OSNOVI FARMAKOLOGIJE I TOKSIKOLOGIJE

OSNOVI FARMAKOLOGIJE I TOKSIKOLOGIJE
Prof dr Dragan Joksović

(I) DEFINICIJE Hemijski agensi (supstancije) su jedinjenja koja utiču na biološku aktivnost živog organizma. Biološka aktivnost je zbir svih promena u biološkom sistemu izazvanih hemijskim agensom. Lekovi su hemijski agensi koji mogu biti upotrebljeni za prevenciju, ublažavanje, lečenje ili dijagnozu bolesti. Zato su, za razliku od hemijskih agenasa, lekovi namenjeni kao delotvorne supstance za lečenje bolesti i održavanje zdravlja. Lekoviti proizvodi su dozni proizvodi ili preparati lekova za upotrebu u ljudi ili životinja

DEFINICIJE Otrovi (toksična jedinjenja) su hemijski agensi koji izazivaju štetne efekte. Dok doze mnogih hemijskih substancija često određuju da li je efekat delotvoran ili štetan, otrovi uglavnom nemaju medicinsku upotrebu u bilo kojoj dozi. Međutim, ne treba zaboraviti Paracelzijusa koji kaže: "... sve je i lek i otrov, samo ih doza razdvaja...“ Na ovim prostorima, najčešći uzročnici akutnih trovanja su upravo lekovi.

DEFINICIJE Potencija označava dozu ili koncentraciju jedinjenja koja je obično potrebna da bi se izazvao potreban efekat. Više potentni agensi proizvode specifične efekte u manjim dozama ili koncentracijama. Intrinsic activity (unutrašnja aktivnost) označava maksimalni efekat koji hemijski agens može ostvariti u biološkom sistemu. Efikasnost je termin koji objašnjava zbir svih delotvornih aktivnosti za prevenciju, ublažavanje, lečenje i dijagnozu bolesti.

(II) FARMAKOLOGIJA Iz napred navedenog proizlazi da se farmakologija najuže može definisati kao: Naučna disciplina koja se bavi delovanjem leka na zdrav ili bolestan organizam, ili mnogo šire: Naučna disciplina koja se bavi interakcijom između hemijskog agensa i biološkog sistema.

FARMAKOLOGIJA Zbog prethodnih definicija, teško je razdvojiti farmakologiju od njenih brojnih graničnih disciplina uključujući: fiziologiju patofiziologiju mikrobiologiju biohemiju biofiziku biofarmaceutiku

FARMAKOLOGIJA Farmakologija u njenom najširem smislu, može biti podeljena u brojne različite discipline: Farmakokinetika, koja proučava apsorpciju, koncentraciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju leka iz organizma. Farmakodinamika, koja proučava aktivnost leka na mestu delovanja, odnosno kako lek deluje na organizam.

(III) FARMAKOKINETIKA
Aktivnost leka je rezultat brojnih, kompleksnih događanja u organizmu. Obično, oni mogu biti klasifikovani u tri faze: farmaceutska faza farmakokinetska faza farmakodinamska faza

FARMAKOKINETIKA Farmaceutska faza:
- dezintegracija oblika leka i rastvaranje (ova faza je uslovljena fizičkim i hemijskim osobinama leka). Farmakokinetska faza: - absorpcija - distribucija - eliminacija Farmakodinamska faza: - interakcija između leka i receptora - sve sledeće događaje koji vode do farmakološkog efekta

DAVANJE LEKOVA Topička primena: - lokalni tretman kože i sluznica
- oralno adsorbensi i antacidi - aerosolni bronhiolitici - lokalni anestetici - citostatici u bešiku

DAVANJE LEKOVA Oralno davanje Parenteralno davanje Rektalna primena

APSORPCIJA Apsorpcioni mehanizmi: - pasivna difuzija
- olakšana difuzija ili transport preko nosača - aktivni transport - inocitoza, fagocitoza i endocitoza

DISTRIBUCIJA Distribucija je reverzibilni transport leka iz jednog dela tela u drugi. Promene u organizmu značajne za distribuciju su: - protok krvi kroz organe i tkiva - permeabilnost membrana - pH razlika između plazme i tkiva Važne osobine leka su: - veličina molekula - vezivanje za proteine plazme i tkiva - rastvorljivost i fizičko-hemijske osobine

BIOTRANSFORMACIJA Biotransformacija se odvija u nekoliko faza:
- faza I: oksidacija, redukcija i hidroliza dovode do I faze metabolita - faza II: konjugacija sa glukuronskom, sumpornom, sirćetnom, amino kiselinama, vodi u II fazu veze metabolita sa kiselinom, - indukcija enzima, - bioaktivacija

EKSKRECIJA Bubrežna ekskrecija - glomerularna filtracija
- tubularna reapsorpcija - tubularna sekrecija Bilijarna i intestinalna ekskrecija Plućna ekskrecija

(IV) FARMAKODINAMIKA Odnos strukture leka prema specifičnom i nespecifičnom delovanju: Nespecifični lekovi se nespecifično vezuju za delove bioloških struktura aktivni su samo u relativno visokim dozama Imaju sličnu aktivnost ali veoma različite hemijske strukture pokazuju u velikoj meri sličnu aktivnost nakon hemijske modifikacije Specifični lekovi: reaguju sa specifičnim receptorima (stimulacija ili blokada) otvaraju ili blokiraju jonske kanale modifikuju transportni sistem inhibiraju ili aktiviraju enzime interferiraju sa pojedinim vidovima biosinteze u mikroorganizmima

(V) NEŽELJENA DEJSTVA "Ukoliko se od leka zahteva da nema neželjena dejstva, utoliko postoji opravdana sumnja da on nema ni značajan terapeutski efekat.“ Toksični efekti su dozno zavisni i specifični to znači da će svi pacijenti pokazati toksični efekat ukoliko je data dovoljno visoka doza.

NEŽELJENA DEJSTVA Alergijske reakcije:
razlikuju se od toksičnih efekata jer nisu dozno zavisne i nisu karakteristika svakog leka. baziraju na antigen-antitelo reakciji koja uvek počinje istovetnim lancem reakcija bez obzira na strukturu alergena

NEŽELJENA DEJSTVA Hipersenzitivnost sa neposrednom reakcijom:
anafilaktički tip: anafilaktički šok, urtikarija, Quinckeov edem citotoksični tip: hemolitička anemija, trombocitopenija, agranulocitoza imunokompleksni tip: glomerulonefritis, egzantem Zakasnele reakcije: - odložene kožne reakcije, kontaktni ekcem, foto alergije

NEŽELJENA DEJSTVA TOKOM TRUDNOĆE I NEONATALNOG RAZVOJA
Rana embriotoksičnost Embriopatije Teratogenost Drugi neželjeni efekti tokom trudnoće neonatalna respiratorna depresija i sindrom apstinencije nakon opijata maskulinizacija ženskog fetusa nakon androgena oštećenje sluha nakon aminoglikozida anomalije zuba i kostiju nakon tetraciklina hipotireoidizam nakon tirolitika

(VI) ZAVISNOST OD LEKOVA
Navika na lekove se karakteriše nagonom na uzimanje specifičnih lekova za izazivanje euforičnog stanja (psihička zavisnost). Ne postoji fiziološka zavisnost i u slučaju prestanka, nema apstinencijalnih simptoma. Takođe ne postoji tendencija za povećanjem doze.

ZAVISNOST OD LEKOVA Narkomanija je definisana kao stanje periodične ili hronične intoksikacije koja je štetna i prouzrokovana ponovnom upotrebom prirodnih ili sintetskih droga. Simptomi su: nagon i obuzetost za nastvkom upotrebe droge i dobiti je na sve moguće načine tendencija za povećanjem doze psihološka i fiziološka zavisnost

(VII) INTERAKCIJE LEKOVA
Farmakodinamske interakcije: Interakcije koje remete nivo glikoze u krvi (oksitetraciklini i gvanetidini snižavaju potrebu za insulinom. Dijabetičari ih moraju uzimati s oprezom. Neselektivni β-blokatori, kao propranolol odlaže povećanje nivoa glikoze nakon primene insulina i može dovesti do produžene hipoglikemijske reakcije).

INTERAKCIJE LEKOVA - Interakcije koje remete krvni pritisak (antihipertenzivi i antiaritmici ili antianginalni lekovi mogu dovesti do teških hipotonija, alkohol može dovesti do smrtnih hipotenzija, triciklični antidepresivi antagonizuju hipotonični efekat guanetidina, α-metil dope, reserpina)

INTERAKCIJE LEKOVA Pojačanje oto- i nefrotoksičnosti (aminoglikozidi i STM povećavaju nefrotoksičnost cefalotina, aminoglikozidi i furosemid = ototoksičnost) Pojačanje relaksacije mišića (aminoglikozidi i relaksanti tokom anestezije povećavaju efekat) Pojačana toksičnost kardijalnih glikozida (hipo Ca i K pojačavaju toksičnost glikozida) Povećan rizik od hemoragija ( antikoagulansi kumarinskog tipa mogu u interakciji sa brojnim lekovima izazvati hemoragije: acetilsalicilna kiselina, kinidin, cefalosporini, valproična kis.)

TOKSIKOLOGIJA DEFINICIJE
Klinička toksikologija je medicinska disciplina koja se bavi proučavanjem delovanja hemijske materije na organizam i odgovora organizma na to delovanje. Akutna trovanja su posledica unosa dovoljnih količina hemijske materije koje u kratkom vremenskom intervalu mogu dovesti do remećenja osnovnih fizioloških funkcija organizma, pa i njegove smrti. Akutna trovanja mogu biti namerna (suicidalna), zadesna (akcidentalna) i kriminalna.

TOKSIKOLOGIJA Prema putu ulaska hemijskih materija (otrova) u organizam, akutna trovanja mogu biti: inhalaciona peroralna perkutana parenteralna

TOKSIKOLOGIJA Najčešća trovanja hemijskim materijama: lekovi
pesticidi (insekticidi, herbicidi, rodenticidi, fungicidi) industrijski gasovi (amonijak, hlor, CO...) korozivi (kiseline, baze i belila) organski rastvarači (fenol, ksilol, toluol, ugljentetrahlorid, benzin...) otrovne gljive i biljke akoholi droge

PRINCIPI LEČENJA AKUTNIH TROVANJA HEMIJSKIM MATERIJAMA

PRINCIPI LEČENJA Lečenje otrovanog pacijenta bazira se na:
1. Poznavanju osobina toksične materije; 2. Prevenciji dalje absorpcije; 3. Ubrzanju eliminacije absorbovane toksične materije i njenih metabolita; 4. Lečenju simptoma; 5. Davanju specifičnih antagonista (antidoti).

PRINCIPI LEČENJA 1. Poznavanje osobina toksične materije podrazumeva njena farmakološka i toksikološka svojstva, farmakokinetske, farmakodinamske, toksikokinetske i toksikodinamske karakteristike. Od ovih osobina zavisiće i odgovarajuća primena terapije.

PRINCIPI LEČENJA 2. Prevencija absorpcije podrazumeva mere i postupke koji će sprečiti dalju apsorpciju toksične materije a to su: - izazivanje povraćanja; - lavaža želuca; - laksativi; - aktivni ugalj

PRINCIPI LEČENJA 3. Ubrzanje eliminacije absorbovane toksične materije i njenih metabolita: - forsiranje diureze promenom pH urina; - ekstrakorporalna detoksikacija (hemodijaliza, hemoperfuzija, plazmafereza) - hiperventilacija - hiperbarična oksigenacija

PRINCIPI LEČENJA 4. Simptomatska terapija podrazumeva davanje odgovarajućih lekova radi kupiranja simptoma kojima se intoksikacija manifestuje. Ovo je jedan od najznačajnijih principa u lečenju intoksikacija i ostvariv na svim nivoima zdravstvene zaštite.

PRINCIPI LEČENJA 5. Antidoti i antagonisti predstavljaju specifične lekove čija primena odmah kupira sve ili najznačajnije simptome trovanja. U odnosu na broj hemijskih materija koje mogu izazvati trovanje broj ovih specifičnih lekova je izuzetno mali.

PRINCIPI LEČENJA ANTIDOTI
N-acetil-L-cistein Atropin sulfat Kalcijum-natrijum edeteat Penicilamin BAL Deferoksamin Dimerkaprol Fab antitela Etanol Folna kiselina Glukagon OTROV Acetaminofen-paracetamol Inhibitori holinesteraze Teški metali Gvožđe Glikozidi digitalisa Metanol, etilenglikol Metotreksat Antidijabetici, β-blokatori

Nalokson Pralidoksim hlorid (PAM) HI-6 Fizostigmin salicilat Fitomenadion Propranolol Piridoksin Silibilin Natrijum tiosulfat Flumazenil OTROV Opijati (heroin, morfijum) Organofosforna jedinjenja Parasimpatolitici (atropin) Kumarinski derivati β-simpatomimetici Izoniazid Amanitin-Amanita phaloides Cijanidi Benzodiazepini

LEČENJE AKUTNO OTROVANOG
A - Airway B - Breathing C - Circulation D - Decontamination E - Elimination

AKUTNA TROVANJA LEKOVIMA
FARMAKOLOGIJA I AKUTNA TROVANJA LEKOVIMA

CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA
FARMAKOLOGIJA CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA

NEUROHUMORALNI TRANSMITERI U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU
U neurohumoralnim procesima koji se odvijaju u CNS sudeluju: neurotransmiteri, neurohormoni, neuromodulatori i neuromedijatori. Neurotransmiter je svaka supstancija koja prenosi nadražaj kroz sinapsu (na pr. acetilholin, noradrenalin). Neurohormon je supstancija koja se sintetiše u mozgu, ali deluje na udaljenom mestu (kao i svaki drugi hormon, na pr. oksitocin). Neurompodulator je supstancija koja modifikuje delovanje neurotransmitera (na pr. adenozin, prostaglandini, endorfini). Neuromedijator je supstancija koja pomaže realizovanju efekta neurotransmisera u postsinaptičkoj ćeliji (na pr. ciklični adenozin-monofosfat) 41

PSIHOFARMACI Psihofarmaci (psihotropni lekovi) su supstancije koje utiču na ponašanje čoveka, tj suma reakcija organizma prema dražima iz spoljne sredine. Koriste se u terapiji psihotičkih i neurotičkih poremećaja i dele se na: I Neuroleptici (antipsihotici) II Anksiolitici (psihosedativi) III Aantidepresivi (timoleptici) IV Psihostimulansi (psihoanaleptici) V Halucinogeni (psihotomimetici)

(VIII) PSIHOAKTIVNI LEKOVI ANTIPSIHOTICI-NEUROLEPTICI
Antipsihotici se uglavnom primenjuju u lečenju šizofrenija, ali su efikasni i u drugim stanjima agitacije. Uobičajeni naziv je neuroleptici. Osnovni efekat ovih lekova je delovanje na dopaminske receptore koji su klasifikovani kao D1 do D5. Najveći broj neuroleptika deluje inhibitorno na D2 receptore, dok noviji preparati pokazuju veću selektivnost za D4. Takođe imaju inhibitorno delovanje i na druge receptore, kao što su histaminski H1 i H2, α1 i α2 adrenergički i sl.

PSIHOAKTIVNI LEKOVI ANTIPSIHOTICI-NEUROLEPTICI
Indikacije: Kao i ostali psihoaktivni lekovi, neuroleptici ne leče mentalno obolenje već njene target simptome kao što su halucinacije ili manija. Ovi ciljni simptomi određuju lekove koji će se upotrebiti u terapiji. Slabi neuroleptici su indikovani u psihomotornoj ekscitaciji i stanjima uzrujane anksioznosti. Srednje rangirani za SCH završne etape Jaki i vrlo jaki za akutni psihotični sindrom (paranoidna i paranoidno-halucinatorna stanja, kao i hroničnu SCH).

Terapijske indikacije hlorpromazina kao i ostalih fenotiazina su: SCH, organske psihoze, Manične faze manično – depresivne psihoze Povraćanje raznog porekla (trudnoća, uremija, bolest zračenja, centralno delovanje lekova) Preoperativna priprema (umirenje, potenciranje dejstva opštih anestetika, izazivanje hipotermije) - Neurotično štucanje (nesnosno i dugotrajno)

Neželjena dejstva: ekstrapiramidalni sindrom rana diskinezija (iznenadno plaženje, upiljen pogled, opistotonus hiperkinezija mimične muskulature) neuroleptički Parkinsonov sindrom kasna diskinezija (abnormalni stereotipni pokreti) maligni neuroleptički sindrom (rigor, stupor, dezorijentacija, KV poremećaji, hiperpireksija) autonomni i endokrini poremećaji (suva usta, perspiracija, poremećaj akomodacije, mikcije, konstipacija, hipotonija, tahikardija i hiperprolaktinemija, amenoreja, anovulacija, ginekomastija, gubitak libida i seksualna disfunkcija)

Kotraindikacije: u intoksikaciji centralnim sedativnim lekovima u trovanju alkoholom Interakcije: potenciraju dejstvo centralno delujućih depresanata (anestetici, hipnotici, narkotici, alkohol) kao i antiholinergika i α- i β-adrenergičkih blokatora

Fenotiazini imaju tri podgrupe: hlorpromazinski tip (hlorpromazin, promazin, levomepromazin) i analozi pecazinski tip (tioridazin, periciazin) perfenazinski tip (perazin, flufenazin) Butirofenoni i difenilbutilpiperidini: butirofenoni nastali iz narkotika meperidina (najznačajniji haloperidol, vrlo jak neuroleptik) Difenilbutilpiperidini (dugodelujući fluspirilen 7 dana apimozid 24 sata). Sulpirid Klozapin Risperidon

Farmakokinetičke osobine: Većina neuroleptika, čije je modelno jedinjenje hlorpromazin, ima slične farmakokinetske osobine. Apsolutna bioraspoloživost peroralno unetog leka iznosi u proseku oko 32% unete doze. Volumen distribucije iznosi oko 20 l/kg, za proteine plazme vezuje se 95-99% apsorbovane doze. Akumuliraju se u masnom tkivu, prvenstveno mozgu, gde koncentracija može biti i 10 puta veća nego u plazmi. Nakon apsorpcije, metabolišu se u jetri i mnogi metaboliti su farmakološki aktivni. Manje od 1% se izluči nepromenjeno. Poluvreme eliminacije varira između 10 i 24 sata. Ovi lekovi prolaze placentarnu barijeru, što je od značaja prilikom terapije ili predoziranja u trudnica.

Od svih akutnih trovanja hemijskim materijama, prema mnogim statističkim podacima, na trovanje lekovima otpada između 60 i 80%. Najbrojnija i toksikološki najznačajnija su trovanja psihofarmacima. I drugi lekovi, posebno oni koji se primenjuju u lečenju kardiovaskularnih bolesti, takođe mogu dovesti do teških poremećaja i ako se ne preduzmu blagovremene i adekvatne mere lečenja mogu završiti smrtno.

Šta treba znati u akutnim trovanjima lekovima ? 1.Farmakokinetičke osobine: vreme apsorpcije, procenat vezivanja za proteine plazme, volumen distribucije, t1/2 eliminacije, metabolizam i put izlučivanja. 2. Mehanizam toksičnog delovanja

AKUTNA TROVANJA NEUROLEPTICIMA
Najznačajnije manifestacije su na miokardu i nervnom sistemu. Svoj efekat ispoljavaju preko četiri specifična hemodinamska i elektrofiziološka mehanizma: - antiholinergički; - periferna alfa-adrenergička blokada; - depresija hipotalamusa (retikularni aktivirajući sistem); - blokada dopaminergičkih receptora.

Antiholinergički efekat: sedacija, sinusna tahikardija, usporena peristaltika. Periferna alfa-adrenergička blokada: periferna vazodilatacija, ortostatska hipotenzija, smanjenje kontraktilnosti i remećenje sprovođenja u miokardu. EKG: produženje PR i QT, depresija ST, inverzija T).

Depresija hipotalamusa: vazodilatacija, ortostatska hipotenzija, hipotermija (ponekad hipertermija). Blokada dopaminergičkih receptora: disbalans između neurotransmitera u korpusu striatumu (dopamin i acetilholin) izaziva ekstrapiramidalne reakcije. acetilholinergička stimulacija – hiperkinezija; prevladavanje dopaminergičke stimulacije – hipokinezija.

Najteža komplikacija u trovanju neurolepticima je MALIGNI NEUROLEPTIČNI SINDROM: izražena ekstrapiramidalna reakcija sa hipertonusom skeletne muskulature, promene u stanju svesti, hipertermija, rabdomioliza, akutna bubrežna insuficijencija (može se javiti i u terapijskim dozama kod preosetljivosti na neuroleptike).

AKUTNA TROVANJA NEUROLEPTICIMA: LEČENJE
Kao i kod svih peroralnih trovanja: Izazivanje povraćanja ili lavaža želuca peroralno unetih lekova Korekcija acidobaznog i elektrolitskog disbalansa. Po potrebi obezbediti adekvatnu ventilaciju i EKG monitoring. Antiaritmici i po potrebi pejsmejker. Vazopresorni amini sa mešanim alfa i beta adrenergičkim delovanjem (dopamin) nisu preporučljivi.

ANTIDEPRESANTI Antidepresanti su lekovi koji uklanjaju poremećaje afekta, od kojih su najznačajniji manija i depresija. Manija se karakteriše hiperaktivnošću, nekontrolisanim mislima i govorom i disforijom. Lek izbora u terapiji ovog poremećaja je Litijum-karbonat. Depresija se karakteriše sledećim poremećajima: osećaj beskrajne tuge, pesimistička zabrinutost, samooptuživanje, samoubilačke tendencije,nesanica, anoreksija i psihičko usporenje. U terapiji se koriste triciklični antidepresivi, inhibitori MAO i Litijum karbonat. Ova jedinjenja različitim farmakološkim mehanizmima mogu da: otklone depresiju i poboljšaju raspoloženje; aktiviraju psihomotornu funkciju (povećanje aktivnosti); i/ili inhibišu psihomotornu funkciju (sniženje aktivnosti) i deluju kao anksiolitici.

ANTIDEPRESANTI Vrste antidepresanata i njihovo delovanje:
inhibitori monoamino oksidaze (MAO) su uglavnom psihomotorni aktivatori i poboljšavaju raspooženje; antidepresanti tipa dezipiramina pokazuju manji efekat na aktivnost, ali jače uklanjaju depresiju od MAO; antidepresanti tipa imipramina najjače uklanjaju depresivnost sa povećanjem aktivnosti i sniženjem tegoba do uravnoteženosti; antidepresanti tipa amitriptilina manje poboljšavaju raspoloženje, ali bolje inhibiraju aktivnost i anksioznost od imipramina.

ANTIDEPRESANTI Mehanizam delovanja
Kao i kod neuroleptika, tačan mehanizam nije jasan, ali ima mnogo eksperimentalnih radova koji sugerišu da antidepresanti interferiraju sa metabolizmom neurotransmitera, kao i u interakciji sa neurotransmiterskim receptorima. MAO inhibitori povećavaju koncentraciju monoamina, blokiranjem enzima monoamino oksidaze u mozgu (CNS). Većina drugih antidepresanata inibira preuzimanje noradrenalina i/ili serotonina iz sinaptičke pukotine u aksoplazmu. Efekat antidepresanata se na osnovu rečenog može objasniti kao regulisanje uticaja noradrenergičkih i serotonergičkih neurotransmisija.

ANTIDEPRESANTI Izbor antidepresanata
Selekcija ovih lekova zavisi od egzaktne dijagnoze i temeljnog razumevanja kliničkog profila za različite antidepresante. Takođe, tip depresije određuje da li je antidepresantna terapija primarna ili podržavajuća terapija za pacijenta. Može se uticati na tri ciljna simptoma: - psihomotorna anksioznost - glavna (endogena, vitalna) depresija - psihomotorna inhibicija

ANTIDEPRESANTI Korektan izbor leka zahteva analizu ovih ciljnih simptoma. Na pr. za uzbuđenje i strah tokom depresije, indikovani su lekovi tipa amitriptilina. U depresiji sa niskom aktivnošću tip dezipramina, u slučajevima rizika od samoubistva, antidepresanti koji sputavaju aktivnost, kao i kombinacija antidepresanata sa neurolepticima i trankvilizerima

ANTIDEPRESANTI TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI
Triciklični antidepresivi (TCD) su grupa jedinjenja koja ima tri međusobno povezana prstena i strukturno i farmakološki podsećaju na fenotiazine. Obe ove grupe imaju slično antiholinergičko, blokirajuće α-adrenergičko i delovanje na miokard slično kinidinu (kardiotoksično). Pored sedativnog i antiholinergičkog delovanja, najvažnije delovanje TCD je blokiranje tzv. aminske pumpe, koja je opisana kao sistem aktivnog transporta lociran u presinaptičkim nervnim završecima i preko koga se vrši ponovno preuzimanje otpuštenih neurotransmiternih amina. TCD blokiraju aminsku pumpu, omogućavaju nakupljanje aminergičkih transmitera na receptornim mestima i na taj način ublažavaju depresivnost.

Ciklični andidepresivi su kompetitivni antagonisti muskarinskih acetilholin receptora kojih je najviše u mozgu, ali nemaju efekta na nikotinske receptore acetilholina koji su predominantni u produženoj moždini. Ciklični antidepresivi imaju i snažne H1 i H2 antihistaminske osobine tako da su svi tercijarni amini TCD potentniji blokatori H2 receptora od cimetidina. Pored toga imaju i blokirajuće dejstvo na α-adrenergičke i serotoninske receptore.

Početak delovanja (na popravljanje raspoloženja i uklanjanja depresivnosti) od primene terapije, očekuje se nakon 2-3 nedelje. Antiholinergički efekat nastaje ranije i očevidni je znak na početku terapije. TCD se brzo i dobro apsorbuju. Volumen distribucije je obično veliki zbog njihove visoke lipofilnosti. Reakcije biotransformacije su, obično, N-demetilacija, N-oksidacija, hidroksilacija prstena i bočnog lanca kao i glukuronidacija. Izlučuju se uglavnom urinom.

Neželjeni efekti su posledica antiholinergičkih osobina i podrazumevaju suvoću usta, poremećaj akomodacije (proširene zenice), konstipaciju i teškoće u mikciji. Najvažniji su ipak, KV poremećaji kao hipotenzija, tahikardija i aritmije. Na CNS-u uzbuđenje, dezorijentacija, pospanost, tremor, grčevi, mioklonus, povećan apetit i dobijanje na težini. Od ostalih efekata javljaju se poremećaji funkcije jetre (povećanje transaminaza, holestaza), seksualni poremećaji (odložena ejakulacija, anorgasmia), kao i alergijske reakcije.

Kontraindikacije u primeni TCD su glaukom, retencija urina, akutni delirijum, kao i intoksikacija alkoholom ili hipnoticima. Interakcije: TCD povećavaju efekat alkohola, simpatomimetika ili antiholinergika, a inhibiraju antihipertenzivnu aktivnost gvanetidina, metildope i klonidina.

ANTIDEPRESANTI NOVE GENERACIJE
Među novije antidepresante spadaju triciklični dibenzoksapin (amoksapin), tetraciklični (maprotilin i mianserin), biciklični (viloksazin) kao i trazodon, koji se strukturno i farmakološki dosta razlikuje od pethodnih. Mada imaju ista antidepresivna svojstva kao TCD, njihova toksičnost, kao i neželjena dejstva, znatno su manja.

ANTIDEPRESANTI NOVE GENERACIJE
Brzo se resorbuju iz digestivnog trakta i maksimalne koncentracije u plazmi se postižu nakon 2-4 sata. U slučaju predoziranja vreme apsorpcije je produženo, što je rezultat njihovog antiholinergičkog delovanja. Blizu 95% apsorbovanog leka se vezuje za proteine plazme i tada je farmakološki inaktivno. Iz plazme prelaze u tkiva, posebno u miokard. Imaju veliki volumen distribucije. Koncentracija u tkivima je za oko 10 puta veća nego u plazmi.

AKUTNA TROVANJA ANTIDEPRESANTIMA
Toksična doza TCD za odrasle iznosi mg/kg, za decu 10 mg/kg. - Smrtna doza za odrasle mg/kg, za decu 15 mg/kg. - Koncentracije u plazmi veće od 1000 ng/kg su znak teškog akutnog trovanja.

Glavne manifestacije su od strane CNS-a, antiholinergički i kardiovaskularni efekti. CNS: konfuznost, agitiranost, halucinacije uz različite poremećaje svesti. Koma obično traje 6-9 sati, zapažaju se i konvulzije (grand mal - status epileptikus). Neurološki: hiperrefleksija, horeoatetoza, Babinski. Antiholinergički efekti: crvenilo lica, suva koža, hiperpireksija, midrijaza.

Kardiotoksičnost je glavni uzrok smrti i za nastanak ovog efekta karakterističan je trias: a) antiholinergički efekat - tahikardija; b) simpatomimetički efekat usled blokade preuzimanja noradrenalina na adrenergičkim neuronima-tahikardija i hipertenzija, aritmije (aktivacija latentnih pejsmejker ćelija miokarda); c) kinidinu sličan efekat - smanjenje kontraktilnosti, frekvencije i koronarnog protoka. EKG: sve vrste poremećaja ritma i sprovođenja.

AKUTNA TROVANJA ANTIDEPRESANTIMA:LEČENJE
- Po potrebi mere kardiopulmonalne reanimacije - Izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksativa. - Korekcija acidobaznog statusa (acidoza). - Kupiranje antiholinergičkog efekta - fizostigmin. - Antiaritmici, po potrebi privremeni pejsmejker. - Hipotenzija: bikarbonati, dopamin. - Hipertermija: hladne kupke. - Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem.

ANTIDEPRESANTI INHIBITORI MAO
U lečenju endogenih depresija, gde TCD nemaju efekta ili iz raznih razloga nije moguća primena elektrošok terapije, indikovana je primena inhibitora MAO. Poboljšavaju raspoloženje i povećavaju aktivnost. Mogu izazvati i euforiju, ali nemaju sedativni efekat. Antagonizuju depresivni efekat rezerpina. Najznačajniji MAO inhibitori su tranilcipromin, fenelzin, izokarboksazid i moklobemid. Prvi i poslednji se reverzibilno vezuju za enzim MAO dok se druga dva vezuju ireverzibilno. O farmakokinetskim osobinama ove grupe lekova se malo zna. Brzo se apsorbuju i metabolišu u jetri. U terapijskim dozama, maksimum inhibitorne aktivnosti MAO je između 5. i 10. dana, a klinički efekat se ispolava tek za 4-6 nedelja. Ovaj efekat je vidljiv kada je inhibirano oko 30% MAO i ispoljava se remećenjem metabolizma neurotransmitera. Inhibicija MAO dovodi do porasta monoaminskih neurotransmitera u tkivima. Verovatno je da zbog delovanja na promet neurotransmitera u CNS (noradrenalin i serotonin) dolazi do ispoljavanja antidepresivnog efekta.

AKUTNA TROVANJA INHIBITORIMA MAO
Smatra se da je toksična doza za MAO inhibitore 2-3 mg/kg za odrasle, a da je smrtna doza za fenelzin 4-6 mg/kg. Ima, međutim, opisanih slučajeva preživljavanja i sa daleko većim dozama. Mehanizam toksičnog delovanja može se objasniti izraženim edemom mozga koji nastaje kao rezultat inhibicije MAO. Zapravo, ova inhibicija omogućava povećanje nivoa moždanog dopamina, noradrenalina i serotonina. Klinički tok akutnog trovanja MAO inhibitorima bi se mogao podeliti u 4 faze: 1. faza latentnog (asimptomatskog) perioda koji traje između 12 i 24 sata; 2. faza neuromuskularne ekscitacije i simpatičke hiperaktivnosti, koju u lakim trovanjima karakterišu glavobolja, nauzeja, hiperrefleksija, midrijaza, “fleš”, palpitacije, tremor i nistagmus. U srednje teškim slučajevima javljaju se hipersalivacija, hipertonija mišića, fascikulacije, konfuznost i halucinacije, hipertenzija, tahikardija i hiperventilacija.

AKUTNA TROVANJA INHIBITORIMA MAO
Teške slučajeve karakteriše koma, hiperpireksija, konvulzije i hipotenzija. U ovoj fazi može doći do smrtnog ishoda usled srčanog aresta. 3. faza depresije CNS i kardiovaskularnog sistema, i 4. faza sekundarnih komplikacija kao što su hemoliza, rabdomioliza, diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), akutna bubrežna insuficijencija (ABI), plućni edem i asistolija. Srednje teška i teška trovanja mogu biti praćena i karakterističnim promenama u lab. analizama krvi i urina: trombocitopenija i snižen fibrinogen, povećanje FDP, sniženo PV i PTV, hemoliza, leukocitoza, povišenje aktivnosti CPK i aldolaze, povišenje ureje i kreatinina, oligurija, pa zbog toga svakom bolesniku hospitalizovanom zbog sumnje na trovanje MAO inhibitorima treba uraditi detaljne lab. analize krvi i urina i ciljano tražiti gore navedene poremećaje.

AKUTNA TROVANJA INHIBITORIMA MAO-LEČENJE
Kao i u svim peroralnim trovanjima, ako vitalne funkcije nisu ugrožene. Plasirati vensku kanilu i forsirati kiselu diurezu. Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem. Hipertenziju kupirati natrijum nitroprusidom ili fentolaminom.. Hipotenzija-infuzije tečnosti, ako ne ide, visokim dozama dopamina. Ventrikularna tahikardija- lidokain, fenitoin ili prokainamid. Povišena temperatura- hladne kupke ili antipiretici (aspirin). Stanje maligne hipertermije, koje je praćeno tahikardijom i tahipejom, metaboličkom acidozom i hiperkapnijom, može se uspešno lečiti i. v. primenom dantrolena ili bromokriptina. Konvulzije i mišićni hipertonus dobro reaguju na diazepam. Posebnu pažnju treba obratiti na vrstu ishrane i interakcije sa drugim lekovima. Hrana mora biti siromašna tiraminom, a od lekova izbegavati simpatomimetike, sedative i hipnotike jer potenciraju efekte trovanja i depresiju CNS.

LITIJUM Litijumove soli su najznačajnija terapija manijako depresivnih psihoza. Litijum se takođe upotrebljava i u lečenju maničnog statusa. Lečenje je občno hronično i može trajati godinama. Zbog uskog indeksa terapijske širine, posebno u hroničnoj upotrebi, kada dolazi i do poremećaja kinetike leka, svako povišenje koncentracije u serumu, iznad terapijski definisanih, dovodi do toksičnih fenomena. Mehanizam delovanja nije još dovoljno poznat ali se čini da utiče na promene u funkciji ćelijske membrane i skladištenje neurotransmitera, izlazak, preuzimanje i biotransformaciju.

LITIJUM Litijumski joni se vrlo dobro apsorbuju nakon oralne primene. Permeabilnost ćelija na litijumove jone je ista kao na natrijumove, međutim za razliku od natrijumovih, litijumovi joni ne mogu biti “ispumpani” iz ćelije pa se akumuliraju intracelularno. Izlučivanje je uglavnom preko bubrega i stepen reapsorpcije u tubulima uglavnom zavisi od koncentracije natrijuma u urinu. Prosečan poluživot u plazmi iznosi 24 sata i zavisi od apsorpcije natrijuma, bubrežne funkcije i životnog doba. Ciljna koncentracija u plazmi iznosi od 0,8 –1,2 mmol/l, što se postiže inicijalnom dozom d 8-12 mmol dva puta dnevno. I u terapijskim koncentracijam mogu se javiti neželjeni efekti kao nauzeja, gastrointestinalni poremećaji, grčevi mišića i fini tremor koji se može kontrolisati β-blokerima. Ovi se poremećaji mogu javiti odmah nakon početka terapije. U hroničnoj primeni mogu se javiti povećanje telesne težine, uvećanje tireoideje koje treba tretirati hormonima štitnjače. Takođe se viđaju promene na koži i promene u EKG-u i EEG-u

LITIJUM Litijum je kontraindikovan u bubrežnoj insuficijenciji, ozbiljnim KV bolestima, Adisonovoj bolesti i poremećajima natrijuma. Tokom trudnoće, litijum ne treba davati zbog mogućnosti dismorfogeneze. Interakcije: diuretici povećavaju nivo litijuma u plazmi jer snižavaju njegovu eliminaciju i mogu dovesti do intoksikacije litijumom. Acetazolamid snižava aktivnost litijuma usled povećanja njegove eliminacije.

LITIJUM AKUTNO TROVANJE
Punu kliničku sliku karakteriše nekoliko sindroma od kojih su najznačajniji od strane CNS-a, bubrega i kardiovaskularnog sistema. Centralni nervni sistem: nakon finog tremora ruku, koji se prvi pojavljuje, razvija se mišićno-refleksna hiperiritabilnost sa spastičnim ili horeotičnim pokretima, fenomen zupčastog točka, parkinsonizam, konfuznost, mentalno propadanje, pojava neurološke asimetrije, i kožna hiperalgezija. Mogu se javiti i anksioznost do delirijuma, hiperpireksija, stupor koji progredira do kome, promene u EEG-u po tipu dominacije teta i delta aktivnosti.

LITIJUM AKUTNO TROVANJE
Bubrezi: litijum smanjuje koncentracionu i zakiseljavajuću sposobnost bubrega i tako dovodi do prolazne natriurije, nefrogenog insipidnog dijabetesa i parcijalne distalne tubularne acidoze. Direktno umanjuje diuretsko delovanje ADH što se manifestuje insipidnim dijabetesom sa poliurijom i polidipsijom. Kardiovaskularni sistem: česte su aritmije i hipotenzija sa cirkulatornom insuficijencijom. Moguć je i razvoj intersticijalnog miokarditisa sa promenama u EKG-u po tipu depresije ST segmenta i inverzije T talasa. Moguće su i smetnje u provođenju po tipu SA i AV blokova različitog stepena.

LITIJUM AKUTNO TROVANJE- LEČENJE
Ispiranje želuca je efikasna mera lečenja i treba je uraditi kad god je uneta doza veća od 40 mg/kg. Aktivni ugalj nije od koristi. Korekcija elektrolitskog disbalansa, posebno natrijuma, i bilansa vode je značajna mera. Forsiranje diureze je bez značaja, ali je zato hemodijaliza, koja značajno povećava klirens litijuma, sredstvo izbora. Sve pacijente koji imaju bilo kakve simptome odmah treba primiti u bolnicu. One koji nemaju simptomatologiju trovanja litijumom, a koncentracija litijuma u krvi je 2,0 mEq/l ili više, takođe treba primiti i opservirati dok koncentracija ne padne ispod 2 mEq/l.

ANKSIOLITICI (TRANKVILIZERI)
Anksioznost je glavni simptom većine psihijatrijskih poremećaja, ali i neizbežna komponenta mnogih drugih nepsihijatrijskih obolenja. Šta više, moglo bi se reći da je anksioznost “bolest za sebe”. Anksiolitici su psihoaktivna jedinjenja koja nemaju antipsihotični efekat ali: su seadtivi eliminišu anksioznost i tenziju proizvode stanje stabilne kondicije, mnogi deluju i kao antokonvulzanti i mišićni relaksanti LITIJUM AKUTNO TROVANJE LITIJUM AKUTNO TROVANJE

Benzodiazepini su zasigurno, u svetskim okvirima, najčešće propisivani lekovi znog svoje efikasnosti, sigurnosti primene i niske cene. Veliki je broj preparata u prometu, a oni se razlikuju, uglavnom, po svojim farmakokinetičkim osobinama. Glavna osobina benzodiazepina je anksiolitički efekat, i za razliku od barbiturata, imaju neuporedivo manji depresivni efekat na KV i CN sistem. Mnogi iz ove grupe imaju izražen i sedativno-hipnotički efekat. Flurazepam, temazepam i triazolam izazivaju san koji je vrlo blizak prirodnom. Poznato je da su diazepam i klonazepam izvanredno efikasni kao antikonvulzivi, posebno kao inicijalni lekovi u statusu epileptikusu, kao i da je diazepam odličan mišićni relaksant. U uobičajenim dozama anksiolitici deluju uglavnom na limbični i retikularni aktivirajući sitem. Oni redukuju broj impulsa u ovim regijama i snižavaju mentalno indukovanu stimulaciju autonomnih neurona odvajajući psihičku aktivnost iz autonomnog odgovora.

Anksiolitici se primenjuju za uznemirenost, anksioznost i tenziju kao i za psihosomatske poremećaje. Terapijski efekat je simptomatski a ne kauzalni. Mogu se kombinovati sa antidepresantima za početni tretman anksiozno agitirane depesije, u funkcionalnim poremećajima sna, kao antiepileptici, premedikacija u anesteziji, kao mišićni relaksansi.

Neželjeni efekti, posebno kod benzodiazepina su retki, mada se kod nekih može javiti zavisnost. Kontraindikovani su u ataksiji i miasteniji gravis, kao i u akutnim trovanjima alkoholom, opijatima i hipnoticima.

Klasifikacija benzodiazepina je učinjena na osnovu njihovog poluvremena eliminacije. Nakon oralne primene, apsorbuju se brzo i potpuno i maksimum koncentracije u plazmi dostiže se između 1 i 3 sata. U visokom procentu vezuju se za proteine plazme (85-99%) a vlumen distribucije zavisi od liposolubilnosti. U jetri podležu procesu biotransformacije preko dva mehanizma, demetilacijom ili konjugacijom sa glukuronidom. Mnogi metaboliti su farmakološki aktivni, što produžava delovanje laka, a može dovesti i do kumulacije u hroničnoj primeni.

AKUTNA TROVANJA BENZODIAZEPINIMA
Simptomi i znaci trovanja su rezultat sedativnog delovanja na CNS. Nastaje inhibicija presinaptičke transmisije stimulacijom inhibitornog neurotransmitera, GABA-e. Istovremeno oslobođena GABA izaziva hiperpolarizaciju postsinaptičke membrane povećavajući propustljivost za hlorni jon. Na taj način BZD povećavaju nivo GABA-e u mozgu, što je njihovo primarno neurohemijsko delovanje.

AKUTNA TROVANJA BENZODIAZEPINIMA
Najčešći znaci trovanja su neuropsihijatrijski: poremećaji svesti, ataksija, dizartrija, hipotonija, hipo i arefleksija, nistagmus. Kardiocirkulatorni poremećaji su: hipotenzija, bradikardija, EKG poremećaji (AV blokovi, interventrikularne smetnje). U kombinaciji sa drugim sedativima ili alkoholom, može se javiti depresija respiratornog centra.

AKUTNA TROVANJA BENZODIAZEPINIMA: LEČENJE
Kao i kod ostalih trovanja, nespecifične mere i postupci. Specifičan antidot flumazenil (Anexate) treba davati samo u dubljim poremećajima svesti (koma) i depresiji disanja. Daje se i.v. 0.5 mg po posebnom protokolu.

PSIHOSTIMULANSI Stimulišu CNS i povećavaju nivo budnosti.
Amfetamin stimuliše CNS, prouzrokuje adrenergičke (simpatomimetske) efekte na periferiji. U CNS izaziva nesanicu, povećanje psihomotorne aktivnosti (smanjenje osećaja umora, povećanje raspoloženja i inicijative, govorljivost i euforija). Na periferiji dovodi do vazokonstrikcije, povišenja TA, frekvencije i dilatacije bronhija. Jedina opravdana indikacija je narkolepsija. Neželjeni efekti su jak motorni nemir, halucinacije, samoubilačke i ubilačke tendencije, glavobolja, hiperTA, aritmije, anginozni bol, hiperpireksija. Zavisnost je pretežno emocionalna.

AKUTNO TROVANJE AMFETAMINOM
Klinička slika može biti laka, srednje teška i teška. Laku obeležavaju uznemirenost, logoreja, tremor, nesanica, široke zenice, pojačani refleksi, rumenilo kože (lice), suvoća sluznica, mučnina i povraćanje. Srednje teško: hiperaktivnost, konfuzija, povišena TA, VES, tahikardija i tahipneja, lako povišena T, preznojavanje, halucinacije sa paničnim reakcijama. Teško: izrazita hiperTA, poremećaj ritma (bigeminija ili VF), hiperpireksija, konvulzije, cirkulatorni kolaps i koma. Smrtni ishod nije čest i posledica je toksičnog efekta na KVS i CVS (srčana insuficijencija, fibrilacija komora, subarahnoidalna i intracerebralna krvarenja, konvulzije, rabdomioliza, kardiovaskularni kolaps).

LEČENJE Sprečavanje i lečenje hipertermije, konvulzija, hiperTA, poremećaja srčanog ritma i KV kolapsa. Ispiranje želuca, davanje laksativa i aktivnog uglja, forsiranje kisele diureze. Simptomatske mere: hladne kupke, diazepam (konvulzije), U psihotičkim reakcijama davati haloperidol, u hiperTA može se davati hlorpromazin 1 mg/kg (i u hipertermiji). Kod svesnih bolesnika se za hiperTA može dati 5-10 mg nifedipina (sažvakati)

HALUCINOGENI Halucinogeni su supstancije koje prouzrokuju stanja slična psihozama. Najpoznatiji su: Dimetilamid lizergične kiseline (LSD) Hašiš (Marihuana) Meskalin Fenciklidin Nijedna od ovih supstancija nema značaja za terapiju. Značaj je sociološki jer se uglavnom ilegalno koriste kao opojne droge.

AKUTNO TROVANJE LSD U akutnom trovanju ispoljavaju se psihomimetski efekti koji su uglavnom dozno zavisni. Najčešće se javljaju povećan TA, tahikardija, midriaza, crvenilo kože, hipersalivacija, lakrimacija, hiperrefleksija, ataksija. U težim slučajevima mogu se razviti hipertermija, konvulzije. Moguće su i komplikacije od strane CNS (fokalni deficiti, hemiplegija) jer LSD deluje centralno vazospazmom. Koma retko. Od psihičkih poremećaja najznačajniji su iluzioni i halucinogeni efekti uz gubitak osećaja realnosti, depersonalizacija i gubitak telesnog imiđa. Psihički efekti mogu poprimiti i znake akutne psihoze po tipu shizofrenije. U lečenju pored standardnih mera, primenjuje se simptomatska terapija. Zahvlajujući kratkom poluživotu LSD-a, znaci trovanja se povlače već nakon12-16 sati.

TROVANJE MARIHUANOM (HAŠIŠ)
Canabis sativa sadrži kanabinoid delta-9-tetrahidrokanabinol (THC), aktivni princip. Efekti THC na KVS su tahikardija, promene u EKG-u, VES. U većim koncentracijama dovodi do ortostatske hipotenzije. Psihološki i neurološki efekti su takođe dozno zavisni. Unos većih doza dovodi od lake anksioznosti preko paranoidnog ponašanja do akutne psihoze sa bizarnim ponašanjem, iluzijama i halucinacijama. Poremećene su kognitivne funkcije, posebno govor i pamćenje. U lečenju se koristi simptomatska terapija, diazepam ili haloperidol ako postoji stanje akutne psihoze.

TROVANJE KOKAINOM Kokain je snažan stimulans CNS.
Smatra se da je smrtna doza peroralno unetog kokaina oko 1200 mg a parenteralno oko 20 mg. U akutnom trovanju prvo se javlja faza ekscitacije koju karakteriše ubrzano disanje, midriaza, tahikardija, lako povišen TA, mučnina, povraćanje i ne retko, halucinacije. Zatim konvulzije i poremećaj srčanog ritma (VES i VF). Ređe, mogu se javiti hipertenzija i hipertermija, retko, respiratorni arest. U lečenju simptomatska terapija.

TROVANJE FENCIKLIDINOM (PCP)
Pored anestetičkih ima stimulantno, depresivno, halucinogeno i analgetsko delovanje, zavisno od doze, puta unosa i genetske predispozicije. Akutno trovanje se ispoljava u nekoliko sindroma: Koma je najčešći znak teškog trovanja i može trajati od 30 minuta do nekoliko dana. Pre kome se javljaju agitacija, halucinacije, dezorijentacija i katatonija, a u komi depresija disanja i apneja. Sindrom stuporozne katatonije podrazumeva mutizam, grinasiranje, ponavljanje bizarnih reči, egzibicionizam. Sindrom akutne toksične psihoze (isto kao SCH). Lečenje je potpuno simptomatsko.

HIPNOTICI Brojni su lekovi koji imaju depresivno delovanje na funkciju CNS-a koja se može ispoljiti kao smirenost ili pospanost. Starija generacija ovih lekova pokazivala je doznu zavisnost u depresiji CNS-a izazivajući sedaciju, san, poremećaj svesti do kome i anesteziju, ali i teške poremećaje u kardoivaskularnoj i respiratornoj funkciji. U našoj praksi se pod hipnoticima podrazumevaju uglavnom benzodiazepinski lekovi kao što su nitrazepam, triazolam, midazolam, brotizolam, flurazepam i zolpidem.

ANTIEPILEPTICI (ANTIKONVULZIVI)
Antiepileptici su lekovi koji se koriste za simptomatsko lečenje različitih formi epilepsije: Grand mal i status epileptikus: barbiturati (fenobarbiton), derivati benzodiazepina (klonazepam), derivati masnih kiselina (valproat natrijum i valproinska kiselina); Petit mal i parcijalni grčevi sa ili bez generalizovanih toničko-kloničkih grčeva: derivati karboksamida (karbamazepin i oksakarbazepin), derivati sukcinimida (etosuksimid), lamotrigin, gabapentin, pregabalin.

Barbiturati deluju preko GABA receptora snižavanjem ispuštanja stimulirajućih neurotransmitera i suprimiraju širenje ekscitatornog nervnog impulsa. Klonazepam (benzodiazepin) takođe deluje preko GABA-e Valproična kiselina i njeni derivati inhibišu enzimatsku razgradnju GABA-e i stoga povećavaju koncentraciju ovog inhibitornog transmitera u CNS. Mehanizam delovanja karbamazepina nije sasvim jasan, ali se veruje da je nezavisan od GABA-ergičkog sistema

Ovi lekovi se uglavnom brzo i potpuno apsorbuju iz digestivnog trakta osim karbamazepina čija se maksimalna koncentracija u plazmi postiže između 6 i 24 sata. Karbamazepin i valproična kiselina imaju mali volumen distribucije a za proteine plazme vezuje se od 75% (karbmazepin) do 90 % (valproična kiselina). Metabolišu se u jetri (idukuju enzime) i uglavnom izlučuju urinom.

ANTIEPILEPTICI AKUTNA TROVANJA
Kliničke manifestacije u akutnom trovanju antiepilepticima su posledica depresivnog delovanja na CNS i KVS. Prvo se javljaju ataksija, nerazgovetan govor, glavobolja, nistagmus, vertiginozne smetnje i konfuznost. Nastaje poremećaj svesti od somnolencije do kome sa gubitkom tetivnih refleksa. Zenice su u početku sužene, dok su u dubokoj komi proširene. Depresija centra za disanje manifestuje se sporim, površnim respiracijama koje se mogu završiti apneom. KV manifestacije posledica su depresivnog delovanja na kontraktilnost miokarda i glatku muskulaturu krvnih sudova. Puls je slab i ubrzan, javlja se hipotenzija i cijanoza i na kraju šok. Izlučivanje mokraće se smanjuje ili potpuno prestaje. Edem mozga i pluća su čest uzrok smrti. Često je prisutna i hipotermija i hipoglikemija koja pogoršava depresiju CNS (fenobarbiton). Smatra se da je smrtna doza fenobarbitona 6-10 grama, karbamazepina 20 g a valproične kiseline između 20 i 30 g.

ANTIEPILEPTICI AKUTNA TROVANJA-LEČENJE
Najvažnija mera je dobra ventilacija pluća. Kod barbiturata forsiranje alkalne diureze, davanje laksativa, dovoljne količine tečnosti, hemoperfuzija sa aktivnim ugljem i ostala simptomatska i podržavajuća terapija.

ANTIPARKINSONICI Parkinsonva bolest je obolenje bazalnih ganglija, kao posledica degeneracije dopaminergičkih neurona u substanciji nigra. Najčešći je endogeni ili idiopatski tip, nepoznate etiologije.Ostali tipovi su posledica ateroskleroze krvnih sudova mozga, encefalitisa, traume, itoksikacija ili tumora mozga. Funkcioalni parkinsonizam je neželejni efekat neuroleptika i ovde nema degeneracije neurona.

ANTIPARKINSONICI Brojni simptomi Parkinsonove bolesti mogu se svrstati u tri tipa: Motorni simptomi: Rigor, tremor u miru, i hipo- i akinezija Autonomni simptomi: povećana salivacija i protok suza, poremećena termoregulacija, snižen krvni pritisak, i poremećena funkcija mokraćne bešike i creva Psihički simptomi: gubitak donošenja odluka depresija

ANTIPARKINSONICI Svi ovi tipovi parkinsonizma, osim lekovima izazvanog sindroma (blokada dopaminergičkih receptora) imaju isti biohemijski deficit. To je insuficijentan dopamin u nekim delovima mozga, prvenstveno u ganglijama baze mozga. Simptomi su rezultat neravnoteže između neurohumoralnih neurotransmitera, acetilholina i dopamina. Višak acetilholina izaziva plus simptome rigora i tremora, nedostqatak dopamina izaziva minus simptome hipokinezije. Stoga, terapija je moguća sa: inhibicijom hoilinergičke neurotransmisije centralno aktivnim antiholinergicima povećanjem konc. dopamina na centralnim dopaminergičkim receptorima administracijom L-dopa (prekursor dopamina), povećanjem izlaska dopamina iz sinaptičkih pukotina sa indirektnim dopaminergičkim agonistima, ili inhibicijom degradacije dopamina sa inhibitorima MAO, i stimulacijom centralnih receptora dopamina sa direktnim dopaminergičnim agonistima.

ANTIPARKINSONICI Antiholinergički lekovi su korisni u tretiranju plus simptoma. Lekovi sa delovanjem na dopaminergički sistem utiču na minus i plus simptome. U primeni su: Centralno delujući antiholinergici (tercijalni amini-triheksifenidil, biperiden); Dopaminergici (levodopa, karbidopa); Agonisti dopamina (bromokriptin, ropinirol, pramipeksol, karbergolin) Inhibitori MAO tipa B (selegilin)

ANTIPARKINSONICI AKUTNA TROVANJA
Antiholinergici sa centralnim delovanjem, ili antidiskinetici (kako se još nazivaju) obuhvataju triheksifenidil, biperiden, prociklidin, benzatropin i etopropazin. Ovi lekovi se dobro resorbuju iz digestivnog trakta, početak delovanja se javlja za 1-2 h i traje kod benzatropina 24, biperidena 8, triheksifenidila 6-12 i prociklidina 4 sata.

Akutna trovanja ovim lekovima se manifestuju simptomima i znacima antiholinergičkog sindroma. Znaci periferne parasimpatičke blokade podrazumevaju: - proširene zenice, suva topla koža, crvenilo lica, suvoća usta, nosa,farinksa i bronhija, neprijatni zadah pri disanju, hipertermija, tahikardija, aritmije, nadutost trbuha zbog meteorizma, retencija urina. Neuropsihijatrijski znaci su: - dezorijentacija, slušne, vizuelne i taktilne halucinacije, delirijum, paranoidne reakcije, povišena ratobornost i amnezija. Stanje se može pogoršati prema soporu i komi sa izrazitom depresijom CNS-a, srčanim arestom i letalnim ishodom.

Dopaminergici deluju na dopaminergički sistem ali različitim mehanizmima. Ovde spadaju levodopa, levodopa sa inhibitorima dekarboksilaze (benzerazid i karbidopa), amantadin, selegilin, pergolid, bromokriptin. Akutna trovanja ovim lekovima imaju skoro istu kliničku sliku kao i centralno delujući antiholinergici i amfetamin. Ovde se u laboratorijskim analizama može naći porast ureje, bilirubina, alkane fosfataze, transaminaza (ALT i AST), i LDH verovatno kao tranzitorno toksično oštećenje jetre i bubrega.

ANTIPARKINSONICI AKUTNA TROVANJA-LEČENJE
- izazivanje povraćanja ili lavaža želuca, aktivni ugalj, - monitoring vitalnih funkcija (EKG) veštačka ventilacija, - vazopresorni amini u hipotenziji, - u izraženoj ekscitaciji CNS-a diazepam, - rehidratacija (tečnost i elektroliti), - hladne kupke kod hipertermije, - obavzna kateterizacija mokraćne bešike zbog spazma sfinktera, - specifična terapija fizostigminom (inhibitor holinesteraze) samo u slučajevima punog ispoljavanja antiholinergičkog sindroma sa ozbiljno poremećenim vitalnim funkcijama.

ANALGETICI Analgetici su jedinjenja koja u terapijskim dozama snižavaju osećaj za bol a nemaju opšti anestetički efekat. U odnosu na stepen aktivnosti, mehanizam delovanja i neželjene efekte, izdvajaju se dve grupe analgetika: narkotici (jaki analgetici, opijati i opioidi) ne narkotični analgetici (slabi analgetici) Lekovi ove druge grupe, obično poseduju i antipiretske, anti-inflamatrone i antireumatske osobine.

ANALGETICI NARKOTIČKI ANALGETICI
Svi narkotički lekovi imaju identičan mehanizam delovanja i stimulacije opijatnih centara. Razlike koje postoje i koje su neznatne, posledica su prvenstveno afiniteta za receptore ili farmakokinetskih parametara. Centralna aktivnost: Narkotici imaju centralno posredovanu aktivnost koja podrazumeva: sniženje osećaja za bol stimulacijom opijatnih receptora, ne interferiraju sa ostalim osećajima pri normalnim terapijskim dozama, redukuju mentalnu aktivnost (sedacija) eliminišu konflikt i anksioznost (anksiolotički efekat), popravljaju raspoloženje, inicijalno izazivaju mučninu i povraćanje, kasnije deluju antiemetički, izazivaju miozu - aktiviraju lučenje ADH (antidiuretski efekat) i pokazju razvoj tolerance i zavisnosti u multiplim dozama.

Periferni efekti: Opijati imaju i periferne efekte: odloženo pražnjnenje želuca usled konstrikcije pilorusa, redukovan gastrointestinalni motilitet i povećanje tonusa (spastična konstipacija), kontrahovan sfinkter žučnog duktusa, povećanje tonusa mišića bešike, sniženje vaskularnog tonusa i povećanje rizika od ortostatskih reakcija, i povećanje incidence kožnih reakcija, urtikarija i svrab, usled lučenja histamina i aktiviranja bronhospazma u astmatičara.

Lekovi u primeni: - Morfijum - derivati morfijuma (butorfanol) - fenil piperidinski derivati (petidin, fentanil) - benzomorfanski derivati (pentazocin) - drugi opijati (tilidin, tramadol)

NARKOTIČKI ANALGETICI AKUTNA TROVANJA
Narkotički analgetici su najčešći, tzv. lekovi zloupotrebe ili uzročnici bolesti zavisnosti. Akutna trovanja lekovima iz ove grupe su uglavnom posledica predoziranja. - Morfijum spada u grupu fenantrenskih (morfin, kodein, tebain) alkaloida opijuma. Upotrebljava se u terminalnoj fazi bolesti (uglavnom malignih), infarktnom bolu, akutnom plućnom edemu i spinalnoj anesteziji. Smatra se da je toksična doza za odrasle, netolerantne osobe, 30 mg pri parenteralnom a mg pri peroralnom unosu. Peroralna doza od 120 mg smatra se smrtnom.

Metadon je sintetski opioidni analgetik sličnog delovanja morfijumu. Smatra se da je letalna doza oko 50 mg. Metadon je uglavnom uključen kao lek za lečenje zavisnosti od heroina i obično se akutna trovanja ovim lekom viđaju u toj kategoriji bolesnika, najčešće kao rezultat predoziranja. Petidin je narkotski analgetik sa delovanjem slično morfinu. Fentanil je sintetsko jedinjenje uvedeno u praksu kao intravenski anstetik. Potentniji je od morfina oko 200 puta, ima brži početak i duže trajanje delovanja.

Peroralna trovanja su uglavnom karakteristična za morfin i metadon, a intravenska za petidin i fentanil. Simptomi i znaci trovanja se javljaju nakon nekoliko minuta od ingestije: mioza, depresija disanja, poremećaj svesti od somnolencije do kome, hladna lepljiva koža, mlitavost skeletnih mišića sa progresijom do hipotenzije, apneje, tahikardije i smrti. Često se sreće i ne kardijalni edem pluća. Ovakvu kliničku sliku imaju petidin i fentanil, ali se znaci trovanja, obzirom na intravensku primenu, pojavljuju takoreći istog trenutka.

NARKOTIČKI ANALGETICI AKUTNA TROVANJA-LEČENJE
Odmah intubirati otrovanog i započeti veštačku ventilaciju. Lečenje je olakšano zahvaljujući specifičnom antidotu naloksonu koga treba dati odmah intravenski ako je bolesnik u komi. Daje se po posebnom protokolu i često ga treba ponavljati dok otrovani ne prodiše. U peroralnom trovanju, gde je stanje svesti još uvek očuvano, isprati želudac, dati aktivni ugalj i laksative, forsirati diurezu i pratiti vitalne funkcije (monitoring).

ANALGETICI NE-NARKOTIČKI ANALGETICI
Ova grupa lekova, često nazivana slabi analgetici da bi se razlikovali od narkotičkih, uglavnom deluje na periferiji, mada neki imaju i centralni efekat. Imaju sličan spektar farmakoloških aktivnosti iako su različite hemijske strukture. Pored analgetskog, ovi lekovi imaju i antipiretsko i antiinflamatorno delovanje. Oni nemaju psihotropne i sedativne efekte kao što imaju narkotički analgetici. Analgetsko delovanje ove grupe lekova nastaje remećenjem sinteze prostaglandina. Zapravo ovi lekovi inhibišu ciklooksigenazu koja transformiše arahidonsku i ostale nesaturisane kiseline dugog lanca (C20-) u ciklične endoperokside koji su prekursori prostaglandina , tromboksana A2 i prostaciklina. Kao što je poznato, prostaglandini su odgovorni za nastanak bola, temperature i inflamacije.

AKUTNA TROVANJA NENARKOTIČKIM ANALGETICIMA
TROVANJE ACETILSALICILNOM KISELINOM TROVANJE PARACETAMOLOM (ACETAMINOFEN)

AKUTNO TROVANJE ACETILSALICILNOM KISELINOM
Toksična doza između 9 i 10 grama. Najčešće komplikacije su poremećaj tečnosti, elektrolita i acidobaznog statusa koji proističu iz respiratornihi metaboličkih efekata (respiratorna alkaloza i metabolička acidoza).

Kliničkom slikom u teškim trovanjima dominira metabolička acidoza sa elektrolitskim disbalansom (hipo- Na, K, Ca) i posledičnom dehidratacijom (tahikardija, hipotenzija), poremećajem srčanog ritma, parestezija i tetanija. Javljaju se halucinacije i konvulzije. Snižen VII činilac i hipoprotrombinemija (oštećenje jetre) uz sniženu adhezivnost trombocita dovode do krvavljenja. Koncentracije iznad 130 mg/l plazme su smrtonosne.

Respiratorni poremećaji su rezultat stimulacije respiratornog centra verovatno povišenjem senzitivnosti na koncentracije CO2 i O2. Ovim mehanizmom razvija se hiperventilacija koja dovodi do respiratorne alkaloze, sniženja jonizovanog Ca i kompenzatorne bubrežne ekskrecije Na, K i HCO3. Promena H jona u ekstracelularnim prostorima povećava sistemsku acidozu izazvanu metaboličkim promenama.

Od metaboličkih poremećaja značajan je poremećaj oksidativne fosforilacije. Kompenzatorni mehanizmi su povešana potoršnja O2 povišeno stvaranje CO2 (hiperventilacija), povišeno stvaranje toplote (hiperpireksija), povišeno korišćenje glikoze (snižen nivo u tkivima). Salicilati interferiraju sa Krebsovim ciklusom blokirajući metabolizam lipida i ugljenih hidrata. Metabolička acidoza je rezultat nastanka organskih kiselina. Indukuju aktivnost G-6-fosfataze i sledstvenu hiperglikemiju.

AKUTNO TROVANJE ACETILSALICILNOM KISELINOM: LEČENJE
Osnovna mera je rehidratacija i korekcija acidobaznog i elektrolitskog disbalansa. Ostala terapija je simptomatska, a forsiranje alkalne diureze ubrzava eliminaciju salicilata ako se pH urina održava između 8,0 i 8,5. Od mera ekstrakorporalne detoksikacije, hemodijaliza ima prednost.

AKUTNO TROVANJE PARACETAMOLOM
Oko 90% metabolizma paracetamola odvija se u jetri do sulfata i glukuronida. Sulfatni put dominantan u dece do 12g. 5% se izluči nepromenjeno urinom. Oko 5% se metaboliše pomoću P450 do reaktivnih intermedijera koji se u prisustvu adekvatnih količina glutationa detoksikuju do konjugata merkaptourične kiseline i cisteina U akutnim trovanjima dolazi do velike potrošnje glutationa i kada njegova rezerva padne ispod 30%, visoko reaktivni intermedijer n-acetil-p-benzokvinonimin (NAPQI) se kovalentno vezuje za makromolekule u hepatocitima.

Nekroza hepatocita i masna degeneracija koje nastaju su centrilobularnog tipa. Zapažaju se i tzv. premoštavanja nekroze, što sve ima sliku hroničnog aktivnog hepatitisa. Slično se dešava sa epitelom proksimalnih tubula bubrega. U miokardu se mogu javiti subendokardna krvarenja sa fokalnom nekrozom (slika infarkta).

U kliničkoj slici se razlikuju: Inicijalni stadijum: asimptomatski (24 h) Srednji stadijum: povišenje enzima (24-48 h). Stadijum nekroze jetre: (3-4 d. nakon ingestije) encefalopatija, žutica, bol d.r.l. hemoragije, poremećaj koagulacije (DIK), koma, ABI, smrt nakon 4-20 dana. Stadijum oporavka: funkcija jetre se normalizuje, a histološki tokom naredna 3 meseca.

AKUTNO TROVANJE PARACETAMOLOM: LEČENJE
Najznačajniji terapijski postupak je rana primena specifičnog antidota N-acetil-L-cisteina (intravenski). Ostala terapija je simptomatska. Hemodijaliza i hemoperfuzija sa aktivnim ugljem su takođe od značaja.

NESTEROIDNI ANTIREUMATICI
Nesteroidni antireumatici su lekovi koji se primenjuju u reumatologiji za lečenje reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, ali i drugih bolnih stanja, kao što su zubobolja, glavobolja, menstrualni i postpartalni bolovi i sl. Ovi lekovi deluju pitem inhibicije sinteze prostaglandina za koje se smatra da su odgovorni za nastanak vazodilatacije, povećane vaskularne permeabilnosti i povećane senzitivnosti nervnih završetaka na medijatore zapalenja. Nesteroidni antireumatici reverzibilno inhibišu enzim ciklooksigenazu čime je blokirana konverzija arahidonske kiseline, sastojka fosfolipida ćelijske membrane, u različite prostaglandine: E2, F2, D2 tromboksan A2.

U principu ovi lekovi se dobro i potpuno apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta, mada u nekim slučajevima hrana u želucu može usporiti ovaj proces. Izlučivanje preko bubrega je uglavnom najznačajniji put eliminacije mada ima lekova koji podležu enterohepatičnoj recirkulaciji pa se izlučuju fecesom.

Lekovi u prometu: Derivati sirćetne kiseline i srodne supstance (indometacin, diklofenak kalijum, diklofenak natrijum, etodolak, acemetacin, ketorolak) Oksikami (piroksikam, tenoksikam, lornoksikam, meloksikam) Derivati propionske kiseline (ibuprofen, naproksen, naproksen natrijum, ketoprofen, flurbiprofen, oksaprozin) Koksibi-selektivni inhibitori COX-2 (celekoksib, etorokoksib) Ostali nesteroidni lekovi (glukozamin, nimesulid) Preparati zlata (natrijum aurotiomalat)

LEKOVI KOJI UTIČU NA SIMPATIČKI NERVNI SISTEM
Simpatički sistem se može podeliti na : simpatički nervi i simpatoadrenalni sistem. Srž nadbubrega je ekvivalent simpatičkih gangliona. Simpatički sistem je odgovoran za fiziološke odgovore koji dozvoljavaju telu da reaguje na spoljnu sredinu i odgovori na stimuluse.

Struktura simpatičkog sistema Simpatička vlakna idu iz različitih jedara u mozgu do simpatičkih ganglija i srži nadbubrega. Neurotransmiter, acetilholin, stimuliše postganglijske neuronske ćelije da ispuste noradrenalin iz vezikula u simpatičke presinaptičke nervne završetke. Nakon difuzije kroz sinaptičke pukotine, noradrenalin nadražuje receptore ciljnih efektornih organa proizvodeći odgovarajući odgovor. Zato se ovi receptori nazivaju noradrenergički ili samo adrenergički LEKOVI KOJI UTIČU NA SIMPATIČKI NERVNI SISTEM

Tokom akutnog stersa acetilholin izaziva izlazak adrenalina i u manjem stepenu noradrenalina iz medule nadbubrega u krvotok. Cirkulirajući nivo adrenalina i noradrenalina funkcioniše da koordinira odgovore iz različitih organa uključenih u odgovor “ bekstva ili borbe” sa stresom.

Sinteza, skladištenje i izlazak dopamina, adrenalina i noradrenalina: Kateholamini, dopamin, adrenalin i noradrenalin sintetišu se iz tirozina koji se stvara u jetri iz fenilalanina posredstvom fenilalanin hidroksilaze. Daljim metaboličkim procesima nastaje dopamin koji se aktivnim transportom iz citoplazme skladišti u vezikule gde se pod dejstvom dopamin-β-hidroksilaze stvara noradrenalin. Noradrenalin se pod dejstvom N-metiltransferaze koja se jedino nalazi u mozgu i meduli nadbubrega pretvara u adrenalin.

Adrenergički receptori: Svi simpatičkim nervima inervisani organi imaju dve vrste receptora, α- i β-receptore. Dalja istraživanja su pokazala da se ovi dele na α1 i α2 i β1 i β2. Stimulacija α-receptora povećava koncentraciju kalcijuma u glatkim mišićima, a stimulacija β-receptora povećava intracelularnu koncentraciju kalcijuma koja ima efekat na srce. Adrenalin i noradrenalin imaju slični ali ne isti efekat jer noradrenalin ima jaku interakciju sa α i β1 – receptorima, a adrenalin reaguje slično sa svim adrenergičkim receptorima.

Noradrenalinski efekat: Noradrenalin je predomimantni α-stimulator, izaziva generalnu vazokonstrikciju osim koronarnih arterija i stoga povećava sistolni i dijastolni pritisak. Ima slab β-simpatikomimetski efekat na β2-receptore glatkih mišića, ima slab relaksantni efekat na intestinalne i bronhijalne mišiće i lako povećava nivo glikoze u krvi.

Adrenalinski efekat: Adrenalin je predominantno β-stimulans, kontrahuje krvne sudove u koži, mukozi i visceralnom tkivu ali dilatira krvne sudove skeletnih mišića i srca, dat u malim dozama. Snižava protok krvi kroz bubrege usled kontrakcije interlobularnih arterija. Protok krvi kroz mozak je blago poremećen. Periferna rezistencija je smanjena zbog stimulacije β2 receptora koji izazivaju sniženje dijastolnog pritiska. Sistolni pritisak je povišen usled povećanog izlaska krvi iz komore ekscitacijom β1 receptora.

Simpatikomimetici su lekovi koji imaju isti efekat na adrenergičke receptore kao i adrenalin i noradrenalin. Direktni ili indirektni simpatikomimetici su podeljeni na osnovu toga da li je efekat direktan na adreno receptore ili indirektno, povećanjem koncentracije noradrenalina.

Direktni simpatikomimetici sa predominantnom α-simpatikomimetičkom aktivnošću (α-adrenoreceptorski agonisti) primenjuju se za sistemsku ili lokalnu vazokonstrikciju. Savremeni lekovi mogu stimulisati α1- i α2-receptore. Sistemski α-simpatikomimetici su derivati feniletanolamina koji se primenjuju za lečenje hipotenzije. Lokalni α-simpatikomimetici (fenilefrin) primenjuju se kao dekongenstanti za nespecifični konjukivitis, sinusitis i nazofaringitis. Kontraindikovani su u hipertireoidizmu, feohromocitomu i hipertrofiji prostate.

Direktni simpatikomimetici sa dominantnim β-adrenergičkim efektom. Stimulacija β1- receptora u srcu odgovorna je za ubrzanje srčanog rada, pojačanje kontraktilnosti i brzine sprovođenja impulsa kroz srce. Stimulacija β2-receptora izaziva relaksaciju bronhijalne i uterusne muskulature, kao i vazodilataciju i uglavnom se koriste u lečenju astme (salbutamol, salmeterol ksinafoat, fenoterol...). Prototip β-simpatikomimetika sa podjednakim delovanjem na β1 i β2 receptore su isoproterenol i orciprenalin. β-agonisti mogu biti upotrebljeni kod bradikardije i smetnji provođenja, kao bronhodilatatori i vazodilatatori.

Indirektni simpatikomimetici ispoljavaju svoj efekat posredovanjem izlaska noradrenalina iz skladištnih vezikula u simpatičke nervne završetke ili inhibicijom njegovog preuzimanja iz sinaptičkih pukotina u aksoplazmu. U indirektne simpatikomimetike spadaju amfetamini, tiramin, efedrin i amezijum metilsulfat.

Antagonisti adrenoreceptora (blokatori adrenoreceptora, simpatikolitici) su lekovi koji blokiraju adrenergičke receptore. Blokatori α-adrenergičkih receptora (α-blokatori, α-simpatikolitici) obuhvataju: ergot alkaloide (ergotamin, dihidroergotamin dihidroergotoksin, metilergometrin), kompetitivne, neselektivne α-blokatore fentolaminskog tipa, selektivne α-blokatore, nekompetitivni bloker fenoksibenzamin

Ergot alkaloidi primena: - ergotamin u napadu migrene zbog svoje vazokonstriktorne aktivnosti, dihidroergotamin u ortostatskoj hipotenziji, dihidroergotoksin u Alzheimerovoj bolesti, Fentolaminski α-blokatori primena: - u dijagnostici feohromocitoma i prevenciji tokom hipertenzije u feohromocitomu.

Blokatori α1-receptora obuhvataju derivate kvinazolina (prazosin, terazosin i doksazosin) i urapidil. prazosin se primenjuje u blagim do umerenim hipertenzijama, sam ili u kombinaciji sa diureticima i drugim antihipertenzivima. urapidil ima centralni hipotenzivni efekat (stimulacija 5-HT1A-receptora) uz njegovu α1-antagonističku aktivnost

Derivati fenoksibenzamina - β-hloretilamin izaziva izeverzibilnu blokadu α-receptora usled kovalentnog vezivanja nakon inicijalne kompetitivne inhibicije. Primenjuje se u hipertenzivnoj krizi u feohromocitomu i za regulaciju disfunkcije mokraćne bešike u predoziranju α-receptora

Labetol se ponekad naziva lek sa oba, selektivno α1- i neselektivno β-blokirajućim delovanjem. β-blokirajući efekat je petostruko jači od α- blokade. Koristi se kao antihipertenziv, sam ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima tipa tiazida i diureticima henlijeve petlje (furosemid, bumetanid, torasemid).

β-adrenoreceptorni antagonisti (β-blokatori, β-simpatikolitici) kompetitivno menjaju pozitivno inotropno i hronotropno delovanje kateholamina, blokiranjem β1-receptora u srcu i blokiraju dilatirajući efekat na glatku muskulaturu blokiranjem β2-receptora. Dalje oni inhibiraju metaboličke efekte kateholamina (glikogenoliza, lipoliza) usled β-blokade. Blokada β1-receptora je najvažniji terapijski efekat ovih neselektivnih β-blokatora. Ovom blokadom u početku terapije, povećava se periferna vaskularna rezistencija usled relativne dominacije α2-stimulacije.

β-blokatori mogu biti označeni zavisno od toga da li imaju: β1-selektivnost (kardioselektivnost) parcijalnu agonističku aktivnost (PAA) nespecifične membranske efekte.

Jedinjenja sa selektivnom β1-aktivnošću (atenolol, betaksolol, metaprolol, nebivolol) imaju prednost jer uglavnom blokiraju β1-receptore i imaju mali efekat na β2-receptore. Ova selektivnost se gubi u visokim dozama. Ako β-blokatori imaju parcijalnu antagonističku aktivnost (PAA) ili “intrinsic” (suštinsku, unutrašnju) simpatomimetičku aktivnost, to je usled dvostrukog (parcijalno agonističko, parcijalno antagonističko) delovanja sa dominantnom antagonističkom komponentom. Ovde spadaju acetobutol, mepindolol, pindolol.

Antisimpatički agensi Pored blokade adrenergičkih receptora, simpatički tonus, takođe može biti snižen centralnim, ganglijskim ili postganglijskim presinaptičkim prekidom. Rezultat je povećanje krvnog pritiska. Antisimpatetici se uglavnom upotrebljavaju kao antihipertenzivi.

Najznačajniji su: centralno delujući α2-adrenoreceptorni agonisti (klonidin i metildopa) primenjuju se u hipertenziji. jedinjenja koja deluju na skladištenje ili izlazak noradrenalina iz vezikula (rezerpin) takođe utiču na hipertenziju.

LEKOVI KOJI UTIČU NA PARASIMPATIČKI NERVNI SISTEM
Struktura parasimpatičkog sistema Kranijalni i sakralni parasimpatički pregangliski nervni završetci na kratkim postganglijskim neuronima koji leže u neposrednoj blizini visceralnih struktura regulisani su parasimpatičkim sistemom. Neurotransmiter koji se javlja na sinaptičkim konekcijama u parasimpatičkim ganglionima je acetilholin. Postganglijski neuroni, takođe koriste acetiholin kao neurotransmiter za stimulaciju holinergičkih receptora u ciljnom tkivu. Postoje dva tipa receptora i efekta na njih, muskarinski i nikotinski. LEKOVI KOJI UTIČU NA SIMPATIČKI NERVNI SISTEM

Efekti acetilholina: povećanje pulsa i kontraktilnosti srca, povećanje periferne rezistencije, pojačana skrecija pljuvačnih, suznih i znojnih žlezdi, bronhija i želuca, povećanje tonusa glatke muskulature u GIT, ureteru i bronhijalnoj muskulaturi, suženje zenica i poremećaj akomodacije na blizinu.

Lekovi mogu uticati na parasimpatički nervni sistem na razlišite načine: direktni parasimpatikomimetici (holinergički agonisti, holinomimetici) kao i acetilholin stimulišu muskarinske receptore, indirektni parasimpatikomimetici (inhibitori holinesteraze) sprečavaju fiziološku razgradnju acetilholina, parasimpatikolitici (antimuskarinici, antagonisti m-holinoreceptora) kompetitivno inhibiraju muskarinske receptore.

Direktni parasimpatikomimetici (holinergički agonisti): karbahol se primenjuje za lečenje postoperativne atonije m. bešike i creva, ko i u lečenju supraventrikularne paroksizmalne tahikardije, pilocarpin ima primenu kod glaukoma

Indirektni parasimpatikomimetici (blokatori holinesteraze): reverzibilni inhibitori AcHE (fizostigmin, neostihmin, prostigmin), Ireverzibilni inhibitori AcHE (organofosforna jedinjenja- OFI, nervni Bot)

Parasimpatolitički lekovi (antimuskarinici, antagonisti m-holinoreceptora) kompetitivno blokiraju transdukcioni signal acetilholina na postganglijske parasimpatičke nevne završetke. Tako oni dovode do suprotnog efekta acetilholina na muskarinske receptore. Obzirom na relaksantni efekat na glatku muskulaturu nazivaju se i neurotropični spazmolitici.

Efekti ovih lekova (alkaloidi belladonnae- atropin, skopolamin, papaverin, mebeverin), posebno u visokim dozama su: - ubrzanje srčane frekvencije, - dilatacija krvnih sudova kože, - smanjenje sekrecije žlezda sa spoljnim lučenjem, - sniženje mukozne ekskrecije u bronhijama, - relaksacija glatkih mišiča bronha, GIT i m. bešike - dilatacija zenica - nesposobnost akomodacije

FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNOG SISTEMA

Kardiotonici Kardiotonički glikozidi ispoljavaju snažno delovanje na kontraktilnost miokarda. Najvažniji se dobijaju iz Digitalis purpurea i Digitalis lanata. Najvažnije indikacije su srčana insuficijencija i neki tipovi srčanih aritmija. Osnovni mehanizmi delovnja su: inhibicija membranske Na-K-ATP-aze i dejstvo na metabolizam kalcijuma.

Kardiotonici utiču na sva četiri bitna svojstva srčanog mišića: kontraktilnost (inotropno) sprovodljivost (batmotropno) refraktarnost (dromotropno) automatizam (hronotropno)

Kontraktilnost: - kardiotonici pojačavaju snagu i efikasnost kontarkcije miokarda bez povećane potrošnje kiseonika. Time se povećava udarni i minutni volumen, sistolno pražnjenje je potpunije a dijastolna veličina srca se smanjuje. Sprovodljivost: - usporavaju sprovođenje nadražaja sa pretkomora na komore (u EKG-u produženje P-Q intervala, AV blokovi)

Refraktarnost: - produžavaju refraktarni period u AV čvoru, posebno je od značaja kod flatera ili fibrilacija pretkomora. Automatizam: - olakšavaju stvaranje ektopičkih impulsa i povećavaju automatizam srca. Bigeminija je jedan od znakova pune digitalizacije, a ventrikularna tahikardija i ventrikularna fibrilacija su znak smrtnog trovanja ako se ne preduzmu hitne mere lečena (defibrilacija).

AKUTNA TROVANJA KARDIOTONICIMA
- Kardijalni efekti: nodalna tahikardija, VES, ventrikularna tahikardija i fibrilacija SA i AV blokovi; - CNS: glavobolja, mišićna slabost, konfuznost, anksioznost, delirijum; - Gastrointestinalni: povraćanje, proliv, bol u trbuhu; - Biohemijski: hiperkalemija, acidobazni disbalans.

AKUTNA TROVANJA KARDIOTONICIMA: LEČENJE
1. Prekid dalje absorpcije; 2. Krekcija acidobaznog i elektrolitskog disbalansa; 3. Antiaritmici (propranolol), atropin, pejsmejker po potrebi; 4. Specifični antidot Digibind; 5. Ubrzanje ekskrecije (hemodijaliza, hemoperfuzija, forsirana diureza)???

FARMAKOLOGIJA KARDIOVASKULARNOG SISTEMA ANTIARITMICI
Antiaritmijski lekovi se koriste za prevenciju i lečenje poremećaja srčanog ritma koji nastaju usled promena u elektrofiziološkim fenomenima srca. Tahikardija je srčani rad veći od 100/min. Bradikardija manje od 60/min. Aritmija podrazumeva iregularnu srčanu frekvenciju. Ekstrasistola je impuls koji nije izazvan normalnim srčanim ritmom. Ukoliko je ES izazvana iz SA nodusa naziva se nomotopička, a ako je nastala iz drugih pejsmejkera srca ili mišića naziva se ektopična. Ektopičke ES mogu biti supraventrikularne (iz pretkomora) ili ventrikularne (iz komora) Sinusna tahikardija, bradikardija i aritmija pripadaju normotopičkim poremećajima. Heterotopični (ektopični) impulsi uključuju različite forme ES kao što su supraventrikularna paroksizmalna tahikardija, ventrikularna tahikardija, kao i flater ili fibrilacija pretkomora i komora

Prema mehanizmu delovanja, odnosno vrsti poremećaja ritma, antiaritmijski lekovi treba da: povećaju lili smanje srčanu frekvenciju; potisnu stvaranje ektopičkih impulsa i/ili povećaju ili smanje brzinu provođenja. Na bazi njihovog efekta na akcioni potencijal normalnih ćelija miokarda, svi antiaritmijski lekovi se mogu podeliti u 4 kategorije.

A. Klasa I Svi predstavnici ove klase inhibišu brze Na kanale u onih ćelija miokarda koje pokazuju maksimalnu brzinu depolarizacije i brzinu provođenja. Na osnovu delovanja na akcioni potencijal ova grupa je podeljena u tri podgrupe.

Klasa Ia Lekovi iz ove grupe prvenstveno deluju na pretkomore, atrioventrikularni čvor i komore. Lekovi iz ove grupe imaju veći negativno inotropni efekat naego klase Ib i Ic. Ovde spadaju: kinidin, prokainamid (supresija ventrikularnih tahiaritmija), dizopiramid (sličan kinidinu) ajmalin prajmalin

Klasa Ib I ova grupa lekova uklanja ektopičko stvaranje impulsa i snižava refraktarnost skraćenjem refraktarnog perioda. Ovde spadaju: lidokain fenitoin tokainid meksiletin

Klasa Ic Indikacije za primenu lekova iz ove grupe su supraventrikularna i ventrikularna aritmija. Ovde spadaju: flekainid acetat enkainid propafenon

B. Klasa II - β-blokatori acebutolol (selektivni hidrosolubilni β1-blokator) atenolol (selektivni β1-blokator) betaksolol (selektivni β1-blokator) esmelol (selektivni β1-blokator) metoprolol (kardioselektivni β1-blokator) penbutolol (blokator β1 i β2-receptora 4 x veći od propranolola) pindolol (selektivni β-blokator) propranolol (neselektivni β-blokator)

C. Klasa III Lekovi iz ove grupe se primenjuju kod pretkomorskih i komorskih aritmija. Ovde spadaju: sotalol amiodaron bretilijum (za refraktarne ventrikularne aritmije)

D. Klasa IV – Blokatori kalcijumovih kanala Lekovi iz ove grupe blokiraju kalcijumove kanale u membrani i onemogućavaju ulazak Ca u ćeliju miokarda. Na taj način produžavaju fazu refraktarnosti u AV čvoru i produžuju AV kondukciju. Selektivni blokatori kalcijumovih kanala imaju 4 grupe jedinjenja: - fenilalkilamini: verapamil i galopamil - dihidropiridini: nifedipin, nikardipin i nimodipin - benzotiazepini: diltiazem - difenilpiperazini: cinarizin i flunarizin

AKUTNA TROVANJA ANTIARITMICIMA
Sa aspekta kliničke toksikologije, od značaja su akutna trovanja: antiaritmici Klase Ia (kinidin) antiaritmici Klase II (β-blokatori) antiaritmici Klase IV (blokatori Ca kanala)

Glavni predstavnik Klase Ia je kinidin čiji je osnovni mehanizam delovanja smanjenje dijastolne depolarizacije u pejsmejker ćelijama, povećanje praga ekscitabilnosti, smanjenje brzine provođenja, produženje efektivnog refraktarnog perioda srčanog mišića. Prvenstveno deluje na pretkomore, AV čvor i komore, pa je glavna indikacija apsolutna aritmija.

U akutnom trovanju kinidinom (kao i ostalim lekovima iz ove grupe), manifestacije koje se ispoljavaju su: glavobolja, mučnina, povraćanje, gluvoća, diplopije i midrijaza, a ne retko, konfuznost i psihozična reakcija. KVS efekti podrazumevaju depresivno delovanje na miokard, hipotenziju, pojavu aritmija, EKG promene. Kinidinske sinkope i iznenadna smrt takođe nisu retkost. Toksični efekat na CNS ispoljava se depresijom respiratornog centra, konvulzijama i komom. Metabolički poremećaji podrazumevaju acidozu i hipoglikemiju.

Lečenje je simptomatsko i podržavajuće. ispiranje ili lavaža želuca, aktivni ugalj i laksativi, kod hipotenzije infuzije tečnosti i/ili dopamin, za korekciju acidoze bikarbonatni rastvori, za kupiranje aritmija fenitoin i lidokain, ukoliko postoji blokada u provođenju sa širokim QRS kompleksom u EKG-u, radi prevencije ventrikularne tahikardije i fibrilacije, privremeni pejsmejker, kod pojave konvulzija dijazepam.

AKUTNA TROVANJA BETA-BLOKATORIMA
Beta blokatori su kompetitivni inhibitori beta-adrenergičkih receptora. Znaci trovanja ispoljavaju se na: - miokard: bradikardija, AV blok, hipotenzija; - nervni sistem: poremećaj mentalnog statusa od delirijuma do kome; - respiratorni sistem: bronhospazam; - endokrini sistem: hipoglikemija.

AKUTNA TROVANJA BETA BLOKATORIMA: LEČENJE
Pored klasičnih procedura u cilju eliminacije otrova iz organizma primeniti i: - atropin u bradikardiji (ili izoproterenol ili glukagon), ponekad je neophodna primena pejsmejkera; - infuzije tečnosti (ili dopamin ili glukagon) u hipotenziji; - diazepam u konvulzijama; beta-2 aerosol u bronhospazmu

AKUTNA TROVANJA BLOKATORIMA Ca KANALA
Glavne manifestacije trovanja ovim lekovima su: - bradiaritmija (AV blok, bradikardija, arest); - smanjenje kontraktilne funkcije srca (hipotenzija, kongestivna insuficijencija, kardiogeni šok); - periferna vazodilatacija i hipotenzija; - konvulzije, letargija i koma; - hiperglikemija.

AKUTNA TROVANJA BLOKATORIMA Ca KANALA
Lečenje trovanja: - standardne mere za sprečavanje dalje apsorpcije i ubrzanje eliminacije otrova; - hipotenzija i bradikardija: 10% CaCl, izotonični rastvori, dopamin, izoproterenol, glukagon, atropin, pacemaker; - konvulzije: diazepam.

Antihipertenzivni lekovi Prema definiciji Svetske zdravstvene organizacije, gornja normalna vrednost, bez obzira na godine života, iznosi 140 mm Hg za sistolni i 90 mmHg za dijastolni pritisak u stanju mirovanja. Vrednosti od /90-95 mmHg zahtevaju opservaciju.

Prema kliničkim i organo-patološkim karakteristikama, razlikuje se nekoliko oblika hipertenzije: A. Primarna hipertenzija (esencijalna, genuina, idiopatska hipertenzija) čiji uzrok još uvek nije dobro poznat. B. Sekundarna hipertenzija kao posledica patoloških promena pojedinih organa: - renalna: renovaskularna-usled stenoze renalnih arterija, ili renoparenhimalna – u hr. glomerulonefritisu, pijelonefritisu, atrofiji bubrega, cističnim bubrezima, amiloidozi, nodoznom panarteritisu i gravidnoj nefropatiji. - endokrinološka: Cushingov sindrom, Connov sindrom, hipertireoidizam, akromegalija, i feohromocitom. - kardiovaskularna: stenoza istmusa aorte, ateroskleroza, srčani hiperkinetski sindrom i totalni srčani blok. neurološka: usled organskih obolenja nervnog sistema (tumori, encefalitis, meningitis), trovanja ugljenmonoksidom i talijumom. Od svih pobrojanih oblika, oko 90% hipertenzija pripada primarnoj-esencijalnoj 6-8% renalnoj, a manje od 1% endokrinoj, kardiovaskularnoj i neurološkoj.

Antihipertenzivni lekovi deluju različitim mehanizmima, od kojih su najbitniji: - kočenje adrenergičke aktivnosti, - pojačano izlučivanje natrijuma i smanjenje zapremine cirkulišuće tečnosti - direktna vazodilatacija čime se smanjuje naknadno opterećenje miokarda - blokada sistema renin-angiotenzin.

Lekovi koji deluju na simpatički nervni sistem (kočenje adrenergičke aktivnosti): - α-adrenergički blokatori - β-adrenergički blokatori - simpatikolitici

Lekovi koji deluju na pojačano izlučivanje natrijuma i smanjenje zapremine cirkulišuće tečnosti – diuretici: - tiazidni diuretici - hidrohlorotiazid, - slabi diuretici - indapamid - diuretici Henlejeve petlje - furosemid, bumetanid - diuretici koji štede kalijum-spironolakton

Lekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin inhibišu angiotenzin-konvertujući enzim (ACE), koji konvertuje angiotenzin I u angitenzin II, čime je suprimirano stvaranje jedne od najpotentnijih poznatih hipertenzivnih suspstanci. Zato se ovi lekovi nazivaju ACE inhibitori. Ovde spadaju: - kaptopril - enalapril - lisinopril - perindopril - ramipril - kvinapril - cilazapril - fosinopril - zofenopril

AKUTNA TROVANJA ANTIHIPERTENZIVIMA
1. Antihipertenzivi koji deluju centralno smanjuju simpatičke podražaje iz CNS: poremećaji svesti, hipotonija, hiporefleksija, mioza, bradikardija, respiratorna depresija, hipotermija. 2. ACE inhibitori inhibiraju konverziju angiotenzina u angiotenzin II: prolivi, hiperkalemija, hipotenzija. 3. Diuretici (tiazidi): smanjuju reasorpciju Na i inhibišu karboanhidrazu: različite aritmije, hipo- K, Ca, Mg, dehidratacija, hipotenzija.

AKUTNA TROVANJA ANTIHIPERTENZIVIMA
LEČENJE: 1. Mere kardiovaskularne reanimacije (atropin). 2. Prekid dalje reapsorpcije. 3. Korekcija acidobaznog i elektrolitskog disbalansa. 4. Nadoknada tečnosti. 5. Ostala simptomatska (diazepam).

Lekovi protiv angine pektoris. Uznapredovala ateroskleroza ili druga okluzivna obolenja koronarnih arterija otežavaju snabdevanje miokarda kiseonikom koje prati bol sa posebnim karakteristikama-angina pektoris. U terapiji angine pektoris koriste se sledeći lekovi: - organski nitrati - adrenergički β-blokatori - kalcijumski antagonisti

Organski nitrati i nitriti Ovi lekovi prouzrokuju vazodilataciju krvnih sudova pri čemu je najvažnija postarteriolarna venska vazodilatacija koja omogućava zadržavanje krvi na periferiji, smanjuje se priliv krvi ka srcu i postiže se rasterećenje srca. Ovim se olakšava rad srca i otklanja disproporcija između potreba miokarda za kiseonikom i insuficijentnog koronarnog krvotoka. Ovde spadaju: - gliceriltrinitrat - pentaeritrol tetranitrat - izosorbid dinitrat - izosorbid-5-mononitrat

Adrenergički β-blokatori su vrlo korisni antianginozni lekovi jer blokiranjem β-receptora štite srce od povišenih simpatičkih impulsa, snižavaju srčanu frekvencu i u manjem obimu redukuju kontraktilnost. Na taj način smanjuju zahtev miokarda za kiseonikom.

Blokatori kalcijumovih kanala redukcijom aktivnosti kalcijum-zavisne miozin-ATP-aze u srcu po čemu konverzija energije bogate fosfatima se snižava i istovremeno smanjuje zahtev za kiseonikom. Istovremeno dovode do sniženja vaskularnog tonusa glatkih mišića i do vazodilatacije. Najznačajni lekovi su: nifedipin, nitredipin, nimodipin, verapamil, galopamil, diltiazem

AKUTNA TROVANJA ANTIANGINOZNIM LEKOVIMA
U akutnom trovanju gliceriltrinitratom (nitroglicerinom) značajni su hemodinamski poreećaji i methemoglobinemija. - hemodinsmaki poremećaji usled vazodilatacije dovode do povećanja intrakranijalnog pritiska praćenog glavoboljom, mučninom i povraćanjem, konfuznog stanja, hiperpireksije i vertiginoznih smetnji, poremećaj vida i abdominalne kolike sa prolivima. - u teškim slučajevima razvija se izražena hipotenzija, dispenja, bradikardija (u EKG-u srčani blokovi), koma sa konvulzijama i na kraju smrt. - methemoglobinemija i cijanoza, koja nastaje usled oksidacije hemoglobina slobodnim nitratnim jonom nastalim tokom mrtabolizma nitroglicerina, još više potencira težinu trovanja.

FARMAKOLOGIJA KRVI

FARMAKOLOGIJA KRVI Anemija je grčka reč koja podrazumeva nedostatak krvi i obično je vezana za eritrocite i hemoglobin. Većina anemija nastaje usled nedostatka gvožđa, vitamina B12 i folne kiseline u krvi. Anemije mogu biti izazvane: - poremećajem sinteze hemoglobina, - poremećenog stvaranja eritrocita - povećane degradacije eritrocita - akutnim ili hroničnim krvarenjem

FARMAKOLOGIJA KRVI Anemije usled nedostatka gvožđa nazivaju se hipohromne i posledica su: - povećanog zahteva za gvožđem (trudnoća) - povećanog gubitka gvožđa (menstrualna i gastrična krvarenja) - smanjene resorpcije gvožđa iz GIT. Nedostatak gvožđa u krvi može se kupirati lekovima kao što su: - oralni-feroglicin sulfat, ferofumarat, ferosulfat, gvožđe III hidroksid - parenteralni-dekstriferon

FARMAKOLOGIJA KRVI Makrocitne (megaloblastne) anemije podrazumevaju poremećen razvoj eritrocita usled nedostatka Vitamina B12 i folne kiseline. Lekovi u upotrebi su: - cijanokobalamin i hidroksikobalamin - folna kiselina

FARMAKOLOGIJA KRVI Anemija koja se javlja u hroničnim bubrežnim obolenjima (hronična dijaliza), posledica je nedovoljnog stvaranja eritropoetina, važnog činioca u stvaranju i razvoju eritrocita. Ova stanja se mogu kupirati: - epoitin beta (eritropoetin) - darbepoetin

FARMAKOLOGIJA KRVI Koagulacija krvi je složen proces proteolitičkih reakcija čiji je krajnji rezultat stvaranje nerastvorljivog fibrina. Proces koagulacije započinje adhezijom i agregacijom trombocita i stvaranjem tzv. belog tromba koji se pod dejstvom činioca koagulacije pretvara u crveni tromb, a zatim u nerastvorljivi fibrin.

FARMAKOLOGIJA KRVI Antikoagulantni lekovi se dele u dve grupe:
- inhibitori biosinteze protrombina - heparin Inhibitori biosinteze protrombina smanjuju nivo svih faktora koagulacije u krvi, čija sinteza zavisi od vitamina K, a naročito protrombina. Ovde spadaju: - derivati kumarina (varfarin, acenokumarol) - derivati indandiona (fenindion), a primenjuju se u prevenciji i lečenju venskih tromboza. (kod fibrilacije pretkomora, akutnog i ponovljenog infarkta miokarda). Heparin je snažan antikoagulans sa antitrombinskim i antitromboplastinskim delovnjeem.

FARMAKOLOGIJA KRVI Za održavanje intaktnog vaskularnog sistema bitno je, ne samo da krv može da koaguliše, već i da stvoreni koagulum može biti razgrađen. To znači da u krvi pored koagulacionog, postoji i fibrinolitički sistem. Oba ova sistema se u fiziološkim uslovima nalaze u stanju dinamičke ravnoteže. Plazmin (fibrinolizin) je proteolitički enzim sa posebnim afinitetom za fibrin i fibrinogen. Plazminogen (profibrinolizin) je neaktivni prekursor plazmina i stalno je prisutan u plazmi.

FARMAKOLOGIJA KRVI Fibrinolitici se terapijski upotrebljavaju za otapanje tromba kod tromboza dubokih vena, embolija, infarkta miokarda, akutnog moždanog udara. Ovi lekovi deluju aktivirajuće na plazminogen: - streptokinaza - alteplaza - tenekteplaza

FARMAKOLOGIJA KRVI ANTIHEMORAGICI
U stanjima u koima je fibrinolitička aktivnost neuobičajeno velika, a to je u traumi (hirurškoj i akcidentalnoj) pri oštećenju tkiva koja su bogata plazminogenom (pluća), u sekundarnoj hiperfibrinolizi koja kao kompenzatorni mehanizam prati DIK, potrebno je prekinuti ovaj proces, a to se postiže inhibitorima fibrinolize (antifibrinolitici): - para-amino-metilbenzoeva kiselina (PAMBA) - aprotinin Ovi lekovi su kompetitivni antagonisti enzima koji aktiviraju plazminogen i na taj način sprečavaju stvaranje plazmina.

FARMAKOLOGIJA KRVI Vitamin K je neophodan za sintezu protrombina u jetri kao i za sintezu faktora VII, IX i X. Njegov nedostatak usled nedovoljnog unošenja hranom ili češće, kod obolenja jetre, prouzrokuje hipoprotrombinemiju i krvavljenje. Prirodni izvori vitamina K (fitomenadion) su povrće, životinjska tkiva i cerealije. Danas postoje lekovi koji se mogu primeniti u hemostazi, a to su: - fitomenadion (vitamin K) - lokalni hemostatici (fibrinogen, aprotinin, trombin kalcijum hlorid) - faktori koagulacije (VII, IX, anti-inhibitorski kompleks faktora VIII, faktor VIIa, faktor VIII i Willebrnd faktor)

FARMAKOLOGIJA KRVI Agregacija trombocita je, pored poremećaja koagulacije krvi, bitan faktor u nastajanju ateroskleroze i tromboembolijskih obolenja. Lekovi koji utiču na agregaciju trombocita su: - imidazol i jegovi derivati (inhibitori tromboksan-sintetaze) - acetilsalicilna kiselina (inhibitor ciklo-oksigenaze) - dipiridamol (inhibitor fosfodiesteraze, povećava cAMP)

AKUTNO TROVANJE FEROSULFATOM
Ferosulfat je najčešće primenjivani lek u sideropenijskoj anemiji kao supstitucija hipoferemije.Gvožđe se iz GIT-a apsorbuje kao dvovalentnog ferojona da bi se odmah oksidisao u trovalentni ferijon koji es vezuje za noseći protein feritin. Iz feritina se oslobađa i vezuje za globulin transferin i transportuje do mesta ugradnje. Kada količina gvožđa prevaziđe kapacitet transferina, ispoljavaju se toksični efekti. Toksična doza je preko 20 mg/kg a smrtna preko 200 mg/kg elementarnog gvožđa.

Slobodno gvožđe oštećuje krvne sudove u sistemskoj cirkulaciji. U digestivnom traktu ima korozivni efekat koji se manifestuje erozijama i ulceracijama sa koagulacionom nekrozom. Nakupljanje u Kupfferovim ćelijama jetre dovodi do njihove degeneracije, masne infiltracije i masivne periportalne nekroze hepatocita. Ovo oštećenje jetre može progredirati do njene insuficijencije, sa hipoglikemijom, poremećaja u koagulaciji i hepatorenalnog sindroma. I u scrcu se može naći masna degeneracija, smanjeni protok (izlazak) krvi iz srca i hipotenzija. Javlja e i metaboličke acidoza sa nakupljanjem mlečne kiseline. U kliničkoj slici razlikujemo tri faze:

1. Faza ranih promena se javlja već nakon 30 minuta do 6 sati, gastrointestinalnom simptomatologijom povraćanjem i prolivima sa primesom krvi (korozivni efekat). U teškim slučajevima dolazi do pada volumena plazme i hemokoncen-tracije što je odgovorno za tahikardiju i hipotenziju (smanjen volumen krvi-dehidratacija). Letargija ili koma koja se javlja posledica je smanjene perfuzije mozga i/ili direktan toksični efekat gvožđa. Pojava metaboličke acidoze u ovom stadijumu je znak teškog trovanja.

2. Faza intermedijarnih promena traje 6-48 sati, pacijent je obično stabilan, mogu se pojaviti i znaci poboljšanja ali se ubrzo javljaju komplikacije. Cirkulatorni kolaps i šok se ponavljaju i produbljuju što može izazvati smrt. Javlja se žutica i povišene transaminaze kao rezultat toksičnog oštećenja jetre i njene insuficijencije. Krvarenje je potencirano (jer nema činioca koagulacije). Metabolička acidoza je posledica enzimskih poremećaja pa nastaju limunska i mlečna kiselina u velikim količinama. Masna degeneracija bubrega dovodi do njihove teške insuficijencije i potpunog ispada iz funkcije. Na kraju difuzna vaskularna kongestija, edem pluća i plućne hemoragije ubrzavaju smrtni ishod.

3. Faza kasnih promena koja se ispoljava od trećeg dana do treće nedelje, manifestuje se pojavom striktura u gastrointestinalnom traktu (stenoza želuca u vidu peščanog sata, gangrenozni infarkti tankog creva) i cirotičnim promenama u jetri.

AKUTNO TROVANJE FEROSULFATOM- LEČENJE
- Ispiranje želuca je prva mera nakon ingestije. Potrebno je uraditi i Ro nativni abdomena (vide se tablete) i ako je nalaz pozitivan ponoviti ispiranje. Korisno je davanje (per os) ml 1% bikarbonata kako bi se omogućilo stvaranje soli ferokarbonata koji se mnogo teže apsorbuje i manji je iritans. - bikarbonati u infuziji radi korekcije acidoze, tečnost sa elektrolitimaaradi popunjavanja vaskularnog korita i korekcije elektrolitskog dizbalansa i podigne tenzija. - 50 ccm 50% glikoze pa infuzije 10% radi korekcije hipoglikemije. - sveža plazma ili puna krv zbog insuficijencije jetre. - deferoksamin davati u svim slučajevima predoziranja.

FARMAKOLOGIJA GASTROINTESTINALNOG TRAKTA
Peptički ulkus je jedno od najčešćih bolesti digestivnog sistema čiji je uzrok pojačana sekrecija hlorovodonične kiseline u želucu. U farmakoterapiji peptičkog ulkusa koriste se tri vrste lekova: - antacidi, - antiholinergici i - blokatori histaminskih H2-receptora Svrha terapije je da se postignu tri cilja: - odstranjivanje bolova, posebno u akutnoj fazi, - ubrzavanje zarašćivanja ulkusa, i - sprečavanje recidiva bolesti

Antacidi su lekovi malog terapijskog značaja koji nakon peroralnog unosa neutrališu hlorovodoničnu kiselinu u želucu. Ovde spadaju: - aluminijum fosfat i aluminijum hidroksid, - magnezijum oksid, karbonat i trisilikat, - kalcijum karbonat, i - kombinacije i kompleksi sa jedinjenjima aluminijuma, magnezijuma i kalcijuma.

Antagonisti H2-receptora su lekovi sa velikom terapijskom efikasnošću u lečenju duodenalnog ulkusa, inhibišu sekreciju stimulisanu histaminom, gastrinom, acetilholinom, kofeinom i hranom. Ovde spadaju: - ranitidin, - famotidin

Inhibitori protonske pumpe , derivati benzimidazola, su najsnažniji inhibitori hiperaciditeta u želucu, izrazite selektivnosti. Ovde spadaju: - omeprazol - pantoprazol - lansoprazol - esomeprazol

Kombinacije antibakterijskih lekova za eradikaciju helicobacter pylori: - amoksicilin, metronidazol Ostali preparati za lečenje peptičkog ulkusa i gastroezofagealnog refluksa: - bizmut subcitrat, subgalat i subnitrat.

Povraćanje nastaje kao rezultat draženja centra za povraćanje aferentnim dražima iz želuca i creva, kao i impulsima iz kore velikog mozga ili hemioreceptorne zone za povraćanje koja se nalazi u neposrednoj blizini samog emetičkog centra u produženoj moždini. Antiemetički lekovi samo zaustavljaju povraćanje ali ne deluju kauzalno, na uzrok bolesti.

Antiemetičko delovanje imaju neki neuroleptici, H1-antihistaminici, metoklopramid, ali najjače delovanje imaju antagonisti serotonina gde spadaju: - ondansetron, - granisentron - tropisetron - palonosetron Ovi, inače veoma skupi lekovi novije generacije, kompetitivno blokiraju 5HT3 receptore u centru za povraćanje u produženoj moždini i periferno u GIT. Uglavnom se primenjuju kao antiemetici u citostatskoj terapiji.

Laksativi su lekovi koji omogućavaju bržu peristaltiku i bolje pražnjenje creva. Deluju na jedan od sledećih načina: - draženjem sluznice creva (ricinusovo ulje i antrahinonske droge, bisakodil, pikosulfat) - povećavanjem zapremine crevnog sadržaja (magnezijum sulfat i hidroksid, natrijum sulfat,) - omekšavanjem stolice (parafinum likvidum, dioktil-Na-sulfosukcinat, laktuloza, makrogol, glicerol). - klizme (bisakodil)

Dijareja je najčešće samo simptom neke bolesti, pa se prema tome mora lečiti kauzalno (na pr. antibioticima). U antidijaroične lekove spadaju: - antibiotici (nistatin) - ostali antiinfektivi (nifuroksazid) - intestinalni adsorbensi (diosmektit) - antipropulzivi (loperamid) - intestinalni antiinflamatorni lekovi (aminosalicilna kiselina- sulfasalazin, i mesalazin) - antidijaroici-mikroorganizmi (čista kultura soja Bacillus, lipofilizirane mlečno-kiselinske bakterije)

FARMAKOLOGIJA RESPIRATORNOG TRAKTA
Patološke promene na plućima uzrokuju poremećaje ventilacije u mnogim slučajevima. Ovi poremećaji se prema svom poreklu mogu podeliti u dve grupe: - restriktivni (fibroza pluća) - opstruktivni (bronhijalna astma i hronični bronhitis)

Bronhijalna astma je obolenje koje karakteriše inflamacija i zbog toga bronhijalna hiperreaktivnost dovodi do generalne obstrukcije vazdušnih puteva, uglavnom tokom napada. Obstrukcija disajnih puteva je izazvana inflamatornim medijatorima koji prouzrokuju: - spazam bronhijalne muskulature, - edem bronhijalnog zida i - povećanu sekreciju vrlo viskoznog mukusa (sekreta). Etiopatogenetski se razlikuju dva oblika astme: - alergijska astma i - nealergijska (infektivan, toksična, izazvana lekovima).

Terapija alergijske astme podrazumeva dve mogućnosti, abstinenciju od alergena i de- ili hiposenzibilizacija. Simptomatska terapija podrazumeva: - blokadu izlaska medijatora, - bronhospazmolizu, - antiflogistički tretman, i - olakšanje ekspektoracije

Inhibitori izlaska medijatora- H1-antagonisti, antihistaminici: - prometazin (derivat fenotiazina) - hloropiramin (supstituisani etilendiamin) - cetirizin (derivat piperazina) - terfenadin - loratidin - ketotifen - desloratidin - feksofenadin

Bronhospazmolitici uključuju: - β2-simpatikomimetici (salbutamol, salmeterol ksinafoat, formoterol), - derivate ksantina (teofilin, aminofilin) - parasimpatikolitici (fenoterol, ipratropijum; flutikazon, salmeterol; formeterol i budesonid) - glukokortikoidi (beklometazon, budesonid, ciklesonid, flutikazon propionat)

Ekspektoransi su lekovi koji omekšavaju ili razvodnjavaju bronhijalnu sluz i time olakšavaju njeno iskašljavanje (ekspektoraciju): - voda u obliku pare ili aerosola omekšava i razblažuje sekret, - ekspektoranthe soli (neke od njih se izlučuju preko bronhijalnih žlezda povlačeći za sobom vodu u kojoj su rastvorene): K- i Na-jodid, Na-benzoat - bromheksin (deluje kao i soli) u traheobronhitisu, hroničnom obstruktivnom plućnom sindromu, bronhiektazijama, bronhijalnoj astmi (dnevno g) - saponinske droge (koren sapunjače, jagorčevine)

Mukolitici hemijskim mehanizmom razgrađuju i omekšavaju bronhijalnu sluz olakšavajući ekspektoraciju: - karbocistein kida disulfidne veze mukopolisaharida i smanjuje viskoznost bronhijalne sluzi (pojedinačna doza iznosi mg) acetilcistein svojim sulfhidrilnim grupama kida disulfidne veze mukoproteina gnojnog sekreta (pojedinačna doza iznosi mg) - bromheksin - ambroksol

Lekovi za umirenje kašlja (antitusici) Kašalj je koristan odbrambeni mehanizam, ali suvi, neproduktivni kašalj treba suzbijati. Antitusici, lekovi protiv kašlja deluju na dva načina: - smanjivanjem nadražljivosti centra za kašalj - smanjivanjem razdražljivosti osetljib zona od kojih počinje refleks kašlja (tyv. tusigene zone), što znači da se mogu podeliti na centralne i periferne antitusike.

Centralni su uglavnom iz grupe opijata: - kodein (deprimira centar za kašalj u produšenoj moždini) - folkodin - metadon (deluje isto) retko se koristi zbog zavisnosti - noskapin deluje kao i kodein ali ne prouzrokuje euforiju, zavisnost i toleranciju - dekstrometorfan - butamirat

FARMAKOLOGIJA HORMONA
Hormoni zajedno sa nervnim sistemom vrše ulogu integrisanja raznih funkcija u organizmu. Za odvijanje normalnih funkcija potrebna je optimalna količina hormona. Veća ili manja količina hormona od optimalne prouzrokuje funkcionalne poremećaje.

Hormoni svoje delovanje ispoljavaju na dva načina: - delovanjem na ćelijsku membranu (olakšavaju ili ubrzavaju prenos biološki aktivnih supstancija kroz ćelijsku membranu; drugi način delovanja na membranu odigrava se posredstvom cikličnog edenozin monofosfata – cAMP) - indukcijom sinteze proteina (vezuju se za specifični receptorni protein u citoplazmi ciljnih ćelija, ovako deluju kortikosteroidi, estrogeni, testosteron, hormon rasta, tiroksin i insulin).

Tireoidni hormoni i antitireoidni lekovi Štitasta žlezda pod dejstvom TSH, hormona hipofize, sintetiše i oslobađa dva hormona, trijod-tironin (T3) i tetrajod-tironin (T4), čiji su efekti: - stimulacija kalorigeneze - pojačanje metabolizma lipida, proteina i ugljenih hidrata - pojačanje rastenja i razvoja - regulacija prometa vode i elektrolita - stimulacija kardiovaskularnog sistema - stimulacija Ovi hormoni snažno povećavaju osetljivost organizma prema kateholaminima.

Hipotireoidizam Klinički se manifestuje kao miksedem i kretenizam (nerazvijena žlezda na rođenju): - smanjenje metabolizma - usporenje razvoja - poremećaj metabolizma vode i elektrolita - depresija funkcije centralnog nervnog sistema - smanjenje aktivnostiskeletnih mišića - hiperholesterolemija - smanjenje i usporenje svih parametara cirkulacije Kod kretenizma je razvoj deteta kako fizički tako i psihički potpuno zaustavljen.

Hipertireoidizam Hiperprodukcija tireoidnih hormona prouzrokuje hipertireoidizam (tireotoksikoza i Basedova bolest): - povećanje metabolizma - nervoza i razdražljivost - znojenje - tahikardija i povećanje pulsnog pritiska - preosetljivost na kateholamine - egzoftalmus - pojačano vezivanje joda u tireoidnoj žlezdi

Antitireoidni lekovi Kočenje aktivnosti tireoidnih hormona može se postići: - primenom lekova koji smanjuju sintezu T3 i T4 (ovako deluju metimazol, tiouracil, metiltiouracil i propiltiouracil) - primenom lekova koji smanjuju vezivanje joda u tireoideji (ovako deluju tiocijanati i perhlorati) - primenom supstancija koje razaraju tireoideju (J 131) - primenom jodida

Insulin i oralni antidijabetici Insulin i glukagon su hormoni pankreasa. Insulin dovodi do hipoglikemije, a glukagon do hiperglikemije. I kod zdravih i kod dijabetičara, insulin prouzrokuje sledeće promene u krvi: - smanjuje glikemiju - smanjuje koncentraciju neorganskih fosfata - smanjuje koncentraciju kalijuma Insulin povećava aktivnost glikogen sintetaze, olakšava pretvaranje glukoze u glukogen (u skeletnim mišićima, jetri i masnom tkivu)

Hipoinsulizam-diabetes mellitus Nedostatak insulina prouzrokuje diabetes mellitus u kome je smanjeno iskorišćavanje glikoze na periferiji, te nastaju: - hipoglikemija i glikozurija - polidipsija - polifagija - poliurija - gubitak telesne težine Niska glikemija dovodi do povećanja koncentracije kateholamina, glukagona, hormona rastenja i kortizola u krvi.

Hiperinsulinizam Najvažniji simptomi su posledica lišavanja CNS-a glukoze: - osećaj gladi, slabost, znojenje - tahikardja, parestezije, tremor - glavobolja, mentalni i motorni poremećaji - koma sa konvulzijama i smrt

Oralni antidijabetici Dele se u dve grupe jedinjenja, derivati sulfonilureje i derivati bigvanidina. Derivati sulfonilureje povećavaju sekreciju već sintetisanog insulina, inhibišu proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju osetljivost perifernih tkiva na insulin. Primenjuju se kod insulin nezavisnog diabetesa (tip II). Ovde spadaju: - glibenklamid - glipizid - glikvidon - gliklazid - glimepirid

Derivati bigvanidina smanjuju resorpciju glukoze iz GIT-a, povećavaju osetljivost tkiva na insulin i iskoristljivost glukoze na periferiji i smanjuju glukoneogenezu u jetri. Primenjuju se u insulin nezavisnom diabetesu (tip II). Ovde spadaju: - metformin hlorid - buformin - fenformin

Hiperglikemijski agensi Hiperglikemija se može izazvati: - davanjem glukoze intravenski - glukagonom (prouzrokuje glikogenolizu i hiperglikemiju, lipolizu i posledično povećanje slobodnih masnih kiselina) - adrenalinom - diazoksidom (pored primene u hipertenzivnim krizama, prouzrokuje i hiperglikemiju pojačavanjem glikogenolize pojačanim oslobađanjem kateholamina i kočenjem oslobađanja insulina)

Adrenokortikalni steroidi Kora nadbubrega luči tri vrste hormona: - glikokortikoidi (kortizol) sekreciju reguliše kortikotropin (ACTH) - mineralokortikoidi (aldosteron) sekreciju reguliše angiotenzin - androgeni (dehidro-epi-androsteron) u tkivima u estrogene

Glikokortikoidi - kortizol (prirodni) - sintetski (metilprednizolon, betametazon, deksametazon, tiamcinolon, prednizon, prednizolon, hidrokortizon) Delovanje: - glikoneogeneza- hiperglikemija - antiinflamatorno, antialergijsko i imunosupresivno - antagonizuju dejstvo vit. D na resorpciju Ca iz creva - hipersekrecija HCl - ulkus Indikacije: M. Addisoni – insuficijencija nadbubrega Neželjena dejstva: jatrogeni Cushing, ulkus, bakterijske i mikotičke infekcije, psihoze, katarakta i glaukom, usporen rast u dece, hipokalemija i hipohloremička alkaloza, strije, atrofija kože, akne, teleangiektazije....

Mineralokortikoidi: - aldosteron i DOCA (dezoksikortikosteron-acetat) prirodni - fludrokortizon (sintetski) Delovanje: - pomažu resorpciju Na iz tubula a pojačavaju izlučivanje K

Estrogeni- supstancije sa dejstvom ženskih polnih hormona. Pomažu razvoj ženskih polnih organa i sekundarnih karakteristika: - prirodni (estradiol, estron i estriol) - sintetski (dietilstilbestrol, mestrenol, dienestrol) Prirodni estrogeni se primenjuju parenteralno, sintetski oralno. Indikacije su: - primarna insuficijencija ovarijuma, menopauza i kastracija - osteoporoza-antagonizuju resorpciju kosti od parathormona - supresija laktacije kada je indikovano (bromokriptin bolji) - karcinom prostate

Gestageni pripremaju uterus za prijem oplođenog jajeta. - prirodni (progesteron) - sintetski (levonorgestrel, linestrenol, etisteron, noretisteron, medroksiprogesteron) Indikacije za primenu: - preteći abortus (usled insuficijencije gestagena) - menstrualni poremećaji (dismenoreja, amenoreja, premenstrualni sindrom) - hormonska (oralna) kontracepcija - karcinom dojke (samo medroksiprogesteron)

Hormonski (oralni) kontraceptivi uglavnom deluju na inhibiciju ovulacije: - kombinacija estrogena i gestagena - sekvencijalna primena čistih estrogena, posle koje se primenjuje kombinacija estrogena i gestagena Induktori ovulacije indikovani su kod žena sa poremećajem ovulacije, koje žele da rode: - klomifen citrat - humani menopauzalni gonadotropin (HMG, menotropin)

Androgeni su muški polni hormoni koji pomažu razvoj i održavanje muških sekundarnih karakteristika: - prirodni (testosteron, metil-testosteron) - sintetski (mesterolon, fluoksimesteron) Indikacije za primenu: - hipogonadizam i hipopituitarizam kod muškaraca - karcinom dojke i zaustavljanje postmenopauznih krvarenja Anabolici- indikovani u traumama, hirurškim zahvatima, svuda gde postoji negativan bilans azota, osteoporoza: - nandrolon - metandienon - metandriol

Hormoni hiptalamusa i hipofize Prednji režanj hipofize: - hormon rastenja (somatotropin) - kortikotropin (ACTH) - gonadoropini (FSH, LH) - tireotropin (TSH) - prolaktin Zadnji režanj hipofize: - vazopresin (antidiuretski hormon-ADH) - oksitocin Srednji režanj hipofize: - melanotropin

Hormon rastenja (somatotropin) stimuliše sintezu proteina i izaziva rastenje u skoro svim tkivima. Prekomerna produkcija izaziva gigantizam ili akromegaliju), urođeni nedostatak izaziva pituitarizam. Somatostatin iz hipotalamusa inhibiše delovanje somatotropina. Kortikotropin (ACTH) se sekretuje pod dejstvom kortikotropin realising factor-a (CRF) iz hipotalamusa, i povećava produkciju kortizola i jjegovih prekursora. Indikacije su mu: - posredno dobijanje terapijskih efekata kortikosteroida ili - stimulacija inaktivnog ili nedovoljno aktivnog nadbubrega

Gonadotropini regulišu funkcije jajnika i testisa: - folikulo-stimulirajući hormon (FSH) reguliše rastenje Graaf-ovog folikula i sekreciju estrogena u njemu, i stimuliše razvoj germinalnih elemenata od kojih zavisi produkcija spermatozoida - luteinizirajući hormon (LH) stimuliše Leydig-ove ćelije u testisu i na taj način povećava sekreciju testosterona, i stimuliše produkciju progesterona u žutom telu.

Tireotropin (TSH) stimuliše nagomilavanje joda, glukoze i amino kiselina u tireoideji, povećava oksidativni metabolizam u njoj i na kraju povećava oslobađanje hormona. Prolaktin je hormon koji stimuliše sekreciju mleka u sisara. Bromokriptin se upotrebljava u cilju zaustavljanja laktacije.

Antidiuretični hormon (ADH): - nedostatak- diabetes insipidus - prekomerna produkcija- retencija vode Oksitocin povećava snagu pojedinih kontrakcija uterusa i njihovu frekvenciju, indikovan kod indukcije porođaja.

Parathormon je značajan za homeostazu kalcijuma i njegova sekrecija iz paratireoidnih žlezda zavisna je od koncentracija u plazmi koja protiče kroz žlezdu: - hipokalcemija- hipertrofija žlezde (tetanija) - hiperkalcemija involucija žlezde – renalna kalkuloza, oštećenje kostiju usled pojačane razgradnje. Kalcitonin – povišenje kalcemije oslobađa hormon. Povećava izlučivanje natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i fosfora u mokraći.

ANTIINFEKTIVNI LEKOVI
Hemioterapijski ili antimikrobni lekovi su supstancije koje sprečavaju razvoj patogenih bakterija i drugih mikroorganizama u organizmu čoveka, a da pri tom ne oštećuju sam organizam. Takvo dejstvo ispoljavaju mnogi antibiotici i neka sintetička jedinjenja (sulfonamidi, trimetoprim, izoniazid i dr.). Antibiotici su antimikrobne supstancije koje stvaraju neki niži biljni organizmi, najčešće saprofitne bakterije iz zemlje ili gljivice (plesni, streptomicete i dr.) Hemijskim promenama u molekulu prirodnih antibiotika dobijeni su mnogi polusintetski derivati (penicilin, cefalosporini), koji pokazuju značajna preimućstva u pogledu antimikrobnog spektra delovanja i podnošljivosti.

Svaki hemioterapijski lek deluje na određenu vrstu prouzrokovača i zato ima karakterističan spektar antimikrobnog dejstva. Neki pretežno edluju na gram pozitivne bakterije (na pr. benzilpenicilin) dok drugi pretežno deluju na gram negativne (na pr. aminoglikozidi). Antibiotici širokog spektra (tetraciklini, hloramfenikol) deluju na obe vrste bakterija ali su efikasni i protiv rikecija, spirila, prouzrokovača psitakoze, limfogranuloma ingvinale i trahoma.i na

Sa praktičnog gledišta, hemioterapijski lekovi se svrstavaju u dve grupe: - bakteriostatike (inhibišu rast i razmnožavanje) - baktericide (ubijaju) Kod mnogih lekova ovo delovanje je dozno zavisno. Rezistencija na antibiotike: - mnoge bakterije stvaraju enzime kojima menjaju strukturu molekula antibiotika čineći ga neefikasnim (beta-laktamaze inaktivišu penicilin i cefalosporine, promene molekula u aminoglikozidima i hloramfenikolu, smanjenje permeabilnosti ćelia za lek tetracikline i sulfonamide, promene na mestu vezivanja antibiotika na sttreptomicin i rifampicin,...)., postoji i unakrsna rezistencija prema srodnim lekovima.

“Lek” protiv rezistencije lekova obuhvata: - izbegavanje nepotrebne upotrebe antimikrobnih lekova, naročito u profilaktičke svrhe - pravilno doziranje leka i ograničeno trajanje terapije kombinovana primena lekova različitog mehanizma delovanja Nekritična primena ovih lekova nosi sa sobom mnoge opasnosti: - razvoj rezistentnih sojeva bakterija - poremećaj normalne bakterijske flore - pojava preosetljivosti na lek i pojava ozbiljnih toksičnih reakcija

Indikacije za primenu su: - samo bakterijske infekcije (biogram) - izbor zavisi od antibiograma - doziranje leka vrlo važna stavka (Male ili nedovoljne doze su bez efekta, ne koriste pacijenzu ali doprinose rezistenciji bakterija. Velike doze, naprotiv, eliminišu znatan broj mutanata koji pokazjz umeren stepen rezistencije prema leku). - regulisanje doze je od posebne važnosti u bolesnika sa insuficijentnom funkcijom bubrega

Bakteriostatici Tetraciklini, indikacije:infekcije izazvane hlamidijama (trahom, psitakoza, uretritis, prostatitis, limfogranuloma venerum), rikecijama (Q groznica), mikoplazmom (infekcije respiratornog i genitalnog trakta), borelijom (Lajmska bolest), brucelama, hemofilus (rkurentni bronhitis) Neželjena dejstva: oštećenje jetre Interreakcije: mleko i ml. Proizvodi, Fe i antacidi smanjuj resorpciju iz creva, istovremena primena sa β-laktamskim antibioticima ima antagonističko dejstvo. Smanjue dejstvo ora

Danas su u prometu sledeći tetraciklini: - tetraciklin i doksiciklin Amfenikoli takođe pripadaju bakteriostaticima. Indikacije za primenu su: trbušni tifus i paratifus, gnojni meningitis uzrokovan H influence, meningokokni meningitis epidemijskih razmera, teške infekcije abdomena aerobima, stafilokokima i Gram negativnim klicama osetljivim na ovaj lek. Primena samo u PO ŽIVOT OPASNIH INFEKCIJA Neželjena dejstva: ireverzibilna aplastična anemija. Lekovi u prometu: hloramfenikol

Makrolidi su takođe bakteriostatici antibakterijski spektar sličan penicilinu, ali se daju kod alergije na penicilin. Indikacije su: respiratorne infekcije kod dece, pertusis, legionarska bolest, gastritis izazvan kampilobakterom, sinuzitis, difterija, akne vulgaris, hlamidijalne infekcije, kao i mikoplazmom, toksoplazmoza. Neželjena dejstva: povišenje transaminaza, GI tegobe. U prometu su: eritromicin (sukcinat, estolat, stearat), roksitromicin, klaritromicin, azitromicin, telitromicin.

Linkozamini su takođe bekteriostatici a indikacije su: Gram pozitivne bakterije i neke anaerobe, stafilokoke, pneumokoke, infekcije u abdomenu izazvane mešovitom aerobno-anaerobnom florom, osteomijelitis, teške infekcije donjih respiratornih puteva, teške vaginalne infekcije izazvane anaerobima u trudnoći. Neželjena dejstva: GI tegobe, ospa, pseudomembranozni kolitis. U prometu su: klindamicin i linkomicin

Sulfonamidi i trimetoprim su bakteriostatici čije su indikacije: akutne urinarne infekcije, pneumokokne infekcije, streptokokne (erizipel) i neke stafilokokne infekcije, meningokokne kliconoše, toksoplazmoza, invazivna salmoneloza, tifusna groznica, infekcije kostiju i zglobova, egzarcebacije hroničnog bronhitisa, šigeloze. Neželjena dejstva: alergija, GI smetnje, eozinofilija, agranulocitoza, trombocitopenična purpua Interakcije: oralni antidijabetici, oralni antikoagulansi, fenitoin, metotreksat. U prometu su sulfametoksazol i trimetoprim

Antituberkulotici su bakteriostatici a indikacija je Tbc U primeni su rifampicin i izoniazid Antibakterijski lekvi steroidne strukture deluju bakteriostatski, indikovani su kod multirezistentnih stafilokoknih infekcija (osteomijelitis). U primeni je fusidinska kiselina.

Baktericidi Prirodni penicilini osetljivi na beta-laktamazu, deluju na streptokoke, Gram pozitivne bacile, Gram negativne koke, spirohete (treponema, leptospira i borelija), uzročnike antraksa, difterije, gasne gangrene, neotporni na beta-laktamazu. Neželjena dejstva: reakcije preosetljivosti. U prometu su: benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, prokain benzilpenicilin,

Beta-laktamski antibiotici – penicilini Penicilini širokog spektra: - aminopenicilini (ampicilin i amoksicilin) imaju širi spektar delovanja od prirodnih za hemofilus, salmonelu, šigelu, ešerihiju, proteus. Neotporni su na beta-laktamazu. - ureidopenicilini (pireracin, piperacin sa tazobaktamom) imaju širi spektar od prethodnih za psudomonas, klebsielu i anaerobe. Neotporni na beta laktamazu.

Beta-laktamatski lekovi – cefalosporini, otporni na beta-laktamazu i dele se u IV grupe: I- cefalosporini I generacije deluju pretežno na Gram pozitivne mikroorganizme (stafilokok koji stvara beta-laktamazu), E. Coli, proteus, klebsielu, promenljivo na hemofilus. Ovde spadaju cefaleksin, cefazolin, cefadroksil II- cefalosporini II generacije imaju širi spektar za hemofilus, otporniji su na beta-laktamazu od prethodnih. Ovde spadaju cefaklorcefoksitin, cefuroksim, cefprozil.

III- cefalosporini III generacije: - za parenteralnu primenu, deluju na mnoge Gram negativne bakterije: enterobakterije, morakselu, neiseriu, pseudomonas. Neki od njih prolaze KMB i indikovani su kod meningitisa. Ovde spadaju ceftriakson, cefotaksim, ceftazidim, cefoperazon. - za oralnu primenu, imaju isti spektar kao lekovi II generacije ali su otporniji na beta-laktamazu. Ovde spadaju cefiksim, ceftibuten.

IV- cefalosporini IV generacije imaju pored opisanog u III generaciji, izrazito delovanje na pseudomonas i stafilokok. U upotrebi su cefpirom i cefepim. Karbapemeni su takođe baktericidni lekovi izuzetno širokog spektra delovanja (Gram pozitivni i negativni aerobi i anaerobi otporni na beta-laktamazu). U upotrebi su meropenem, ertapenem, imipenem i cilastatin.

Aminoglikozidi baktericidni antibiotici prvenstveno se daju kod Gram negativnih aeroba, ali ispolavaju i snažno delovanje kod nekih Gram pozitivnih aeroba (stafilokok i mikobakterija). Primenjuju se kod septikemija, neonatalne sepse, meningitisa, akutnog pijelonefritisa, endokarditisa izazvanog streptokokus viridansom. Ne resorbuju se iz digestivnog trakta pa se daju parenteralno. Ovde spadaju streptomicin, gentamicin, amikacin, netilmicin.

Hinolonski antibakterijski lekovi su takođe baktericidi koji deluju na neke Gram pozitivne (strep. Pneumonije i fekalis, enterokok, stafilokok), većinu Gram negativnih aerobnih bakterija, mikoplazmu i hlamidiju. Ne deluju na anaerobe. Primenjuju se kod teških infekcija respiratornog i urinarnog , gonoreje i septikemija, meningitis, uretritis, osteomijelitis, trahom. Spadaju u rezervne antibiotike jer se daju kod infekcija rezistentnih na standardne antibiotike. Ovde spadaju oflosacin, norfloksacin, moksifloksacin.

Glikopeptidni antibiotici su indikovani kod infekcija Gram pozitivnim aerobima i anaerobima (stafilokoki, streptokoki i klostridije) kao što su endokarditisi, sepsa, peritonitisi, infekcije kostiju, kože i mekih tkiva. Ovde spadaju vankomicin, teikoplamin. Derivati imidazola su baktericidi koji deluju na anaerobne bakterije, amebe, trihomonas i lambliju. Ovde spadaju metronidazol, tinidazol.

UVOD U KLINIČKU TOKSIKOLOGIJU KLINIČKI SINDROMI U AKUTNIM TROVANJIMA ( TOKSINDROMI ) Prof. dr . Dragan Joksović 280

(I) DEFINICIJE Hemijski agensi (supstancije) su jedinjenja koja utiču na biološku aktivnost živog organizma. Biološka aktivnost je zbir svih promena u biološkom sistemu izazvanih hemijskim agensom. Lekovi su hemijski agensi koji mogu biti upotrebljeni za prevenciju, ublažavanje, lečenje ili dijagnozu bolesti. Zato su, za razliku od hemijskih agenasa, lekovi namenjeni kao delotvorne supstance za lečenje bolesti i održavanje zdravlja. Lekoviti proizvodi su dozni proizvodi ili preparati lekova za upotrebu u ljudi ili životinja 281

DEFINICIJE Otrovi (toksična jedinjenja) su hemijski agensi koji izazivaju štetne efekte. Dok doze mnogih hemijskih substancija često određuju da li je efekat delotvoran ili štetan, otrovi uglavnom nemaju medicinsku upotrebu u bilo kojoj dozi. Međutim, ne treba zaboraviti Paracelzijusa koji kaže: "... sve je i lek i otrov, samo ih doza razdvaja...“ Na ovim prostorima, najčešći uzročnici akutnih trovanja su upravo lekovi. 282

DEFINICIJE Potencija označava dozu ili koncentraciju jedinjenja koja je obično potrebna da bi se izazvao potreban efekat. Više potentni agensi proizvode specifične efekte u manjim dozama ili koncentracijama. Intrinsic activity (unutrašnja aktivnost) označava maksimalni efekat koji hemijski agens može ostvariti u biološkom sistemu. Efikasnost je termin koji objašnjava zbir svih delotvornih aktivnosti za prevenciju, ublažavanje, lečenje i dijagnozu bolesti. 283

TOKSIKOLOGIJA DEFINICIJE
Klinička toksikologija je medicinska disciplina koja se bavi proučavanjem delovanja hemijske materije na organizam i odgovora organizma na to delovanje. Akutna trovanja su posledica unosa dovoljnih količina hemijske materije koje u kratkom vremenskom intervalu mogu dovesti do remećenja osnovnih fizioloških funkcija organizma, pa i njegove smrti. Akutna trovanja mogu biti namerna (suicidalna), zadesna (akcidentalna) i kriminalna. 284

TOKSIKOLOGIJA Prema putu ulaska hemijskih materija (otrova) u organizam, akutna trovanja mogu biti: inhalaciona peroralna perkutana parenteralna 285

TOKSIKOLOGIJA Najčešća trovanja hemijskim materijama: lekovi
pesticidi (insekticidi, herbicidi, rodenticidi, fungicidi) industrijski gasovi (amonijak, hlor, CO...) korozivi (kiseline, baze i belila) organski rastvarači (fenol, ksilol, toluol, ugljentetrahlorid, benzin...) otrovne gljive i biljke akoholi droge 286

UVOD U KLINIČKU TOKSIKOLOGIJU KLINIČKI SINDROMI U AKUTNIM TROVANJIMA ( TOKSINDROMI ) Prof. dr . Dragan Joksović 287

NEUROPSIHIČKI TOKSIČNI POREMEĆAJI
1. POREMEĆAJI SVESTI ( SOMNOLENCIJA - SOPOR - KOMA ) 2. PSIHOMOTORNA EKSCITACIJA ( AGITIRANOST - DELIRIJUM ) 3. KONVULZIJE ( TONIČNE - KLONIČNE ) 4. SENZORIČKI POREMEĆAJI ( VERTIGO-AMBLIOPIJA, MIOZA-MIDRIAZA ) 5. PERIFERNI SINDROM ( NEUROMUSKULARNI BLOK, PARALIZE,NEUROPATIJE)

PSIHOMOTORNA EKSCITACIJA
AGITIRANOST - DELIRIJUM ASPIRIN ARSENTRIOKSID BENZEDRIN BENZOL KOFEIN HLOR METILJODID Na-DIFENILHIDANTION TETRAETILOLOVO ATROPIN NEKE GLJIVE TEOBROMIN TIOCIJANAT TRIHLORETILEN

KONVULZIJE IZONIJAZID SALICILATI DDT ORGANOFOSFATI FIZOSTIGMIN
STRIHNIN AMFETAMIN KAMFOR PIKROTOKSIN IMIPRAMIN AMITRIPTILIN SOLI BARIJUMA

KLINIČKI SINDROMI TOKSIČNIH RESPIRATORNIH POREMEĆAJA

TOKSIČNI POREMEĆAJI RITMA I SPROVODLJIVOSTI SRCA
NEPOSREDNO DEJSTVO NA : 1. ĆELIJE TIPA PACE MAKER 2. OBIČNE ĆELIJE MIOKARDA 3. VEGETATIVNI NERVNI SISTEM MEHANIZAM: OŠTEĆENJE PERMEABILNOSTI ILI METABOLIZMA ĆELIJA MIOKARDA NAJČEŠĆE IZAZIVAJU: ANTIARITMIČNI LEKOVI GLIKOZIDI DIGITALISA TRICIKLIČNI ANTIDEPRESORI HLORIRANI UGLJOVODONICI SIRĆETNA KISELINA ORGANOFOSFATI BARBITURATI FENOTIAZINI PILOKARPIN SOLI BARIJUMA

APSOLUTNA HIPOVOLEMIJA RELATIVNA
CIJANIDI,CO, BEZODIAZEPINI ALKOHOLI, H2S BETA-BLOKAKATORI KAUSTICI, HIPNOTICI DIHLORETAN ORGANOFOSFATI VAZOPLEGIJA SMANJENJE PUMPNE FUNKCIJE SRCA EGZOTOKSIČNI ŠOK APSOLUTNA HIPOVOLEMIJA RELATIVNA GLJIVE ARSEN KAUSTICI SEDATIVI BARBITURATI DEPRESORI CNS

TOKSIČNI GASTROINTESTINALNI POREMEĆAJI
1. TOKSIČNI KOROZIVNI EZOFAGOGASTRITIS 2. NEUROMUSKULARNI POREMEĆAJI ŽELUCA I CREVA 3. TOKSIČNA DIGESTIVNA KRVARENJA

TOKSIČNA DIGESTIVNA KRVARENJA
HEPARIN KUMARINSKI RATICIDI FENILBUTAZON SEDORMID ANTIPIRIN KISELINE BAZE ARSEN KORTIKOIDI SALICILATI FENACETIN HIPO - KOAGULACIJA ALERGIJSKE PURPURE OŠTEĆENJA SLUZOKOŽE AKUTNI ULKUS TOKSIČNA DIGESTIVNA KRVARENJA

TOKSIČNA OŠTEĆENJA JETRE
LEKOVI ORGANSKI RASTVARAČI PESTICIDI GLJIVE

MEDIKAMENTNI HEPATITIS
PARACETAMOL SOLI ZLATA ASPIRIN FENOTIAZINI IZONIJAZID FENILBUTAZON

AKUTNA TUBULARNA NEKROZA
TOKSIČNA ISHEMIČNA REFLEKSNI I VASKULARNI MEHANIZAM DIREKTNO DEJSTVO OTROVA NA ARTERIOLE PROTOPLAZMATSKI OTROVI ( Hg, As, Bi, Au, Sb, Cu) AMANITA PHALOIDES ETILEN GLIKOL UGLJEN TETRAHLORID ORGANOHLORNA JEDINJENJA GLIKOLI OLOVO

PRINCIPI LEČENJA AKUTNIH TROVANJA HEMIJSKIM MATERIJAMA

PRINCIPI LEČENJA Lečenje otrovanog pacijenta bazira se na:
1. Poznavanju osobina toksične materije; 2. Prevenciji dalje absorpcije; 3. Ubrzanju eliminacije absorbovane toksične materije i njenih metabolita; 4. Lečenju simptoma; 5. Davanju specifičnih antagonista (antidoti).

PRINCIPI LEČENJA 1. Poznavanje osobina toksične materije podrazumeva njena farmakološka i toksikološka svojstva, farmakokinetske, farmakodinamske, toksikokinetske i toksikodinamske karakteristike. Od ovih osobina zavisiće i odgovarajuća primena terapije.

PRINCIPI LEČENJA 2. Prevencija absorpcije podrazumeva mere i postupke koji će sprečiti dalju apsorpciju toksične materije a to su: - izazivanje povraćanja; - lavaža želuca; - laksativi; - aktivni ugalj

PRINCIPI LEČENJA 3. Ubrzanje eliminacije absorbovane toksične
materije i njenih metabolita: - forsiranje diureze promenom pH urina; - ekstrakorporalna detoksikacija (hemo-dijaliza, hemoperfuzija, plazmafereza) - hiperventilacija - hiperbarična oksigenacija

PRINCIPI LEČENJA 4. Simptomatska terapija podrazumeva davanje odgovarajućih lekova radi kupiranja simptoma kojima se intoksikacija manifestuje. Ovo je jedan od najznačajnijih principa u lečenju intoksikacija i ostvariv na svim nivoima zdravstvene zaštite.

PRINCIPI LEČENJA 5. Antidoti i antagonisti predstavljaju specifične lekove čija primena odmah kupira sve ili najznačajnije simptome trovanja. U odnosu na broj hemijskih materija koje mogu izazvati trovanje broj ovih specifičnih lekova je izuzetno mali.

N-acetil-L-cistein Atropin sulfat Kalcijum-natrijum edeteat Penicilamin BAL Deferoksamin Dimerkaprol Fab antitela Etanol Folna kiselina Glukagon OTROV Acetaminofen-paracetamol Inhibitori holinesteraze Teški metali Gvožđe Glikozidi digitalisa Metanol, etilenglikol Metotreksat Antidijabetici, β-blokatori 313

Nalokson Pralidoksim hlorid (PAM) HI-6 Fizostigmin salicilat Fitomenadion Propranolol Piridoksin Silibilin Natrijum tiosulfat Flumazenil OTROV Opijati (heroin, morfijum) Organofosforna jedinjenja Parasimpatolitici (atropin) Kumarinski derivati β-simpatomimetici Izoniazid Amanitin-Amanita phaloides Cijanidi Benzodiazepini 314

LEČENJE AKUTNO OTROVANOG
A - Airway B - Breathing C - Circulation D - Decontamination E - Elimination

AKUTNA TROVANJA PESTICIDIMA
Prof. dr Dragan Joksović

PESTICIDI PESTICIDI SU MATERIJE HEMIJSKOG,
BIOLOŠKOG I PRIRODNOG POREKLA, NAMENJENE SUZBIJANJU MAKRO I MIKROORGANIZAMA I BILJNIH VRSTA, KOJE DRUŠTVO SMATRA ŠTETNIM.

PODELA PESTICIDA Prema nameni i dejstvu: 1. INSEKTICIDI 2. HERBICIDI
3. RODENTICIDI 4. FUNGICIDI 5. Ostali: AKARICIDI, NEMATOCIDI, ARBORICIDI, DEFOLIJANTI, DESIKNTI, MOLUSCIDI, REPELENTI.

PODELA PESTICIDA PREMA TOKSIKOLOŠKIM OSOBINAMA
BAKAR BENZONITRILI DAZOMET FENOKSIKARBONSKE KIS. DINITROFENOLI DIPIRIDILI ETRI I ESTRI FOSFIDI FOSFONATI INHIBITORI AChE IRITANSI KALAJ KARBAMATI KUMARINI OKSIMI ORGANOHLORNI PEST. ORGANSKI RASTVARAČI NESPECIFIČNOG DELOV. PIRETROIDI PIRIDAZINONI TRIJAZINI URACILI ŽIVA

PROBLEMI U TOKSIKOLOGIJI PESTICIDA
1. AKUTNA TROVANJA 2. HRONIČNA TROVANJA 3. GENOTOKSIČNOST 4. EKOTOKSIKOLOGIJA 5. RACIONALNA UPOTREBA

TROVANJA PESTICIDIMA U SVETU
1972.g bolesnika 1990.g bolesnika Levine, 1992.

Ukupan broj Teška trovanja Letalni ishod Levine, 1992.

PODELA INSEKTICIDA ORGANOFOSFORNI INSEKTICIDI METIL - KARBAMATI
PIRETROIDI ORGANOHLORNI INSEKTICIDI

ORGANOFOSFORNI INSEKTICIDI (OFI)
MIRNODOPSKI MODEL ZA NBOt MEHANIZAM DELOVANJA: INHIBICIJA AKTIVNOSTI HOLINESTERAZE DIREKTNI INHIBITORI (DIHLORVOS) INDIREKTNI INHIBITORI (MALATION)

OFI - KLINIČKA SLIKA A. MUSKARINSKI: hipersalivacija, lakrimacija, muka, povraćanje, proliv, bronhoreja i bronhokonstrikcija, bradikardija, hipotenzija, mioza. B. NIKOTINSKI: fascikulacije mišića, malaksalost, arefleksija, paraliza muskulature, tahikardija, hipertenzija. C. CENTRALNI: nemir, tremor, konfuzija, pospanost, delirijum, konvulzije, koma, prestanak disanja.

AKUTNA TROVANJA OFI PATOGNOMONIČNI KLINIČKI TRIJAS
HOLINERGIČKA KRIZA MIOZA FASCIKULACIJE MIŠIĆA

AKUTNA TROVANJA OFI DIJAGNOZA
KLINIČKA SLIKA AKTIVNOST HOLINESTERAZE TOKSIKOLOŠKO-HEMIJSKE ANALIZE

PROCENA TEŽINE TROVANJA OFI
KLINIČKA SLIKA TEŠKO TROVANJE: POREMEĆAJ SVESTI, FASCIKULACIJE, KONVULZIJE, DEPRESIJA DISANJA AKTIVNOST HOLINESTERAZE LAKO % SREDNJE TEŠKO % TEŠKO <10%

AKUTNA TROVANJA OFI LEČENJE
1. ASPIRACIJA GORNJIH DISAJNIH PUTEVA 2. KARDIOPULMONALNA REANIMACIJA 3. ATROPIN DO HIPERATROPINIZACIJE 4. LAVAŽA ŽELUCA 5. REAKTIVATOR HOLINESTERAZE (PRALIDOKSIM ILI HI-6) 6. DIAZEPAM ILI MIDAZOLAM 7. SIMPTOMATSKA TERAPIJA

AKUTNA TROVANJA OFI SMRTNOST 15-31% TRAJNE SEKVELE:
PERIFERNA POLINEUROPATIJA ENCEFALOPATIJA

AKUTNA TROVANJA HERBICIDIMA Podela herbicida
DIPIRIDILI (PARAKVAT I DIKVAT) DERIVAT FENOKSIKARBONSKIH KISELINA (2,4-D) DINITROFENOLI DITIOKARBAMATI

HERBICIDI-DIPIRIDILI
PARAKVAT (I grupa) I DIKVAT (II grupa) LOKALNO DELUJU KAO KOROZIVI SISTEMSKO DELOVANJE JE ORGAN SPECIFIČNO: PARAKVAT SE VEZUJE ZA PLUĆA, DIKVAT ZA BUBREGE PARAKVAT: PEROKSIDACIJA LIPIDA I SLOBODNI KISEONIČNI RADIKALI

MEHANIZAM TOKSIČNOG DELOVANJA PARAKVATA

KLINIČKA SLIKA TROVANJA PARAKVATOM
KOROZIVNA OŠTEĆENJA TOKSIČNI EDEM PLUĆA TOKSIČNO OŠTEĆENJE BUBREGA TOKSIČNI HEPATITIS TOKSIČNA ENCEFALOPATIJA FIBROZA PLUĆA (POSLE DANA)

LEČENJE TROVANJA PARAKVATOM

RODENTICIDI FOSFIDI KUMARINI : KUMARIN CINK-FOSFID ALUMINIJUM-FOSFID
VARFARIN BROMADIOLON HLOROFACINON

RODENTICIDI IZ GRUPE FOSFIDA
FUMIGANTI DELUJU CITOTOKSIČNO KLINIČKA SLIKA: OPŠTE SMETNJE, CIRKULATORNI KOLAPS , PLUĆNI EDEM, KONVULZIJE, KOMA TERAPIJA: SIMPTOMATSKA

RODENTICIDI IZ GRUPE KUMARINA
MEHANIZAM DELOVANJA KLINIČKA SLIKA TERAPIJA: LAVAŽA ŽELUCA, K-VITAMIN, TRANSFUZIJA SSP I KRVI, KONCENTROVANI ČINIOCI KOAGULACIJE

AKUTNA TROVANJA INDUSTRIJSKIM HEMIKALIJAMA
Prof. dr sc med. Dragan Joksović

AKUTNA TROVANJA INDUSTRIJSKIM HEMIKALIJAMA
Najznačajnija su trovanja: - gasovima (nadražljivci-iritansi i zagušljivci), - rastvaračima (organskim), i - korozivnim materijama (kiseline i baze).

NADRAŽLJIVCI - IRITANTNI GASOVI
Svoje efekte proizvode iritacijom, korozivnim delovanjem na sluzokožu respiratornog trakta, do destrukcije mukze. Za njih je karakteristično da je faktor koncentracije značajniji od dužine ekspozicije. Prema stepenu rastvorljivosti u vodi mogu se podeliti na dobro rastvorljive (amonijak, hloramini, hlorovodonik, fluorovodonik i sumpor dioksid) i slabije rastvorljivi (fozgen i nitrozni gasovi). Hlor ima intermedijarnu rastvorljivost u vodi.

U trovanju iritansima težeg stepena, javlja se, pored oštećenja sluznice gornjih disajnih puteva (nosa, usta, ždrela, traheje) i akutno oštećenje pluća. Takođe se viđa i stanje slično astmi.

AMONIJAK, je industrijska hemikalija sa širokom primeniom u sintezi plastike, veštačkih đubriva, eksploziva, azotne kiseline, pesticida, kao i u mnogim drugim oblastima (hladnjače). Izvori ekspozicije su kvarovi na sistemima za čuvanje i transport, eksplozije rezervoara i sl. Na običnoj T je bezbojan gas, oštrog, karakterističnog mirisa, koji je prvi znak upozorenja. Pod pritiskom prelazi u tečno stanje i u kontaktu sa kožom i sluznicama (oči usta) može dati promrzline I-III stepena. Nakon rastvaranja u vlažnoj sredini sluznica respiratornih puteva stvara se amonijum hidroksid koji dovodi do nekroze i ulceracija.

U kliničkoj slici teškog trovanja (izlaganje visokim koncentracijama) javljaju se: - inicijalni simptomi (iritacija konjuktiva sa suzenjem, bolovi u očima, iritacija gornjih respiratornih puteva, jak nadražajni kašalj, bolovi iza grudne kosti, tahikardija i cirkulatorni kolaps) - latentni period od 4-8 sati - faza pogoršanja (slabost dispneja, tahipneja, edem pluća-iskašljavanje penušavog sekreta, cijanoza, hipotenzija, tahikardija, filiforman puls.

FLUOROVODONIK je gas koji sa vlažnim sluznicama stvara slabu fluorovodoničnu kiselinu. Nakon inhalacije manjih količina gasa, dolazi do iritacije respiratornog trakta, u većim količinama dovodi do destrukcije bronhijalnog i plućnog parenhima. Fluoridni jon je visoko reaktivan i interferira sa brojnim ćelijskim metaboličkim procesima dovodeći do propadanja ćelija mukoze. U kliničkoj slici dominiraju kardiovaskularni, neuromuskularni i gastrointestinalni poremećaji, oštećenje mozga i bubrega, respiratorna insuficijencija centralnog tipa. Bolesnik se žali na slan ukus , muku, povraćanje, proliv, a registruje se hematemeza , melen, tremor, konvulzije, koma, ventrikularne fibrilacije, resopiratorni arest.

HLOR je zelenožuti gas, karakterističnog, neprijatnog mirisa, koji ima široku primenu u industriji. Poznat je i kao prvo primenjeni bojni otrov u I svetskom ratu. U kontaktu sa sluznicama stvara hlorovodoničnu i hipohlornu kiselinu. Hipohlorna se rapidno generiše u hlorovodoničnu i nascentni kiseonik koji dodatno oštećuje pluća oslobađenjem kaskade slobodnih radikala. U kliničkoj slici viđamo: - asfiktični oblik-ekspzicija preko 1000 ppm dovodi do refleksne inhibicije disajnog centra, grčevitog inspirijuma nakon čega otrovani sa krikom pada na tlo, gubi svest i dolazi do srčanog zastoja. - srednje teško trovanje-ekspozicija manjim koncentracijama dovodi do crvenila ždrela, konjuktiva, bronhitisa, dispneje, stezanja u grudima.

- teško trovanje- udisanje visokih koncentracija gasa kratkotrajno zaustavlja disanje, koje se nakon par sekundi uspostavlja, postaje ubrzano sa pauzama. Ako se ne javi poremećaj rada srca, sve se smiruje i nastaje faza remisije. Najmanji napor, tokom sledećih 6-24 sata, može dovesti do edema pluća, sa kašljem, dispnejom, cijanozom, tahikardijom i znacima šoka.

FOZGEN je bezbojan gas mirisa na zelenu jabuku ili trulo seno, takođe upotrebljen u I svetskom ratu. Danas se primenjuje u industriji plastičnih masa, a može nastati pri sagorevanju različitih hloriranih organskih materija. Mehanizam toksičnog delovanja je kompleksan, a u kliničkoj slici trovanja razlikujemo: - početni stadijum- nadražaji u nosu, ždrelu, stezanje u grudima, ubrzano, površno disanje, bradikardija. Ovaj stadijum traje minuta. - latentni period 4-6, ponekad i 24 sata - stadijum plućnog edema-pored plućne hipoksije nastaje i cirkulatorna zbog zastoja u venskom krvotoku (plava hipoksija), što može dalje da progredira do depresije respiratornog centra i prestanka disanja (bleda hipoksija). - stadijum oporavka nastupa 2-3 dana od trovanja, ali je moguća i smrt zbog komplikacija i desetog dana.

NITROZNI gasovi dovode do: - iritacije sluznica stvaranjem azotne i azotaste kiseline, korozivnog efekta i oštećenja kapilara, - oslobađanja velikih količina histamina, - stvaranje methemoglobina, i - vazodilatacija i hipotenzija U kliničkoj slici javlja se: - inicijalni simptomi (kašalj, muka, glavobolja, otežano disanje, povraćanje. - latentni period 6-72 sata, - faza pogoršanja (dispneja, tagikardija, edem pluća, cirkulatorni kolaps, koma i konvulzije. Methemoglobinemija je glavni uzrok smrti zbog blokade razmene gasova.

PRVA POMOĆ I LEČENJE: - prekid ekspozicije, dekontaminacija mlazom vode, utopljavanje i mirovanje, - oksigenacija i mere kardiopulmonalne reanimacije, - simptomatska terapija (kortikosteroidi, bronhodilatatori, kardiotonici, diuretici, antibiotici, korekcija acidobaznog statusa, metilensko plavo 1% rastvor 5-25 ml (1-2 mg/kg) i.v. kod methemoglobinemije).

ZAGUŠLJIVCI UGLJEN-MONOKSID je najčešći uzrok akutnog trovanja gasovima. Izvori su nepotpuno sagorevanje goriva, upotreba drvenog uglja, prirodnog gasa, benzinski motori sa unutrašnjim sagorevanjem. Lako trovanje: glavobolja, muka, povraćanje, vrtoglavica. Srednje teško: bol u grudima, otežano odlučivanje, zamagljen vid, dispneja pri naporu, ataksija mionekroza. Teško trovanje: stezanje u grudima, dezorijentacija, koma, poremećaj srčanog rada, hipotenzija, iishemija srca, konvulzije, ružičasta boja kože. Smrt nastaje zbog asfiksije (karboksihemoglobin), paralize centra za disanje ili poremećaja srčanog rada.

ZAGUŠLJIVCI PRVA POMOĆ I LEČENJE
- prekid dalje ekspozicije i davanje kiseonika. - sredstvo izbora je kiseonik pod pritiskom (HIPERBARIČNA OKSIGENACIJA)

ZAGUŠLJIVCI UGLJEN DIOKSID obično dovodi do trovanja na mestima gde on akcidentalno nastaje, a to su proizvodnja kvasca, pogoni za vino i sokove, tankovi, silosi. Deluje na sluznice, disanje i acido-baznu ravnotežu. U serumu se rastvara i stvara ugljenu kiselinu i remeti acido-bazni status. Deluje na nervni sistem, izaziva paralizu mišića, posebno miokarda, lokalno deluje vazodilatatorno. U kliničkoj slici: koncentracije 3-5%-hiperventilacija, dispneja, glavobolja, konfuznost, - Koncentracije 8-10% dovode i do poremećaja vida, znojenja, tahipneje, hipertenzije, a preko 10% poremećaj svesti, ataksija, hipotenzija, konvulzije. - Koncentracije preko 30% dovode do kome, konvulzija i smrti zbog srčanog zastoja.

ZAGUŠLJIVCI PRVA POMOĆ I LEČENJE - prekid dalje ekspozicije,
- veštačko disanje (po potrebi) - kiseonik - simptomatske i suportivne mere

ZAGUŠLJIVCI CIJANVODONIK je gas ili jako isparljiva tečnost mirisa na gorke bademe, vrlo nepostojano jedinjenje, takođe korišćen kao bojni otrov u I svetskom ratu. Važan izvor su požari jer nastaje pri sagorevanju vune, svile, sintetske gume, poliuretana i nitroceluloze. Remeti tkivno disanje i dovodi do asfiksije. Vrlo potentan otrov, smrtna doza 200 mg. Količina cijanida, trajanje ekspozicije i individualne predispozicije utiču na težinu kliničke slike.

ZAGUŠLJIVCI Početak je vrlo nagao, unutar nekoliko minuta. U visokim koncentracijama dovoljan je jedan udah pa da se razvije apoplektička forma. Otrovani dobija vrtoglavicu, stezanje u grudima, naglo gubi svest, nastaje paraliza disanja i srčanog rada i smrt nastaje za 1-2 minuta.

- mere kardiopulmonalne reanimacije, mehanička ventilacija, kristaloidni rastvori, vazopresori, natrijum bikarbonat - antidoti (amil-nitrit, natrijum-nitrit, natrijum-tiosulfat, 4-DMAP, jedinjenja kobalta-kelocyanor). Poenta antidotske terapije je stvaranje methemoglobina koji konkuriše cijanhemoglobinu.

ZAGUŠLJIVCI SUMPOR-VODONIK, zapaljiv, eksplozivan gas, mirisa na pokvarena jaja. Stvara se u mnogim industrijskim aktivnostima, rafinerijama, gumarskoj industriji i sl. Vodeći je uzrok smrti na radnom mestu. Blokira ćelijsko disanje, ciljni organi su respiratorni i centralni nervni sistem. Prvo se javlja glavobolja, letargija, povraćanje, poremećaj svesti i moguća aspiracija. Koncentracije u vazduhu preko ppm dovode do edema pluća, kome, konvulzija, kardiovaskularne depresije sa poremećajem ritma.

- prekid ekspozicije, davanje kiseonika, - simptomatske mere, - sličnost u mehanizmu toksičnog dejstva sa cijanvodonikom uvela je u terapiju antidote koji stvaraju methemoglobin, ali ov terapija ima smisla samo na mestu ekspozicije (odmah).

ZAGUŠLJIVCI ARSEN-VODONIK je jedan od najjačih industrijskih hemolitičkih otrova i najtoksičnije jedinjenje arsena. To je bezbojan, zapaljiv gas, mirisa na beli luk, sa vazduhom stvara eksplozivnu smešu. Opasnost od ovog gasa je pri obradi i proizvodnji metala. Na prvom mestu se javlja hemoliza i hipoksija kojoj doprinosi i stvaranje metmethemoglobina. Ima direktno toksično dejstvo na jetru, bubrege i srce (znaci bubrežne insuficijencije, žutica, hemoragije). Nakon apsorpcije u pluća, javlja se latentni period od 4-24 sata, a zatim malaksalost, vrtoglavica, glavobolja, cijanoza, povraćanje, hematemeza, krv u mokraći, žutica, hipotenzija, anemija, oligurija, koma. Smrt je posledica kardiocirkulatorne insuficijencije i javlja se nakon 2-8 dana.

- što pre prekinuti ekspoziciju i davati kiseonik (satima) - simptomatske mere (bubrežna insuficijencija)

Prof. Dr Dragan Joksović
Korozivi Prof. Dr Dragan Joksović

DEFINICIJA KOROZIVNE HEMIJSKE MATERIJE IZAZIVAJU OŠTEĆENJA TKIVA PUTEM RASTVARANJA I PRECIPITACIJE ĆELIJSKIH PROTEINA.

NAJČEŠĆE KISELINE BAZE OKSIDACIONA SREDSTVA 11/12/2018

KLINIČKA SLIKA SIMPTOMI I ZNACI LOKALNIH KOROZIVNIH OŠTEĆENJA
SISTEMSKE MANIFESTACIJE SPECIFIČNO TOKSIČNO DEJSTVO SEKVELE

OBIM I TEŽINA LOKALNIH OŠTEĆENJA
PRIRODA HEMIJSKE MATERJE KONCENTRACIJA I KOLIČINA DUŽINA TRAJANJA KONTAKTA ENDOGENI FAKTORI 11/12/2018

KLASIFIKACIJA LOKALNIH OŠTEĆENJA
I STEPEN Hiperemija, edem, fibrinske naslage II STEPEN Erozije III STEPEN Ulceracije IV STEPEN Perforacije 11/12/2018

PONOVLJENA ENDOSKOPIJA
DIJAGNOZA RANA ENDOSKOPIJA PONOVLJENA ENDOSKOPIJA RADIOGRAFIJA

TERAPIJA AKUTNIH POREMEĆAJA SEKVELA

SEKVELE JEDNJAKA I ŽELUCA
PREVENCIJA KORTIKOSTEROIDI ANTIBIOTICI PARENTERALNA ISHRANA LATIROGENI KOREKCIJA BUŽIRANJE BALON DILATACIJA HIRURGIJA

VAŽEĆI STAVOVI BAZE OŠTEĆUJU VIŠE JEDNJAK ZBOG ZADRŽAVANJA ČESTICA
TEČNE BAZE OŠTEĆUJU I JEDNJAK I ŽELUDAC ??? KISELINE VIŠE OŠTEĆUJU ŽELUDAC ??? OŠTEĆENJA I STEPENA NE IZAZIVAJU SEKVELE OŠTEĆENJA II STEPENA MOGU DOVESTI DO SEKVELA OŠTEĆENJA III STEPENA SIGURNO DOVODE DO SEKVELA

KLINIČKI SINDROMI U AKUTNIM TROVANJIMA GLJIVAMA

AKUTNA TROVANJA GLJIVAMA
Otrovne gljive sadrže razne toksične supstancije koje prilikom konzumiranja mogu izazvati lakša ili teža trovanja ljudi uz pojavu najrazličitijih simptoma. Vreme od ingestije gljiva do pojave prvih simptoma označava latentni ili inkubacioni period. Već na osnovu njegovog trajanja, može se gotovo sa sigurnošću odrediti vrsta ingestiranih otrovnih gljiva.

SINDROMI U AKUTNIM TROVANJIMA GLJIVAMA
KRATAK INKUB. PERIOD: Muskarinski Mikoatropinski Psihotomimetski Gastrointestinalni Koprinski (alergijski) DUG INKUBACIONI PERIOD: Giromitrinski Orelaninski Faloidinski

MUSKARINSKI SINDROM Parasimpatička stimulacija:
mioza, hipersekrecija, snažna peristaltika, bradikardija, hipotenzija. Simptomi se javljaju min. Smrtnost je mala. Lečenje: isprati želudac, aktivni ugalj, laksativi, korekcija elektrolitni disbalans, atropin, rehidracija. Oporavak za 24 sata.

MUSKARINSKI SINDROM

MIKOATROPINSKI SINDROM
Simptomi min.: jaki bolovi u trbuhu, povraćanje, proliv, mioza, snižen tonus sfinktera, izražena erekcija, konfuznost, halucinacije, delirijum, koma. Opisani su i smrtni slučajevi.Toksične materije su: mikoatropini ili muskaridini (ibotenična kiselina i muscimol). Lečenje: simptomatsko, u slučaju izraženog antiholinergiskog sindroma oprezno fizostigmin.

MIKOATROPINSKI SINDROM

PSIHOMIMETSKI SINDROM
Simptomi minuta od ingestije: jeza, drhtavica, rigor, dispnea, midrijaza, tahikardija, bolne, grčevite mialgije, povraćanje, ataksija hiperkinezija, halucinacije, ponekad hipertermija, hipoksemija i metHb. Aktivni principi su psilocibin i psilocin (na CNS deluju sli~no LSD). Smrtnost je retka. Lečenje: simptomatsko, diazepam.

GASTROINTESTINALNI SINDROM
Simptomi minuta: znaci gastroenteritisa sa bolovima u trbuhu i učestali prolivi. U nekim slučajevima i znaci oštećenja jetre i bubrega. Toksini deluju direktno na lamina epitelialis i lamina propria tunicae mucosse želuca i tankog creva. Smrtnost je izuzetno retka. Lečenje: rehidratacija i korekcija elektrolitskog

GASTROINTESTINALNI SINDROM

KOPRINSKI (alergijski) SINDROM
Simptomi nastaju samo ako je nakon konzumiranja gljiva uzet i alkohol. Nakon 20 min. od jela javlaju se simptomi slični antabusnoj reakciji: nepodnošljiv svrab, žarenje po licu i vratu, preznojavanje, tahikardija, hipotenzija, dispnea i tahipnea, povraćanje. Izaziva ga koprin, aminokiselina iz gljiva koja blokira acetaldehidnu dehidrogenazu povećavajući koncentraciju acetaldehida u krvi: Lečenje: dopamin ili noradrenalin u infuziji.

KOPRINSKI (alergijski) SINDROM

GIROMITRINSKI SINDROM
Simptomi se javljaju najmanje 6 sati nakon jela: nadimanje, mučnina, povraćanje, žestoki prolivi, a zatim znaci oštećenje jetre i bubrega. Smrtnost je i 40%. Aktivna materija je giromitrin (monometilhidrazin), pripada aldehidima i ima kumulativno dejstvo. Hidrazin reaguje sa piridostigminom inhibicijom enzimskih reakcija u kojima je koenzim piridoksin fosfat. Hidrazin je hepatotoksični agens, dovodi do hemolize (ABI). Monometilhidrazin interferira sa GABA-om: vrtoglavica, Epi, delirijum,konvulzije, koma. Lečenje: pored ostalog, piridoksin u dozi od 25 mg/kg.

GIROMITRINSKI SINDROM

ORELANINSKI SINDROM Simptomi i znaci sati nakon jela, često i nakon 3-14 dana, a opisano je i nakon dva meseca: nakon glavobolje, jeze i drhtavice, javlja se mučnina i bolovi u trbuhu. Porast transaminaza ukazuje na oštećenje jetre, a zatim i bubrega (ABI). Orelin i orelanin dovode do blokade sinteze enzima u jetri. Lečenje: simptomatsko, hemoperfuzija i hemodijaliza.

ORELANINSKI SINDROM

FALOIDINSKI SINDROM Simptomi se javljaju 10-12 sati nakon ingestije:
mučnina povraćanje, opšta slabost, vrtoglavica, bolovi u trbuhu i teški prolivi. Javljaju se znaci hepatorenalne insuficijencije. Smrt može nastati i nakon 2-3 nedelje. Smrtnost je i do 90%. Aktivni principi koji ga izazivaju su po strukturi ciklopeptidi koji sadrže sumpor (faloidini i amanitini). Lečenje: ponovljene lavaže želuca, hemoperfuzija, plazmafereza, visoke doze kortikosteroida (320 mg/dan), silibin, Vit. K, penicilin G (30 mil/dan)

FALOIDINSKI SINDROM

OSNOVI FARMAKOLOGIJE I TOKSIKOLOGIJE

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρουσίαση με θέμα: "OSNOVI FARMAKOLOGIJE I TOKSIKOLOGIJE"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια

Είσοδος

Σύνδεση μέσω των κοινωνικών δικτύων:

OSNOVI FARMAKOLOGIJE I TOKSIKOLOGIJE

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Παρουσίαση με θέμα: "OSNOVI FARMAKOLOGIJE I TOKSIKOLOGIJE"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

Παρόμοιες παρουσιάσεις

Σχετικά με το έργο

Σχόλια