγγισης μπορεί να διαταράξει την προσαρμογή και να επιφέρει σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να χορηγείται μία μονάδα αίματος την ημέρα με αργό ρυθμό και κάλυψη με διουρητικά. Η χορήγηση φυλλικού οξέος μπορεί να προκαλέσει αιματολογική ανταπόκριση σε έλλειψη βιταμίνης Β12, μπορεί όμως να επιδεινώσει τη νευροπάθεια. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται μεγάλες δόσεις μόνο φυλλικού οξέος για τη θεραπεία μεγαλοβλαστικής αναιμίας, εκτός αν είναι γνωστό ότι τα επίπεδα της Β12 στον ορό είναι φυσιολογικά. Σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς μπορεί να είναι απαραίτητη η θεραπεία ταυτόχρονα με φυλλικό οξύ και βιταμίνη Β12 εν αναμονή των αιματολογικών εξετάσεων. Στην περίπτωση αυτή χορηγούνται πάντοτε μαζί το φυλλικό με την Β12, γιατί η χορήγηση μόνο φυλλικού επιδεινώνει τις νευρολογικές βλάβες όταν υπάρχει ανεπάρκεια Β12. Επομένως, όταν συνυπάρχει ανεπάρκεια φυλλικού και Β12, πρώτα θα πρέπει να διορθώνεται η ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 και μετά αυτή του φυλλικού οξέος, γιατί ειδάλλως υπάρχει πιθανότητα να εκδηλωθούν ή να επιδεινωθούν τα νευρολογικά συμπτώματα.

75 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΛΛΕΙΨΗΣ Β12
Για τη θεραπεία της μεγαλοβλαστικής αναιμίας από έλλειψη Β12 χρειάζεται συνήθως παρεντερική χορήγηση της βιταμίνης εφόρου ζωής. Για την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 χορηγείται υδροξυκοβαλαμίνη ενδομυϊκά (1000 μg σε 5 δόσεις ανά 2-3 ημέρες μέχρι συνολικά 5-6 mg μέσα σε περίοδο 3 εβδομάδων) και ακολουθεί ισόβια θεραπεία συντήρησης με 1000 μg ανά τρίμηνο. Η κλινική βελτίωση μπορεί να εμφανισθεί μέσα σε 48 ώρες και παρατηρείται δικτυοερυθροκυττάρωση 2-3 ημέρες περίπου μετά την έναρξη της θεραπείας με κορύφωση στις 5-10 ημέρες. Η αιμοσφαιρίνη αυξάνεται κατά 1 g/dl κάθε εβδομάδα. Η αποκατάσταση της αιμοσφαιρίνης σε φυσιολογικά επίπεδα επιτυγχάνεται σε 1- 2 μήνες και εξαρτάται από τον βαθμό της αναιμίας. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα φαίνεται στον μυελό μέσα σε 48 ώρες από την πρώτη ένεση με την μετάπτωση της μεγαλοβλαστικής ερυθροποίησης σε νορμοβλαστική. Η απάντηση του μυελού των οστών συνοδεύεται από μείωση του καλίου στο πλάσμα και ταχεία ελάττωση των αποθεμάτων του σιδήρου εξαιτίας της αυξημένης αιμοποίησης. Βελτίωση της αισθητηριακής πολυνευροπάθειας μπορεί να εμφανισθεί μέσα σε 6-12 μήνες. Εντούτοις, η από μακρόν υπάρχουσα βλάβη του νωτιαίου μυελού δεν είναι αναστρέψιμη. Μπορεί να εμφανισθεί υποκαλιαιμία και, αν είναι βαριά, πρέπει να χορηγηθεί συμπλήρωμα καλίου. Κατά τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας αναπτύσσεται συχνά σιδηροπενία. Εμφανίζεται υπερουριχαιμία, είναι όμως σπάνια η συμπτωματική ουρική αρθρίτιδα. Σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ολική γαστρεκτομή ή εκτομή του ειλεού, πρέπει να παρακολουθείται η βιταμίνη Β12. Αν εμφανισθούν χαμηλά επίπεδα Β12, πρέπει να χορηγηθούν προφυλακτικά ενέσεις βιταμίνης Β12.

