Released by MedTorrents.com

Παρουσίαση με θέμα: "Released by MedTorrents.com"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Released by MedTorrents.com
Sindromul colestatic la copil Released by MedTorrents.com

2 Definiţia colestazei Colestazele copilului:
cel mai adesea prezente în perioada neonatală, principala cauză de spitalizare într-un serviciu de hepatologie pediatrică 80% din indicaţiile de transplant hepatic la copil. = ansamblu de manifestări date de diminuarea sau oprirea fluxului biliar sau de anomalii în formarea bilei

3 colestază = scăderea debitului biliar =>
Manifestări clinice icterul poate fi prezent, dar el nu este obligatoriu (colestază anicterică, icterică şi prelungită) pruritul este întotdeauna prezent, consecinţe clinice ale deficitului de săruri biliare la nivelul intestinului subţire; Manifestări biochimice - cu creşterea concentraţiei în ser a substanţelor cu eliminare biliară; Manifestări histologice bilirubinostază în colestaza acută, modificări histologice de colestază cronică !

4 Fiziologia secreţiei biliare Date de biologie moleculară a colestazei
Secreţia biliară (SB) elimină anioni organici: endogeni (acizi biliari, bilirubina), exogeni (substanţele xenobiotice şi metaboliţii lor) a căror excreţie renală este limitată din cauza unei slabe hidrosolubilităţi. Funcţia de „detoxifiere” necesită mecanisme coordonate in procesul de biotransformare şi transport hepatocitar.

5 substanţele xenobiotice lipofile sunt transformate în produşi hidrofili printr-un proces de oxidare, (depinde de cit. P450 ai reticulului endoplasmic) = biotransformarea de faza I conjugarea la compuşi hidrofili precum acidul glucuronic, taurina, glicina şi glutationul = biotransformarea de faza II Produşii acestor reacţii sunt apoi transportaţi în afara hepatocitului. Compuşii hidrofili, însă, nu pot traversa membrana plasmică hepatocitară prin simpla difuziune pasivă.

6 Formarea bilei şi eliminarea biliară a metaboliţilor sunt asigurate de către sisteme membranare care permit captarea anionilor organici în sângele sinusoidal şi excreţia lor în bilă (polii bazo-lateral şi canalicular ai hepatocitului). Bila primară este modificată la nivelul epiteliului biliar: secretie de bicarbonat, apă, clor, proteine, IgA absorbţie pentru glucoză, săruri biliare, aminoacizi (acid glutamic), bilirubină conjugată, BSP, anioni organici - epiteliul biliar are capacitatea de proliferare în condiţiile obstrucţiei căilor biliare extrahepatice, în unele hepatite şi hepatopatii cronice colestatice, în hepatopatia alcoolică şi în hepatopatia medicamentoasă.

7 Evenimentele intracelulare din transportul dinspre polul sinusoidal spre polul biliar sunt:
1. Legarea acizilor biliari de proteine citozolice (Ya, Y1, FABP, Z), „difuzarea” lor spre membrana canaliculară, disocierea de proteina de „legare”, transportul în canalicul prin transportorii membranari specifici. 2. Transportul prin vezicule derivate din aparatul Golgi şi reticulul endoplasmic, permiţând o secreţie a acizilor biliari prin exocitoză canaliculară, necesitând integritatea reţelei de microtubuli.

8  La nivelul membranei bazo-laterale (sinuisoidale) a hepatocitului sunt localizaţi şi acţionează o serie de transportori de ioni anorganici şi organici: ATP-aza sodiu-potasiu; Canalul de potasiu (rol în potenţialul de membrană); „Schimbătorul” de sodiu-proton (cu rol în menţinerea pH-ului şi volumului intracelular); Simporterul sodiu-bicarbonat care, facilitând intrarea bicarbonatului în hepatocit şi în bilă, participă la menţinerea pH-ului în hepatocit; Cotransportorul sodiu-taurocolat, cu rol în preluarea şi transportul sărurilor biliare conjugate din sângele portal; Polipeptidul transportor de anion organic care preia şi transportă anioni organici din sângele portal.

9  La nivelul membranei canaliculare există:
Schimbătorul de anioni clor-bicarbonat; Canalul de clor (uşurează „intrarea” clorului în bilă); Glicoproteina P de rezistenţă multidrog-1 (MDR1) care are rol în excreţia în bilă a cationilor organici, a substanţelor xenobiotice şi a citotoxinelor; Glicoproteina P de rezistenţă multidrog-3 (MDR3) – transportorul de fosfolipide, cu rol în translocarea fosfatidil-colinei de pe stratul intern pe cel extern al membranei celulare; Proteina asociată rezistenţei multidrog, aşa numitul transportor canalicular multispecific de anioni organici, aceasta fiind mediatorul transportului bilirubin-diglucuronidului în bilă, cu rol în orientarea fluxului biliar, independent de sărurile biliare; Pompa canaliculară de „export” a sărurilor biliare, care favorizează transportul sărurilor biliare în bilă, stimulând, de asemenea, fluxul biliar dependent de sărurile biliare; Transportorul de glutation, cu rol în „secreţia” glutationului în bilă, stimulând şi fluxul biliar independent de sărurile biliare; Regulatorul transmembranal, care uşurează intrarea clorului în bilă.

10 Sisteme de transport la nivelul hepatocitelor
NTCP – cotransportor Na-taurocolat, OATP – polipeptid transportor de anion organic, AE2 – schimbator anion Cl-HCO3, MDR1- GP P de rezistenta multidrog-1, MDR3, MRP2 – proteina asociata rezistentei multidrog, BSEP=SPGP, GSH transporter – transportor de glutation

11 Sisteme de transport la nivelul colangiocit
CFTR – regulator transmembranal al fibrozei chistice, AE2 – schimbator anion clor-bicarbonat, transportori de solutii organice Functie absorbtiva: glucoza, saruri biliare, aminoacizi

12 Modificari moleculare ale sistemelor de transport la pacientii cu colestaza
Boala Mecanism Comentariu CIFP tip 1 Mutatie ATP-aza tip P 18q21-22, gGT scazut CIFP tip 2 Absenta BSEP (SPGP) Mutatie gena SPGP (2q24), gGT scazut CIFP tip 3 Absenta ARN al gp P MDR3 si MDR3 Mutatie gena MDR3 (7q21), gGT crescut Colestaza intrahepatica benigna recurenta 18q21-22 Atrezie biliara extrahepatica Deficit in ARN al NTCP Colangita sclerozanta primitiva Crestere ARN al OATP Ciroza biliara primitiva Scadere in AE2 (schimbator de anion clor-bicarbonat) Obstructie biliara Crestere ARN al gpP MDR3

13 Procesele celulare ale secreţiei biliare se pun în „mişcare” progresiv, începând de la naştere.
În perioada perinatala există o imaturitate a ciclului enterohepatic al acizilor biliari: concentraţie ridicată a acizilor serici, pool redus, diminuare a captării hepatice şi a secreţiei, transport intestinal activ slab = „colestază fiziologică”, este mult mai pronunţată la prematur.

14 ↑ Acizi biliari→ Prurit ↑ Bilirubină → Icter verdinic (în final)
COLESTAZĂ RETENŢIE/REGURGITARE ↓ CONCENTRAŢEI INTRALUMINALE A ACIZILOR BILIARI ŞI A SĂRURILOR BILIARE  ↓ Transportul biliar al anionilor organici: ↑ Acizi biliari→ Prurit ↑ Bilirubină → Icter verdinic (în final)  ↓ Secreţiei şi regurgitarea în plasmă a lipidelor biliare: hipercolesterolemie şi hiperfosfolipidemie cu xantelasmă şi xantoame LPX (lipoproteină anormală a colestazei) Modificări morfologice eritrocitare (acantocitoză)  ↑ Sintezei, solubilizarea şi regurgitarea în plasmă a enzimelor canaliculare, respectiv ↑ „enzimele de colestază”: γ GT, FA, 5-NT  Acumulare cupru în ficat (cu valori normale ale cupremiei şi ceruloplasminei în sânge) Malabsorbţie lipidică (steatoree/diaree) → Malnutriţie  Malabsorbţia vitaminelor liposolubile: A → piele „cornoasă” D → osteopenie K → hipoprotrombinemie E → degenerescenţe neuroms. BOALĂ HEPATICĂ PROGRESIVĂ (ciroză biliară) Hipertensiune portală Insuficienţă hepatică Ascită Varice esofagiene Hemoragie digestivă

15 Etiologia colestazei Colestaza poate fi secundară unor:
leziuni de căi biliare: extra şi/sau intrahepatice; anomalii metabolice de origine hepatocitară; factori „externi” - infecţia bacteriană, nutriţie parenterală. Nou-născutul este în mod deosebit expus la colestază din cauza imaturităţii mecanismelor de secreţie biliară.

16 Colestazele nou-născutului sunt deosebite prin marea varietate a cauzelor lor şi gravitatea prognosticului unui mare număr dintre ele. Obiectivul principal, în faţa unui nou-născut care prezintă un icter colestatic, este de a identifica foarte rapid cauza. Este esenţial de a stabili cât mai precoce diagnosticul de atrezie de căi biliare, principala cauză de colestază la această vârstă, prognosticul depinzând, în special, de precocitatea intervenţiei chirurgicale corectoare. Interesarea exclusivă a căilor biliare extrahepatice nu prezintă decât o mică proporţie (5%) din totalul cauzelor de colestază neo-natală.

17 Hepatite Virale: VHB, VHC, VHB+VHD, VHA, CMV, Herpes virus, Reovirus tip3, EBV, Coxsackie, ECHO, Rubeola, Varicela; 2. Alte etiologii infecţioase: septicemii, endotoxemii, Toxoplasma Gondii, Listeria monocytogenes, b. Koch, Treponema pallidum; 3. Hepatita şi colangita autoimună; 4. Hepatita neonatală „idiopatică”; 5. Hepatitele medicamentoase şi toxice.

18 Erori înăscute de metabolism
aminoacizi: tirozinoza, hipermetioninemia; hidraţi de carbon: galactozemia, fructozemia, glicogenoza IV; lipidic: boala Wolman, boala Niemann-Pick, boala Gaucher; alte erori metabolice, boli moleculare: deficitul în 1-antitripsină, fibroza chistică hipotiroidismul, boala Wilson, ciroza copiilor indieni, boala neonatală a stocării fierului, sindrom Zellweger (cerebro-hepato-renal), citopatia mitocondrială, boala peroxizomală, etc. Boli prin aberaţii cromozomiale: sindrom Turner, trisomie 21, 17, 18

19 Colestază în boala Wilson – colestază capiliculară şi colestază intrahepatocitară

20 Fibroza chistică de pancreas cu ciroză biliară focală (tipică e fibroza hepatică focală)

21 Boli prin tulburarea sintezei acizilor biliari
deficit al activităţii 3-hidroxi-C27-steroid-dehidrogenazei deficit al activităţii 4-3-oxisteroid-5-reductazei; acidemia hidroxi-coprostanică Sindromul paucităţii ductelor biliare interlobulare Boli hepatice de etiologie „necunoscută” Sindrom Alagille; Colestaza intrahepatică familială progresivă: b Byler Colestaza intrahepatică recurentă: sdr Aagenaes Colestaza benignă recurentă familială (b Summerskill-Walsh); Colestaza neo-natală tranzitorie Colangita sclerozantă Fibroza hepatică congenitală asociată cu boala renală chistică Boala Caroli, Sindrom Caroli

22 Colestază intrahepatocitară şi capiliculară în hipoplazia de căi biliare

23 Colangită sclerozantă – aspect macroscopic

24 Colangită sclerozantă – fibroză marcată în jurul canalelor biliare şi noduli înconjuraţi de fibroză

25 Fibroză congenitală hepatică (în boala polichistică)- fibroză portală cu proliferarea celulelor din periferie

26 VII. Boli diverse Boli „extrahepatice”
Sindromul bilei îngroşate după hemoliză severă; Boala colestatică cronică asociată cu nefropatie tubulo-interstiţială; Histiocitoza X şi limfohistiocitoza eritrofagocitară; Şocul cu hipoperfuzie; Colestaza asociată cu enterite sau asociată cu obstrucţie intestinală; Insuficienţa cardiacă congestivă; Lupus eritematos neonatal. Boli „extrahepatice” Atrezia biliară; Hipoplazia biliară; Stenoza “ductului biliar”; Anomalia joncţională a ductului coledocian pancreatic; Perforaţia spontană a ductului biliar; Chistul sau litiaza coledociană; “Obstrucţia” neoplazică sau prin bride; Fibroză retroperitoneală

27 Colangiocarcinom – aspect macroscopic

28 Litiază coledociană – aspect macroscopic

29 Histopatologia colestazei
În practică colestaza se clasifică în două mari categorii: colestaza extrahepatică; colestaza intrahepatică. Colestaza extrahepatică rezultă în urma unui proces mecanic obstructiv sau compresiv şi se manifestă prin icter colestatic. Colestaza intrahepatică este consecinţa unei varietăţi extrem de largi de circumstanţe etiologice, diferite la copil faţă de adult.

30 Leziuni hepatice de colestază (în ordine descrescândă)
Histopatologia colestazei Leziuni hepatice de colestază (în ordine descrescândă) Intrahepatică Extrahepatică Dezorganizare lobulară Celule gigante Necroza hepatocelulară Inflamaţia portală Fibroza minimală Rar formare neoductulară Steatoză Hematopoieză extramedulară Proliferare neoductulară (distorsionate) Fibroză portală, perilobulară “Dopuri” biliare portale Arhitectură lobulară normală Răspuns inflamator modest

31 Colestază – aspect macroscopic Ficatul brun verzui de colestază

32 Colestază intrahepatică – coloraţie Safran

33 Colestază extrahepatică (coloraţie tricrom Masson), proliferare de ductuli ca reacţie la colestaza cronică

34 Colestază extrahepatică, edem portal
Spaţiul port cu edem (imagine de colestază extrahepatică acută)

35 Colestază, degenerescenţă floconoasă (colestază intrahepatocitară).
Hepatocit mare cu citoplasmă palidă, încărcată.

36 Colestază capiliculară (pigment mărginit de hepatocite, nu în canaliculi cu pereţi proprii)

37 Colestază intrahepatocitară – pigment brun, granular în interiorul hepatocitelor

38 Colestază intra- şi extrahepatocitară (capiliculară, cu “rozetarea” hepatocitelor în jurul pigmentului)

39 Colestază, infarct biliar – hepatocitul moare încărcat cu pigment

40 Patogenie şi fiziopatologie
Producerea / excreţia hepatică a acizilor biliari şi a bilirubinei sunt fenomene necompetitive – separarea a trei sindroame: Sindromul hiperbilirubinemiei (icteric) prin defect în transportul bilirubinei; Sindromul colestatic prin defecte ale transportului acizilor biliari; Sindrom combinat: icteric + colestatic.

41 Reducerea debitului biliar - mecanismul fundamental – trei căi:
Modificări care compromit transportul vectorial prin celula hepatică; Modificarea gradientului osmotic între spaţiul sinusoidal şi lumenul canalicular; Refluxul constituenţilor biliari în circulaţie.

42 Formarea bilei - proces complex - mecanisme secvenţiale:
Perfuzie hepatică normală; Integritatea mecanismelor de preluare hepatocitară a acizilor biliari; Transportul prin celulă; Păstrarea mecanismelor de excreţie ale acizilor biliari şi ai altor anioni organici; Existenţa unor joncţiuni integre, care să nu permită refluarea conţinutului canalicular în compartimentul sinusoidal; Contracţii canaliculare normale şi coordonate; Permeabilitatea arborelui biliar.

43 Deteriorarea unuia din mecanismele amintite poate conduce la instalarea colestazei prin:
Perfuzia hepatică alterată în: şoc, insuficienţă cardiacă congestivă, administrare de medicamente vasoactive; Interferenţă cu mecanismul de preluare sinusoidală a acizilor biliari (tratamente cu clorpromazină, nifedipin, ciclosporina A, etc.); Modificarea compoziţiei plasmatice şi tulburarea mecanismelor de transport ionic, cu scăderea fluidităţii membranei plasmatice şi a activităţii enzimatice, inclusiv a Na+/K+-ATP-azei şi a schimbului Na+/H+ (în tratamentul cu ciclosporină A, clorpromazină, anestezice volatile);

44 Modificarea citoscheletului (boala Byler şi în sindromul colestatic familial la indienii din America de Nord); Creşterea permeabilităţii canaliculare care va determina o retrodifuziune a solviţilor, cu regurgitarea lor din bilă în compartimentul sinusoidal, fiind vorba despre alterarea membranei canaliculare sau despre creşterea permeabilităţii joncţiunilor strânse;

45 Obstrucţia canaliculelor biliare: se produce în final, în transportul vezicular inversat canaliculo-sinusoidal, fenomenul interesând şi enzimele: γGT (gamma-glutamil-transpeptidaza); FA (fosfataza alcalină); 5’NT (5’ nucleotidaza); LAP (leucin-aminopeptidaza). Creşterea acestor enzime în sânge reflectă redistribuirea din domeniul canalicular în cel al membranei laterale sinusoidale.

46 Citotoxicitatea acizilor biliari: modificări importante ale metabolismului acizilor biliari:
creşterea concentraţiei serice şi urinare a acizilor biliari; scăderea raportului acizi trihidroxilaţi/acizi dihidroxilaţi; creşterea proporţiei de acizi biliari sulfataţi sau glucuronidaţi (ceea ce scade hidrofobicitatea acizilor biliari şi promovează excreţia lor în urină) faţă de alte tipuri de conjugare; apariţia de acizi biliari neobişnuiţi în condiţii fiziologice (acid litocolic, de exemplu).

47 Retenţia şi perfuzia hepatică de acizi biliari endogeni determină o acumulare intrahepatică de acizi biliari hidrofobi care determină alterări celulare şi tisulare, în relaţie directă cu hidrofobicitatea şi concentraţia lor. Modificările fiziopatologice de care depinde expresia clinică a sindromului colestatic implică numeroase verigi, sintetizate în schema consecintelor clinice.

48 Dereglarea apoptozei contribuie la apariţia bolilor de ficat şi a sindromului de colestază
apoptoza = moartea fiziologică, programată genetic, a celulelor cu scopul de a elimina celulele îmbătrânite şi deteriorate; - întârzierea apoptozei: EBV, CMV, Herpes simplex, HBV - moarte celulară excesivă: formele fulminans hepatite acute virale. Sărurile biliare (hidrofobice) acumulate în ficat, în colestaza, induc apoptoza hepatocitelor. Apoptoza excesivă, depăşind procesul de proliferare a colangiocitelor, poate duce la ductopenie şi colestază. Acidul ursodeoxicolic inhibă apoptoza: - scaderea permeabilitatii membranei mitocondriale; - reducerea fragmentarii ADN-ului nuclear în colangiocite, în cazul cirozei biliare hepatice primare.

49 Clinica colestazei Din punct de vedere al colestazei trebuie lămurite trei noţiuni: colestaza anicterică, colestaza icterică, colestaza prelungită (cronică).

50 Colestaza anicterică Manifestarea clinică principala este reprezentată de prurit. Manifestările clinice sugestive pot lipsi şi, în acest caz, diagnosticul se bazează pe ansamblul biologic: Creşterea, adeseori marcată, a γGT şi FA şi diminuarea eliminării BSP (bromsulfonftaleinei); Bilirubina normală sau uşor crescută, dar sub 1,5 mg%; Examenul de urină arată, uneori, chiar în absenţa icterului cutanat, o bilirubinurie discretă dată de un reflux al unei cantităţi mici de bilirubină conjugată, insuficientă pentru a determina icter, dar care se elimină prin urină; Colesterolemia poate fi crescută.

51 Colestaza icterică - definită de prezenţa unui icter, uneori discret, alteori accentuat şi cu nuanţă verzuie. Urina este închisă, brună, cu nuanţă posibil verzuie, din cauza prezenţei bilirubinei. Scaunul este decolorat şi steatoreic. Este inconstant prezent pruritul. Bradicardia este considerată un semn inconstant. În colestaza intrahepatice ficatul este normal la examenul obiectiv, cel puţin în prima fază evolutivă.

52 Bilirubina depăşeste 1,5 mg%
- bilirubina conjugată mai ales, - bilirubinei indirecte, până la 30% din B.totala. Din cauza eliminării renale a bilirubinei conjugate, bilirubinemia nu depăşeşte, în mod obişnuit, 30 mg%. Daca concentraţia depăşeşte această concentraţie: suferinţă renală - diminua eliminarea urinare a B. conj, hemoliză accentuată - producţie crescută de bilirubină. Asocierea unei colestaze cu insuficienţă renală şi hemoliză caracterizează mai ales cirozele.

53 Colestaza prelungită (cronică)
Tabloul clinic descris anterior devine mai bogat: distrofiere sau scădere în greutate, în primul rând din cauza malabsorbţiei lipidelor. pe fondul unui icter, mai mult sau mai puţin pronunţat, apare o pigmentaţie cutanată brună, din cauza acumulării de melanină (!). Pot să apară: xantoame; semne de osteodistrofie (rahitism); hemoragii; tulburări de vedere, în special „la înserat” (hipovitaminoza A).

54 Câteva elemente clinice importante diferenţiază colestaza neonatală intrahepatică de cea extrahepatică, la care se adaugă, în mod obligatoriu, diferenţele histopatologice.

55 Colestaza intrahepatica Colestaza extrahepatică
ELEMENTE CLINICE Colestaza intrahepatica Colestaza extrahepatică Prematur sau nou-născut prea mic pt vârsta gestaţională Aspect de nou-născut bolnav Hepatosplenomegalie moderată Colestază incompletă (scaune colorate de o mică cantitate de bilă) Prezenţa unui istoric “familial”, a unei infecţii, a unei dezordini metabolice Nou-născut la termen, cu greutate medie pt vârsta gestaţională  Relativ bine dezvoltat Hepatomegalie importantă (din ce în ce mai fermă) Colestază completă (scaune acholice de peste 10 zile) Sindrom de polisplenie (adesea) atrezie biliară, situs inversus, levocardie, ficat asimetric, mezenter comun, absenţa venei cave inferioare, venă portă preduodenală

56 Datele de laborator şi de imagistică necesare diagnosticului pozitiv şi diferenţial în colestaza neonatală sunt sistematizate în tabelul următor: Sânge Hemoleucograma completă; Aspectul hematiilor în frotiu; Test Coombs; Număr de reticulocite; Număr de trombocite; Timpul de protrombină; Timpul parţial de tromboplastină; Factorii coagulării V şi VII; Fibrinogenemia; Screening pentru acizii aminaţi Urină Analizele de rutină; Pigmenţii biliari; Urobilinogenul; Screening pentru acizii organici Studii bacteriologice, virusologice şi serologice Culturi din nazo-faringe, sânge, urină, LCR, dacă datele clinice pretind; Culturi pentru virusuri; Teste pentru complexul TORCH; Testul VDRL; AgHBs la nou-născut şi la mamă; IgM specifice la nou-născut şi la mamă. Funcţia hepatică Bilirubina (totală şi fracţionată); ALAT şi ASAT; γGT; FA; Acizii biliari; Colesterol şi trigliceride; Electroforeza proteinelor serice; 1-antitripsina Studii speciale -fetoproteina; Screening pentru galactozemie; Acizii graşi C26 în plasmă; Punctat medular; Studii endocrine (pentru excluderea hipotiroidismului); Testul sudoraţiei Imagistică Craniană; oasele lungi; tractul gastrointestinal superior; Ultrasonografia hepatobiliară şi a sistemului port; Scintigrafia hepatobiliară; Colangiografia percutană transhepatică

57 SINDROM COLESTATIC Ultrasonografie Căi biliare dilatate
Căi biliare nedilatate Colangiografie percutană transhepatică Colangiopancreatografie retrogradă endoscopică Neconcludentă Tomografie computerizată Leziuni focale Laparoscopie cu examen histopatologic

58 Atrezie cai biliare extrahepatice
cea mai frecventa cauza de transplant hepatic la copii ; 1/3 din cauzele de colestaza neonatala, incidenta 1:15.000 5% - vezica biliara, duct biliar comun patent 25% - asociat cu modificari vena porta, vena cava inferioara, situs inversus, poli- sau asplenie (forma fetala/embrionica) nn la termen, sarcina normala, greutate normala – icter prelungit, scaune acholice, prurit, coagulopatie, curba ponderala nesatisfacatoare, hepatomegalie – splenomegalie, ascita, ciroza

59 O origine genetică a atreziei de căi biliare poate fi suspectată în cazul asocierii cu un situs inversus (10% din cazuri). Descoperirea unei imagini chistice lichidiene subhepatice, la o ecografie antenatală, susţine cu tărie atrezia de căi biliare. O intervenţie chirurgicală corectoare (intervenţia lui Kasaï), care constă din anastomozarea unei anse intestinale (hepato-porto-enterostomie) sau a veziculei biliare (hepato-porto-colecistostomie) în hilul hepatic, permite restabilirea fluxului biliar.

60 Dacă această intervenţie este efectuată înaintea vârstei de 45 de zile se poate spera ca 80% dintre copiii operaţi să fie în viaţă, fără icter, la vârsta de 3 ani. După vârsta de 45 de zile, şansele de succes ale acestei intervenţii diminuă rapid, pentru a deveni nule după vârsta de 4 luni. În cazul eşecului acestei intervenţii, evoluţia se face spre decompensarea cirozei, ceea ce necesită un transplant hepatic, cel mai adesea între 1 şi 2 ani (!). Toate eforturile trebuie depuse pentru a avea diagnosticul de atrezie a căilor biliare înaintea vârstei de 1 lună şi aceasta pentru a încerca reducerea numărului de copii care vor necesita un transplant hepatic în primii ani de viaţă.

61 Trebuie însă reţinut că, chiar în cazul restabilirii fluxului biliar, o ciroză există în aproape toate cazurile, din cauza interesării asociate a căilor biliare intrahepatice. Aceşti copii sunt expuşi la complicaţiile generale ale cirozei, cu reapariţia secundară a icterului: colangite bacteriene; necroză ischemică a ficatului, etc, un transplant hepatic fiind adeseori necesar, în a doua copilărie sau în adolescenţă. În jur de 10% din copiii care au beneficiat de intervenţia Kasaï sunt în viaţă, cu ficatul lor nativ, la vârsta de 20 de ani.

62 Etapa - ziua Protocol de evaluare suspiciune ATREZIE BILIARA 1 Evaluarea datelor de laborator: ASAT, ALAT GT, FA Bilirubina totala, conjugata, neconjugata Serologia pentru HBV, HCV, HAV Titrurile TORCH -1-Antitripsina (de exclus inainte de laparatomie) Screeningul metabolic al urinei Cromatografia acizilor aminaţi în ser şi urină Urocultură, Hemocultură, etc. Dozări hormonale în special tiroidiene Începerea tratamentului cu Fenobarbital (3-5 mg/kg/zi) 2 Testul sudoraţiei Ecografie (dupa 4h post): prezenta vezicii biliare nu infirma dg. 3* Biopsie hepatică percutană (94-97% dg – proliferare ducte biliare, PMN, colestaza) Tubaj duodenal (opţional) Tomografie computerizată abdominală (opţional) *în ziua a 3-a – a 4-a se poate încerca colangiografia percutană sau colangiografia retrogradă endoscopică 5 Scintigrafia hepato-biliară 6 Laparatomie + Colangiogramă intraoperatorie

63 Atrezie de căi biliare extrahepatice – canale atrezice,
vezică biliară fără conţinut, coledoc cu atrezie cordonală

64 Deficitul în α1-antitripsină
Această boală, care reprezintă 5-10% din cauzele de colestază neonatală, este transmisă după modul autosomal recesiv. Numai varianta PiZ este asociată, practic, cu boală de ficat. În Franţa, ca şi în alte ţări, frecvenţa homozigoţilor ZZ este estimată la 1: nou-născuţi. Dar 15-20% din copiii ZZ vor prezenta o colestază neonatală şi aproximativ 30% dintre ei vor dezvolta o ciroză care va fi o indicaţie de transplant hepatic. Nu există practic (sau există foarte rar) manifestări pulmonare la vârsta pediatrică.

65 Diagnosticul este, cel mai adesea, sugerat de absenţa peak-ului α1-globulinei pe electroforeza proteinelor serice şi confirmat prin dozarea cantitativă a α1-antitripsinei, studiul fenotipului şi genotipului. Gena este situată pe cromosomul 14 şi diferenţa esenţială între proteina normală şi cea patologică (conform mutaţiei) este o substituire acid glutamic-lizină în poziţia 342 a secvenţei de aminoacizi. Un diagnostic prenatal al bolii este disponibil. Suferinţa hepatică ar putea fi dată de o absenţă de degradare a α1-antitripsinei în reticulul endoplasmic (!?).

66 Colestaza intrahepatica familiala progresiva
grup de boli genetice CIFP-1 (boala Byler) mutatie gena FIC1 colestaza episodic in prima luna, diaree, deficit vitamine liposolubile, pancreatita recurenta, prurit intens γGT, colesterol normal = deficit de excretie acizi biliari la nivel canalicular biopsie hepatica: colestaza cu paucitate ducte biliare tratament standard al colestazei plus metode chirurgicale de scadere acizi biliari – excludere ileala transplantul hepatic – singurul tratament cand apare decompensarea (ciroza cam dupa 10 ani)

67 CIFP-2 deficit BSEP clinic similar cu CFIP-1, fara pancreatita γGT, colesterol normal = deficit de excretie acizi biliari la nivel canalicular biopsie hepatica: modificari inflamatorii mai intense tratament similar, prognostic mai rau - transplantul hepatic necesar pana la 10 ani CIFP-3 defect MDR3 (transportor fosfolipide) – excretia biliara continua, dar colangiocitele sunt neprotejate de efectul de detergent -> inflamatie, distructie clinic variabil, uneori debut la adult biopsie: asemanator atreziei biliare, arborele biliar patent

68 Sindrom Alagille Sindrom de hipoplazie ducte biliare – 1960 Franta – incidenta 1: (a doua cauza innascuta de colestaza) AD cu penetranta variabila multiple mutatii gena Jagged 1 (crom. 20p), de novo (50%) Clinic: Colestaza cronica Facies caracteristic (frunte larga, ochi infundati, departati, dimensiuni reduse fata) Anomalii vertebrale (vertebra in fluture, falange incurbate, ulna scurta) Anomalii cardiace (stenoza artera pulmonara, stenoza valva pulmonara, tetralogie Fallot, stenoza aortica, DSV) Anomalii oculare (opacitatea periferiei corneei)

69 biopsie: colestaza, transformare acinara a hepatocitelor cu formare gigantocelulara, retentie de cupru => fibrozare zona portala, diminuarea numarului ductelor biliare tratament agresiv nutritional, vitamine liposolubile, suplimentare pancreatica prognostic grav (afectarea hepatica, HTP, anomalii cardiovasculare, hemoragie intracraniana) 50% decedeaza sau necesita transplant pana la 10 ani 75% supravietuire la varsta de 20 ani Paucitatea ductelor biliare intrahepatice = modificari histologice hepatice, dar fara caracteristicile sindromului Alagille

70 Colestaza neonatală tranzitorie
Aceasta reprezintă 5-10% din cauze. Evoluţia sa este spontan favorabilă şi originea sa este, posibil, multifactorială. Colestaza neonatală tranzitorie ar putea avea un mecanism iniţial rezultat din conjunctura unei suferinţe fetale sau cronice (care antrenează o ischemie sau o hipoxie hepatică) şi a unei imaturităţi a secreţiei biliare în caz de prematuritate. Este vorba, în cazul CNT, de un diagnostic de excludere, diagnostic care nu poate fi reţinut decât după ce s-au exclus alte cauze de colestază neo-natală şi dacă contextul este evocator.

71 Hepatitele neonatale Simptomele clinice apar în mod obişnuit în primele 2 săptămâni, cel mai târziu la 2-3 luni. Icterul poate să apară deja în primele 24 de ore ori în cursul primei săptămâni şi se prelungeşte, ori reapare după icterul „fiziologic”, deci după o perioadă de absenţă totală a icterului. Intensitatea icterului este variabilă. Scaunele pot să fie normale sau tranzitor decolorate, eventual cu variaţii ale culorii de la o zi la alta. Din primele zile de viaţă urina este mai închisă la culoare din cauza prezenţei bilirubinei conjugate. Pruritul lipseşte la această vârstă.

72 Hepatomegalia este totdeauna prezentă, dar de grade variabile, ficatul având o consistenţă normală sau uşor fermă. Splenomegalia nu este totdeauna prezentă. Simptomele gastro-intestinale sunt prezente frecvent: vărsături cu SDA, dificultăţi la înghiţire (posibilă anorexie), diaree Simptome sistemice: paloare, edeme, curbă ponderală staţionară sau descendentă. !! unii n.n. pot avea o creştere ponderală absolut normală. Prematuritatea şi dismaturitatea sunt în favoarea unei infecţii congenitale. Simptome neurologice: uneori prezente - ajută la confirmarea dg: hipotonie, reflex Moro anormal, somnolenţă, convulsii

73 Hepatita neonatala idiopatica
25-30% nu se gaseste etiologie specifica nn din sarcina patologica, frecvent prematuritate, deficit de crestere intrauterina debutul colestazei mai tarziu decat in atrezie biopsia hepatica: modificari lobulare si transformare gigantocelulara prognostic: peste 90% raspuns clinic si biologic la 1 an, risc redus de boala cronica prognostic negativ: scaune acolice, biopsie cu modificari biliare, Hmegalie ferma, antecedente familiale pozitive

74 Hepatita neonatala cu CMV
greutatea mică la naştere, icter (60-80%) şi HSmegalia boala hepatică: formă moderată pana la una severă. Bilirubina crescuta - asociat numai cu boală fulminantă şi elemente clinice de „sepsis-like” (trombocitopenia şi peteşiile, hematopoieză cutanată „blueberry muffins” şi CID). Ocazional şi la alte vârste ca o hepatită simptomatică: febră, colestază, citoliză hepatică, dar fără alte elemente diferite de orice hepatită cu o evoluţie benignă (excepţia sechele pe termen lung) prognosticul hepatitelor cu CMV la nn este în general favorabil, exceptând boala fulminantă. Ganciclovir, imunoglobuline specifice sau standard au îmbunătăţit mult prognosticul.

75 Hepatita neonatală cu virusul Herpes Simplex (VHS)
poate face parte din boala herpetică generalizată a nn manifestările hepatice: medii -> severe, cu: icter / H-S megalie / complicaţii hemoragice (!) febră/hipotermie profundă, convulsii, spasme, semne de iritaţie a meningelui vezicule necrotico – ulcerative, leziuni purpurice prognosticul - în multe cazuri fatal (comă şi complicaţii hemoragice după puţine zile de la debut) suportul diagnostic: manifestări cutanate tipice, herpes mamă, identificarea virusului în leziunile cutanate şi serologie. histologia: necroză generalizată / multifocală, cu incluzii intracelulare caracteristice. aciclovirul - rapid introdus în schema terapeutică.

76 Hepatita neonatala cu HBV
Infecţia neonatală cu VHB - suspectată în zonele cu prevalenţă ridicată a mamelor suferind de hepatită B sau prezentând „starea de purtător” AgHBs, AgHBe. boala hepatică la nn este rară, de obicei la 3- 4 luni Pozitivitatea AgHBs la nn, cu contractarea infecţiei cu VHB in uter a fost apreciată diferit : %. Atenţie însă, trebuie utilizate tehnici de mare sensibilitate pentru detectarea concentraţiilor foarte mici de AgHBs sau a anticorpilor. HCV – nu este cauza de hepatita neonatala, nu apare icter

77 Sifilisul congenital leziuni osoase, cutanate, splenomegalie, diagnosticul punându-se, din păcate, mai frecvent la naştere. Icterul este prezent în mod obişnuit la naştere şi testele serologice sunt în mod obişnuit pozitive! Histologic este caracteristică o fibroză disecantă cu un infiltrat mononuclear caracteristic. În formele cele mai puţin severe, poate exista o hepatită izolată sau anicterică.

78 Hepatita toxoplasmozică
manifestari clinice asemănătoare septicemiei Icterul (40%) - considerat ca semn al septicemiei + microcefalie, chorioretinite, calcificări intracraniene, anomalii ale LCR-ului. boală hepatică: medie / subclinică, dar hepatita poate fi singura manifestare a bolii. biosia hepatică - aspecte nespecifice: anizocitoză, infiltrate inflamatorii periportale cu celule gigante, retenţie biliară intracelulară moderată. microcalcifieri hepatice la Rx simplă abdominală sau Ecografic, demonstrate histologic (datorită leziunilor necrotice dobândite în cursul septicemiei parazitare) tratament cu Spiramicină, urmat de Sulfadiazină şi Pyrimethamină, împreună cu acidul folic

79 Hepatitele colestatice la copilul mare si adolescent
în special în formele acute ale infecţiilor virale, cel mai frecvent fiind în Hepatita virala A, mai ales la adolescenţi, în cursul sarcinii sau la varstnici. evoluţia acestor forme este în general favorabilă, cu normalizarea progresivă a valorilor bilirubinei şi transaminazelor şi dispariţia simptomatologiei.

80 Hepatite virale B si C Colestaza reprezintă un factor de prognostic nefavorabil în cadrul unei hepatite cronice. Formele colestatice pot să reprezinte: reactivare a unei hepatite cronice predominanţa unor forme mutante ale virusului B suprainfecţie cu virus Delta asocierea sau debutul unei forme de hepatită autoimună

81 Hepatita autoimună Debutul hepatitei autoimune este frecvent de tip colestatic; sunt necesare determinarile markerilor autoimunităţii (ANA, SMA, LKM). Overlap syndrome (sindromul de suprapunere) hepatită autoimună şi ciroză biliară primitivă: reprezintă 8% din cazurile de hepatită autoimună. nu se poate face diferenţiere stricta intre tabloul de hepatita si cel de colestaza caracterizat prin colestaza marcata, AMA pozitivi şi leziuni histologice de colangită

82 Colestaza - medicamente
Amoxicilina Azathioprina Carbamazepin Clorpormazin Ciclosporin Eritromicina Estrogeni Lovastatin Metoclopramid Piroxicam Procainamida Trimetoprim/Sulfametoxazol

83 Tratamentul colestazei - obiective
tratamentul bolii de fond; tratamentul colestazei şi pruritului; tratamentul consecinţelor colestazei.

84 Tratamentul sindromului colestatic
Tratament specific cauzal Tratament nespecific simptomatic Conservativ Chirurgical Transplant hepatic Hepatite cronice virale colestatice Boala Wilson Ciroza Biliara Primitiva Colangita Sclerozanta Primara Oprire administrarii medicamente Tratament anti-parazitar Atrezie cai biliare Chist coledoc Litiaza coledoc Perforatie duct biliar Stimularea flux biliar Tratamentul pruritului Tratamentul consecintelor deficitului biliar intestinal Fenobarbital Coleretice Dieta saraca in lipide Suplimentare MCT Vit A, D, E, K Antidiareice LOCAL Mentol Lanolin Igiena unghiilor Igiena pielii SISTEMIC Colestiramina Hidroxid Aluminiu Lumina UV Steroizi anabolizanti Dializa Acid ursodeoxicolic Acid ursodeoxicolic

85 1. Tratamentul bolii de fond
- cuprinde măsurile terapeutice cu caracter etiologic sau patogenetic ce vizează cauza care determină colestaza: tratament cu Interferon – hepatita cronica B, C; tratament cu Ganciclovir - hepatită colestatică CMV; transplantul hepatic, cu indicaţii foarte precise.

86 Boala Tratament specific Infecţii Toxoplasmoza Spiramicina Citomegalovirus Ganciclovir Herpes Simplex Aciclovir Sifilis Penicilina Sepsis Antibiotic corespunzător Tuberculoză Terapie antituberculoasa Endocrine Panhipopituitarism Corticosteron, tiroxina, hormon de creştere Cai biliare Atrezie cai biliare extrahepatice Op. Kasai < 2 luni, Transplant Chist coledoc Rezectie chirurgicala Litiaza coledoc Chirurgical Perforatie duct biliar comun

87 Boala Tratament specific Metabolice Deficite primare de sinteza acizilor biliari Suplimentare acizi biliari Tirozinemie NTBC, regim hipoproteic (îmbogăţit în aminoacizi) Fructozemie Dietă fără fructoză Galactosemie Dietă fără galactoză Toxice Nutritie parenterală totală Nutriţie enterală, metronidazol, UDCA Medicamente Oprirea administrării Imune Hepatită autoimună Prednison +/- azatioprina

88 2. Tratamentul colestazei şi pruritului
Fenobarbital cel mai utilizat în pediatrie, mai ales la vîrstele mici inductor al enzimelor mitocondriale creşte debitul biliar independent de acizii biliari determină scăderea intensităţii icterului şi controlează pruritul poate cauza sedare şi exacerbarea rahitismului doza 3-5 mg/kg/zi

89 Acidul ursodeoxicolic (UDCA)
cunoscut mai bine la adult, copil mare, acum si la copilul mic, sugari are modalităţi multiple de acţiune, folosit frecvent în tratamentul sindroamelor colestatice, în doză de mg/kg/zi (pana la15-20 mg/kg/zi, 1 an); indicaţiile din literatură sunt contradictorii privind ritmul administrării: unii prezintă efecte similare în administrarea unică sau multiplă, alţii sugerează administrarea fracţionată pe parcursul zilei pentru o mai bună absorbţie

90 Mecanismele de acţiune ale acidului ursodeoxicolic:
Modificări ale pool-ului acizilor biliari: cantitative: expansionarea pool-ului; calitative: 1.creşterea concentraţiei acidului ursodeoxicolic şi a conjugaţilor cu glicină, 2.scăderea concentraţiei acidului chenodeoxicolic; 3.creşterea raportului glicină conjugată / taurină conjugată Efect coleretic: colereză bogată în bicarbonat prin activarea şuntului cole-hepatic

91 Mecanismele de acţiune ale acidului ursodeoxicolic:
Efect citoprotector stabilizarea membranei hepatocitare împotriva acţiunii acizilor biliari hidrofobi scăderea permeabilităţii membranei; Efect anticolestatic prin: promovarea excreţiei hepatocitare a anionilor organici; reducerea sintezei FA indusă de retenţia biliară; stabilizarea legării γGT şi FA de membrana canaliculară.

92 Proliferarea joncţiunii etanşe care separă spaţiul de spaţiul canalicular
Efect imunomodulator prin: reducerea expresiei aberante a HLA clasa I la nivelul hepatocitelor; inhibarea producerii de citokine de către mononucleare; intervenţie în imunitatea mediată celular.

93 Rezultate clinice ale tratamentului cu acid ursodeoxicolic
Simptome Laborator Histologie Mortalitate Transplant Prurit ↓↓ Astenie ↓ Simptome gastro-intestinale ↓ γ-GT ↓↓ Bilirubina ↓ AST, ALT ↓ AMA = (CBP) IgM (CBP) Colesterol ↓ Imbunatatita dupa unele studii Redusa

94 Utilizarea acidului ursodeoxicolic in patologia hepatica
Patologia colestatica a copilului Imbunatatirea simptomatologiei si a parametrilor de laborator Fibroza chistica Hepatita cronica virala Colestaza intrahepatica din sarcina Colestaza medicamentoasa Colangita sclerozanta primitiva Ciroza biliara primara Transplant hepatic

95 Administrarea AUDC în doze de mg/kg/zi la pacienţii cu fibroză chistică pentru o perioadă de 6 luni a determinat îmbunătăţirea parametrilor biologici, a funcţiei secretorii a hepatocitelor şi fluxul biliar (demonstrat prin scintigrafie hepatobiliară dinamică). Histologic după 2 ani de administrare a AUDC s-a demonstrat o îmbunătăţire uşoară a fibrozei şi a inflamaţiei hepatice. In doze de mg/kg/zi AUDC a dus la îmbunătăţirea statusului nutriţional, manifestat prin creşterea greutăţii şi o creştere semnificativă a nivelului albuminei serice. Administrarea acestor doze s-a dovedit nu numai mai eficientă, dar şi sigură. Explicaţia acestui efect mai bun al dozelor mari poate fi imaturitatea circuitului entero-hepatic al acizilor biliari, a membranelor celulare şi absorbţia anormală a acizilor biliari caracteristică fibrozei chistice. Eficacitatea este mai bună dacă tratamentul este instituit în stadiile iniţiale ale bolii, scopul fiind prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

96 In boala Byler şi în sindromul Allagile administrarea AUDC în doze medii de 13 mg/kg/zi pentru 2 ani a determinat la majoritatea pacienţilor: îmbunatăţirea parametrilor biochimici, îmbunatăţirea statusului nutritional în primul an de tratament, reducere semnificativă a pruritului (85% în boala Byler, respectiv 50% în sindromul Allagile). Administrarea AUDC imediat după stabilirea diagnosticului permite obţinerea unei eficacităţi ridicate. Administrarea AUDC în atrezia de căi biliare după realizarea procedurii Kasai a permis: reducerea nivelului bilirubinei, reducerea activităţii enzimelor hepatice, creşterea greutăţii corporale, dar nu s-a obţinut inhibarea progresiei bolii.

97 Indicaţiile utilizării AUDC în hepatita cronică la copil sunt:
In cazul colestazei datorate nutriţiei parenterale totale administrarea AUDC a dus la remisia markerilor biochimici ai colestazei după 4-8 săptămâni de tratament. Indicaţiile utilizării AUDC în hepatita cronică la copil sunt: colestaza din hepatita neonatală virală, formele colestatice forme cu grad mare lezional şi citoliză discretă din hepatita cronică B, suprainfecţia cu virus delta, forme în care colestaza este majoră, hepatita cronică C pentru ameliorarea ratei de răspuns la interferon formele cu evoluţie cirogenă (când utilizarea interferonului este depăşită).

98 Datele acumulate până acum din studiile clinice au demonstrat utilitatea administrării AUDC în bolile colestatice. Menţionăm că acest tip de terapie nu asigură vindecarea completă, dar poate determina îmbunătăţirea parametrilor de laborator, reducerea simptomatologiei clinice şi chiar îmbunătăţirea histologiei hepatice. Tratamentul cu AUDC ajută la îmbunătăţirea calităţii vieţii, reduce incidenţa complicaţiilor şi amână transplantarea hepatică până la o vârstă mai mare a pacientului.

99 Colestiramina Mecanism de acţiune: legarea sărurilor biliare în intestin, întrerupând circuitul enterohepatic al acizilor biliari şi scăzând concentraţia sărurilor biliare. Efecte secundare multiple: constipatia, acidoza metabolica, agravarea malabsorbtiei lipidelor cu steatoree si legarea calciului, vitaminei D si medicamentelor cu circulatie entero-hepatica, deficitul în acid folic, hipernatriemie la sugarii mici, necesitând administrarea adecvată de fluide. Doza recomandată este de 1-4 g/zi. Util in pruritul rezistent la alte terapii si hipercolesterolemia severa

100 Rifampicina mecanism neclar - inhiba captarea acizilor biliari de catre hepatocit, induce enzimele microzomale indicată pentru diminuarea pruritului, cu rezultate variabile doza 3-10 mg/kg/zi efectele adverse includ hepatotoxicitatea (5-10%) şi trombocitopenia, ceea ce necesită controlul funcţiei hepatice şi a hemoleucogramei pe durata administrării medicaţiei.

101 3. Tratamentul consecinţelor colestazei
= ameliorarea verigilor fiziopatologice cu expresie clinică Dietă se va ţine seama că în sindroamele colestatice există un dezechilibru între aport şi pierderi, în sensul că global pierderile depasesc aportul scopul suportului nutriţional este să furnizeze suficiente calorii pentru a preveni malabsorbţia lipidelor şi malnutriţia proteinică. aportul caloric trebuie sa fie % faţă de normal cu reducerea însă a LCT (AG cu lant lung) suplimentarea cu MCT (AG cu lanţ mediu).

102 AG cu lant mediu (MCT) sunt direct absorbite de mucoasa intestinală fără a fi nevoie de emulsificarea de către acizii biliari. Lanţul mai scurt al MCT creşte hidrosolubilitatea, permiţând absorbţia prin membrana intestinului. Absorbţia se face direct în sistemul port, astfel că MCT sunt folosite direct de către ficat pentru nevoile energetice. Amintim că MCT nu conţin acizi graşi esenţiali, care sunt deficienţi la aceşti pacienţi.

103 In cazul sugarilor se va folosi o formulă standard cu suplimentarea corespunzătoare sau se poate folosi o alimentaţie modulară în care fiecare constituent este adăugat după necesităţi. Dacă sugarul este alimentat natural în mod corespunzător această alimentaţie trebuie încurajată şi suplimentată cu o formulă hipercalorică. Aportul proteic trebuie să fie suficient pentru ca proteinele endogene să nu fie oxidate - cel puţin 3g/kg/zi Scopul este de a furniza suficiente proteine, dar fără a induce encefalopatia hiperamoniemică. Restricţia proteică devine necesară dacă se instalează encefalopatia, cu precizarea că restricţia extremă poate antrena hiperamoniemia din proteinele endogene.

104 Deficitul de lactază a fost observat de unii autori la pacienţii cu colestază. Deşi nu există evidenţe suficiente pentru a recomanda dieta fără lactoză la aceşti pacienţi, trebuie urmărite orice semne clinice de intoleranţă la lactoză sau malabsorbţie. Toţi sugarii şi copii cu colestază cronică necesită suplimentarea vitaminelor liposolubile. Acesta se poate face cu preparate hidrosolubile de vitamine A, D, E şi K cu administrare per os sau mai rar suplimentare parenterală.

105 Vitamina A este administrata sub forma hidrosolubilă.
Doza recomandată este de u/zi. Aproximativ 20-50% din copii cu colestază cronică au un nivel seric scăzut de retinol, acesta fiind corelat invers proporţional cu durata şi severitatea colestazei. Nivelele toxice de vitamina A pot determina instalarea fibrozei hepatice, dermatită sau pseudotumor cerebri.

106 Vitamina D este administrată sub formă de 1,25-dihidroxi-vitamina D (alfacalcidiol), desi unii autori consideră că administrarea de 25-hidroxi-vitamina D3 este mai eficace. Doza recomandată: u/zi (1,25-dihidroxi-vitamina D) 3-5 μg/kg/zi (25-hidroxi-vitamina D3) Producerea de vitamină D la nivelul tegumentului poate fi crescută prin expunerea la soare sau la lampă fluorescentă (nou-nascuti). Absorbţia vitaminei D poate fi stimulată prin administrarea simultană a vitaminei E sub forma de succinat de alfa tocoferil polietilenglicol. Administrarea in exces poate duce la hipercalcemie (letargie, nefrocalcinoză, aritmii cardiace). Administrarea Fenobarbitalului poate interfera cu absorbţia vitaminei D.

107 Vitamina E transferată de la mamă prin placentă asigura necesitaţile sugarului timp de 3 luni, dar frecvent sugarii necesită suplimentare începând de la vârsta de 2 luni. Cea mai bună biodisponibilitate o are forma de alfa tocoferil polietilenglicol succinat. Forma clasica de acetat de vitamina E nu este foarte bine absorbită, dar este mai uşor disponibilă în practică. Dozele recomandate sunt de UI/zi, respectiv UI/kg/zi (alfa tocoferil polietilenglicol succinat). Deficitul de vitamina E la pacienţii cu colestază poate fi manifestat prin neuropatii periferice, ataxie, oftalmoplegie, slăbiciune musculară, iar aceste manifestări sunt reversibile dacă nivelul vitaminei E se normalizează înaintea vârstei de 3 ani. Cel mai important mijloc de a evalua nivelul vitaminei E este raportul dintre vitamina E serică şi lipidele totale serice (deficit dacă valoarea este sub 0,6 mg/g sub 12 ani sau sub 0,8 mg/g la copii peste 12 ani).

108 Vitamina K (în caz de deficit) se va administra în doză de 5-10 mg de două ori pe săptămână, intramuscular. Sugarii care primesc Rifampicină pentru prurit trebuie să primească şi suplimentare cu vitamina K. Eficacitatea administrării vitaminei K trebuie controlată prin determinarea regulată a timpului de protrombină şi/sau a nivelului factorilor de coagulare dependent de vitamina K. Dacă timpul de protrombină este prelungit datorită deficitului de vitamina K, corecţia rapidă este observată în de ore după injecţia intramusculară.

109 Vitaminele hidrosolubile vor fi administrate în doza uzuală de polivitamină pentru a evita instalarea deficitului. Unii autori propun şi suplimentarea cu preparate de fier (doză de 5-6 mg/kg/zi), zinc (în caz de deficit, în doză de 1mg/kg/zi) sau calciu. Pacienţi cu colestaza prezinta frecvent deficit de calciu şi de mineralizare osoasă. Absorbţia calciului este îmbunătăţită de suplimentarea cu vitamină D. Există şi un sistem de transport independent de vitamina D stimulat de concentratia crescuta a calciului la nivel intestinal, astfel că este indicată creşterea aportului de calciu de câte ori este remarcată demineralizarea osoasă. Trebuie menţionat că acizii biliari pot interfera cu mecanismele de transport ale calciului şi astfel să scadă absorbţia de calciu prin formarea unor complexe între sărurile biliare şi calciu ionizat.

110 Alte măsuri dietetice vizează etiologii specifice
Sugarul cu sindrom sever de hepatită neonatală ar trebui să fie alimentat cu o formulă fără lactoză şi cu nivel de proteine scăzut până când se obţin rezultatele determinărilor pentru galactozemie sau tirozinemie. In cazul erorilor înnăscute de metabolism al carbohidraţilor sau aminoacizilor se recomandă diete speciale. Suplimentarea cu acizi biliari este recomandată în erorile metabolismului acizilor biliari.

111 Suportul psihologic şi al familiei
Este esenţial pentru a asigura o dezvoltare corespunzătoare neurologică şi psihică, Important mai ales în cazul copiilor care necesită spitalizări frecvente şi în cazul unor boli cronice cu evoluţie progresiv nefavorabilă ce vor necesita transplant hepatic.