76 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΛΛΕΙΨΗΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
Η καθημερινή λήψη από το στόμα 5 mg φυλλικού επί 3 εβδομάδες θα θεραπεύσει την οξεία ανεπάρκεια, ενώ επαρκής θεραπεία συντήρησης είναι τα 5 mg μία φορά την εβδομάδα. Εμφανίζεται η ίδια αιματολογική απάντηση που παρατηρείται μετά τη θεραπεία της έλλειψης βιταμίνης Β12. Η προφυλακτική χορήγηση φυλλικού στην κύηση θα προλάβει την μεγαλοβλάστωση στις γυναίκες που διατρέχουν κίνδυνο. Τα συμπληρώματα φυλλικού οξέος μπορεί να ελαττώσουν τον κίνδυνο διαμαρτιών του νευρικού σωλήνα και πολλοί ειδικοί συνιστούν την προφυλακτική χορήγηση φυλλικού σε όλες τις γυναίκες που προγραμματίζουν κύηση, καθώς και καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης. Παρόμοια προφύλαξη χορηγείται στα χρόνια αιματολογικά νοσήματα που συνδέονται με μείωση του χρόνου ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων (π.χ. αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ή αιμοσφαιρινοπάθειες). Το φολινικό οξύ (λευκοβορίνη) χορηγείται μόνο για την προφύλαξη της τοξικής επίδρασης των φαρμάκων που ανταγωνίζονται το φυλλικό οξύ (μεθοτρεξάτη, 5-φθοριοουρακίλη) Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μεγαλύτερη από τις φυσιολογικές ανάγκες συμπληρωματική χορήγηση (400 μg/ημέρα) μπορεί να περιορίσει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και αγγειακής εγκεφαλικής νόσου, ελαττώνοντας τα επίπεδα της ομοκυστεϊνης στο πλάσμα.

77 ΜΑΚΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ
Αυξημένος MCV με μακροκυττάρωση στο περιφερικό αίμα μπορεί να εμφανισθεί συνηθέστερα με ορθοβλαστικό παρά με μεγαλοβλαστικό μυελό των οστών. Συχνό φυσιολογικό αίτιο μακροκυττάρωσης είναι η κύηση, μπορεί δε να εκδηλωθεί και στο νεογνό. Συχνά παθολογικά αίτια είναι: Μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ Το αλκοόλ αποτελεί συχνό αίτιο αύξησης του MCV σε κατά τα άλλα φυσιολογικά άτομα. Ωστόσο, σε άτομα με κατάχρηση αλκοόλ μπορεί να εμφανισθεί μεγαλοβλαστική αναιμία (όχι απλώς μακροκυττάρωση) και αυτό οφείλεται σε τοξική επίδραση του αλκοόλ στην ερυθροποίηση ή σε διατροφική έλλειψη φυλλικού οξέος. Υποθυρεοειδισμός Ηπατοπάθεια Δικτυοερυθροκυττάρωση ( ο αυξημένος αριθμός ΔΕΚ οδηγεί σε αυξημένο MCV επειδή τα κύτταρα αυτά είναι μεγάλα) Μερικές αιματολογικές διαταραχές (π.χ. απλαστική αναιμία, σιδηροβλαστική αναιμία) Φάρμακα (π.χ. κυτταροτοξικά-αζαθειοπρίνη) Ψευδής (συσσωρευμένα ερυθρά μετρούμενα στους αυτόματους καταμετρητές ερυθρών) Ψυχροσυγκολλητίνες οφειλόμενες σε αυτοσυγκόλληση ερυθρών (ο MCV μειώνεται στο φυσιολογικό με θέρμανση του δείγματος στους 37˚C) Σε όλες αυτές τις καταστάσεις ανευρίσκονται φυσιολογικά επίπεδα Β12 και φυλλικού. Ο ακριβής μηχανισμός σε κάθε περίπτωση είναι ασαφής, αλλά σε μερικές περιπτώσεις υπάρχει αυξημένη εναπόθεση λιπιδίων στη μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων.