Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος

Παρουσίαση με θέμα: "Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος
ΣΤ. ΤΣΙΑΡΑ, MD, PhD, FRCP ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

2 Συμβάλλει στη διατήρηση της
Αιμόσταση Φυσιολογικός μηχανισμός άμυνας του οργανισμού Εμποδίζει την απώλεια αίματος Συμβάλλει στη διατήρηση της Ακεραιότητας του τοιχώματος Βατότητας του αγγειακού αυλού Ρευστότητας του αίματος

3 Παράγοντες που συμμετέχουν στη διαδικασία της αιμόστασης
Αγγειακό τοίχωμα Αιμοπετάλια Κυκλοφορούντες παράγοντες πήξης Φυσικοί αναστολείς της διαδικασίας της πήξης Ινωδολυτικοί παράγοντες

4 Αγγειακό τοίχωμα-ενδοθήλιο
Ανέπαφο (ασκεί αντι-θρομβωτική δράση) Τραυματισμένο (ασκεί προ-θρομβωτική δράση) vWF (αγγειακός, πλασματικός)

5 Σχηματισμός του αιμοπεταλιακού ή λευκού θρόμβου
Ταχεία φάση Σχηματισμός του αιμοπεταλιακού ή λευκού θρόμβου Στη διαδικασία αυτή συμμετέχουν: το αγγειακό τοίχωμα και τα αιμοπετάλια

6 Αιμοπεταλιακός ή λευκός θρόμβος
Αιμοπεταλιακός ή λευκός θρόμβος

7 Βραδεία φάση Ενεργοποίηση των παραγόντων πήξης
Σχηματισμός της θρομβίνης και του ινώδους Σχηματισμός του ερυθρού θρόμβου Μόνιμη ανάσχεση της αιμορραγίας

8

9 Δευτερεύοντες παράγοντες που συμμετέχουν στη διαδικασία της αιμόστασης
Δευτερεύοντες παράγοντες που συμμετέχουν στη διαδικασία της αιμόστασης Ερυθρά αιμοσφαίρια Λευκά αιμοσφαίρια (μονοκύτταρα που ελευθερώνουν παράγοντες που ενεργοποιούν τη διαδικασία της πήξης-PAF, TF)

10 Στάδια της αιμόστασης Αγγειοσύσπαση Αρχική – πρωτογενής - αιμόσταση
Ενδοθήλιο Αιμοπετάλια (προσκόλληση, ενεργοποίηση, συσσώρευση) Ενεργοποίηση των πρωτεϊνών του καταρράκτη της πήξης Πρωτοπαθής ινωδόλυση – ενεργοποίηση των ενδογενών αντιπηκτικών μηχανισμών

11 Διαταραχές της Αιμόστασης
Διαταραχές της Αιμόστασης Διαταραχές του αγγειακού τοιχώματος Διαταραχές των αιμοπεταλίων Διαταραχές των παραγόντων της πήξης Διαταραχές της ινωδόλυσης

12 Φυσιολογικές τιμές των ΑΜΠΤ και των άλλων παραμέτρων της αιμόστασης
Φυσιολογικές τιμές των ΑΜΠΤ και των άλλων παραμέτρων της αιμόστασης Αριθμός ΑΜΠΤ X 109/L Χρόνος ροής 4-6 min INR (ΡΤ) 1 (11-13 sec) aΡΤΤ 22-35 sec Χρόνος θρομβίνης 17-25 sec Ινωδογόνο mg/dL FDP <10 μg/dL D-Dimers <200 ng/dl

13 Εκτίμηση της λειτουργίας της αιμόστασης

14 Οδοί της πήξης

15 Ινωδογόνο Μετατρέπεται από τη θρομβίνη σε αδιάλυτο ινώδες
Η θρομβίνη ενεργοποιεί επίσης τον παράγοντα XIII που σταθεροποιεί το ινώδες Ενεργοποίηση της πλασμίνης Διάσπαση του ινώδους στα fragments X,Y, D, E

16 FDP και D-Dimers Δείχνουν την ενεργοποίηση του Ινωδολυτικoύ συστήματος
Αυξάνονται στην ΦΘΕΝ και την ΠΕ

17 Φυσικοί αναστολείς της πήξης
Πρωτεΐνες φυσικοί αναστολείς της πήξης Υπάρχουν σε ανενεργό μορφή στο αίμα και ενεργοποιούνται όταν αρχίζει η διαδικασία της αιμόστασης ενδαγγειακά με σκοπό να την περιορίσουν Πρωτεΐνη C,S, AT III, Thrombomodulin Έλλειψη αυτών οδηγεί σε θρομβοφιλικές καταστάσεις

18 Κυκλοφορούντες παράγοντες πήξης
Παράγοντες που ευοδώνουν την πήξη Φυσικοί αναστολείς της πήξης Ινωδολυτικοί παράγοντες

19 Παράγονται όλοι από το ήπαρ εκτός από τον παράγοντα ΧΙΙΙ που παράγεται από τα αιμοπετάλια και τον παράγοντα VIII που παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα Οι παράγοντες II, VII,IΧ, X παράγονται στο ήπαρ με την βοήθεια μιας καρβοξυλάσης ή δράση της οποίας εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ Οι Κ-βιταμινοεξαρτώμενοι παράγοντες πήξης έχουν στο ενεργό τους κέντρο το αμινοξύ σερίνη και γιαυτό το λόγο λέγονται σερίνες πρωτεάσες Άλλες σερίνες πρωτεάσες είναι οι παράγοντες ΧΙ, ΧΙΙ και η προκαλλικρεΐνη

20 Ενδογενής οδός Εξωγενής οδός Μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη Μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες

21 Ενδογενής οδός Ενδοθήλιο ΗΜWK+προκαλικρεΐνη +ΧΙΙ ΙΧ ΙΧα ΧΙ ΧΙα Χ Χα
Οι παράγοντες που συμμετέχουν υπάρχουν ενδαγγειακά Ενδοθήλιο ΗΜWK+προκαλικρεΐνη +ΧΙΙ ΙΧ ΙΧα ΧΙ ΧΙα Χ Χα ΧΙΙα

22 Εξωγενής οδός Ιστικός παράγων (TF) VII + Ca++ X
Xa + VIIIa +Va +Ca+++PL

23 Τελική κοινή οδός Προθρομβίνη Θρομβίνη Ινωδογόνο Ινώδες

24

25 Ινωδολυτικός μηχανισμός
Ινωδολυτικοί παράγοντες Αναστολείς της ινωδόλυσης

26 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Πλασμινογόνο Εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα Πλασμίνη (tΡΑ, FXII, καλλικρείνη) Προϊόντα αποδόμησης του ινώδους (D-Dimers ή FDP)

27 Πλασμινογόνο Υπάρχει στο πλάσμα
Οι ενεργοποιητές του πλασμινογόνου ευρίσκονται στα λευκά και τα ενδοθηλιακά κύτταρα Ο σχηματισμός του θρόμβου από ινώδες προάγει την έκκριση πλασμινογόνου και μετασχηματίζει το πλασμινογόνο σε πλασμίνη Στο πλάσμα κυκλοφορούν επίσης αναστολείς της πλασμίνης που προφυλάσσουν το ινωδογόνο από την αποδόμηση Η ινωδολυτική δραστηριότητα του οργανισμού αυξάνεται με την άσκηση και το stress

28 Ουσίες με αντι-ινωδολυτική δράση
ΡΑΙ-1 α2-αντιπλασμίνη TAFI

29

30 Φυσικοί αναστολείς της πήξης
Πρωτεΐνη S Πρωτεΐνη C Αντιθρομβίνη ΙΙΙ

31 Αντιθρομβίνη ΙΙΙ Αναστέλλει την θρομβίνη τον παράγοντα Χ και τους ΙΧ και ΧΙ καθώς και το σύμπλεγμα ΤF-VII Η δράση της ενισχύεται από την ηπαρίνη

32 Πρωτεΐνη S - Πρωτεΐνη C Η παραγωγή τους εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ
Είναι σερίνη πρωτεάση που αποδομεί τους παράγοντες Va και VIIIa Προάγει την ινωδόλυση Απενεργοποιεί τον ΡΑΙ-1 Η πρωτεΐνη S προάγει τη δράση της πρωτεΐνης C

33 Θρομβοφιλικές καταστάσεις
Πολυπαραγοντικό φαινόμενο Ηλικία Τοπική βλάβη (αγγειακό τοίχωμα) Κυκλοφορούντες παράγοντες πήξης Παθολογική ροή του αίματος Tριάς Virhow

34 Αιτίες που οδηγούν στη θρόμβωση
Κληρονομική θρομβοφιλία ΗΙΤ Αντιφωσφολιπιδικό σ. Κύηση Διαβήτης Θρόμβωση Υπερλιπιδαιμία Νεοπλασίες Υπέρταση Ηλικία Άλλα αίτια Κάπνισμα Λοιμώξεις

35 Κληρονομική θρομβοφιλία
Επίκτητη θρομβοφιλία

36 Κληρονομική θρομβοφιλία
Μετάλλαξη στον παράγοντα V, Leiden Μετάλλαξη στο γονίδιο της προθρομβίνης (G20210Α) Πολυμορφισμοί στο γονίδιο ΜΤΗFR C677T Διαταραχές των πρωτεϊνών C και S Διαταραχή στην αντιθρομβίνη ΙΙΙ Υπερομοκυστεїναιμία Συνολικά οι κληρονομικές διαταραχές απαντώνται στο 10% του πληθυσμού

37 Επίκτητη θρομβοφιλία Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Θρομβοπενία από ηπαρίνη Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

38 Άλλες επίκτητες θρομβοφιλικές καταστάσεις
Ηλικία Παχυσαρκία Κάπνισμα Υπερλιπιδαιμία Κλινοστατισμός Χειρουργικές επεμβάσεις Σήψη Νεοπλασίες Μυελοϋπερπλαστικά σ. Νεφρωσικό σύνδρομο Αντισυλληπτικά Κύηση HRT

39 Σύνδρομο της ακινητοποίησης
Θρόμβωση των οδηγών πολύωρων ταξιδιών Σύνδρομο της οικονομικής θέσης Θρόμβωση των τηλεθεατών e- θρόμβωση

40 Μεσογειακά σύνδρομα Δρεπανοκυτταρική νόσος

41 Σε ποιούς θα γίνει έλεγχος θρομβοφιλίας?
Σε ποιούς θα γίνει έλεγχος θρομβοφιλίας?

42

43 Rudolf Virchow ( ) Γερμανός γιατρός, ανθρωπολόγος, παθολογοανατόμος,ιστορικός, συγγραφέας,εκδότης, πολιτικός

44

45 θρόμβωση Βλάβη αγγειακού τοιχώματος Διαταραχές στην ροή του αίματος Υπερπηκτικότητα

46

47

48 Στόχοι στην αντιμετώπιση της φλεβοθρόμβωσης
Μείωση της επέκτασης του θρόμβου Μείωση του κινδύνου υποτροπής Σημαντική η κατάταξη του ασθενή σε επίπεδο κινδύνου φλεβοθρόμβωσης Η θρόμβωση είναι αποτέλεσμα πολλών παραγόντων

49 Πότε χρησιμοποιείται ο όρος θρομβοφιλία
Θρόμβωση χωρίς εμφανή αιτία Θρόμβωση σε άτυπη εντόπιση Επανειλημμένες θρομβώσεις Θρόμβωση σε νεαρή ηλικία

50 Υπάρχουν εργαστηριακές διαταραχές στον μηχανισμό της αιμόστασης που προδιαθέτουν σε θρόμβωση, αλλά
Δεν συμβαίνουν πάντοτε θρομβώσεις Ενώ σε μεγάλο ποσοστό θρομβώσεων δεν διαπιστώνονται κάποια από τις γνωστές διαταραχές Παρά την πληθώρα των πληροφοριών για την ύπαρξη θρομβοφιλικών παραγόντων οι συστάσεις προέρχονται ακόμη από σχετικά αδύναμα αποδεικτικά στοιχεία ή γνώμες ειδικών

51 Κληρονομική θρομβοφιλία
Παράγων FVLeiden Μετάλλαξη προθρομβίνης G20210A Ελάττωση πρωτείνης S Ελάττωση πρωτείνης C Έλλειψη αντιθρομβίνης Άλλες διαταραχές ( ↑ VIII, IX, XI, PAI..) Εξαιρετικά σπάνιες διαταραχές ( δυσινωδογοναιμία)

52 Σχετικός κίνδυνος για πρώτη VTE
Έλλειψη αντιθρομβίνης Χ 5-10 Έλλειψη πρωτείνης C X4-6 Έλλειψη πρωτείνης S X 1-10 Παράγοντας V Leiden X3-5 για ετεροζυγώτες χ 80 για ομοζυγώτες

53 Κληρονομική θρομβοφιλία

54 Κληρονομική θρομβοφιλία Επιδημιολογία
5-10% στον γενικό πληθυσμό >40% σε ασθενείς με φλεβική θρόμβωση Ισχυρή συσχέτιση με VTE Ασθενής συσχέτιση με αρτηριακές θρομβώσεις ή μαιευτικές θρομβωτικές επιπλοκές

55 Επίκτητες διαταραχές θρομβοφιλίας «φυσιολογικές καταστάσεις»
Μεγάλη ηλικία Παχυσαρκία Ακινητοποίηση Κύηση και λοχεία Αεροπορικές πτήσεις Αντισυλληπτικά

56 Επίκτητες διαταραχές θρομβοφιλίας παθολογικές καταστάσεις
Χειρουργικές επεμβάσεις Τραύμα Κακοήθειες Κεντρικοί φλεβοκαθετήρες Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Φάρμακα (ταμοξιφαίνη, θαλιδομίδη, λεναλιδομίδη) Νεφρωσικό σύνδρομο Φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου Δρεπανοκυτταρική αναιμία Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία Σακχαρώδης διαβήτης, καρδιακή ανεπάρκεια

57 Κατάταξη διαταραχών σε σχέση με τον κίνδυνοVTE
Μέσος κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος Έλλειψη αντιθρομβίνης Συνδυαστικές κληρονομικές θρομβοφιλίες Ομόλογη μετάλλαξη FVLeiden ή FII20210A Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Ομόζυγη έλλειψη πρωτεϊνης C Ομόζυγη έλλειψη πρωτείνης S Ετερόζυγη μετάλλαξη FV Leiden Ετερόζυγη μετάλλαξη FII20210A Ετερόζυγη έλλειψη C Ετερόζυγη έλλειψη S

58 Εργαστηριακή διερεύνηση
Γενική αίματος και επίχρισμα Μέτρηση χρόνου προθρομβίνης και ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης Μέτρηση επιπέδων φυσικών ανασταλτών της πήξης ( αντιθρομβίνη, πρωτείνη S και C) Έλεγχος για την παρουσία αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτείνη C Έλεγχος για την παρουσία μεταλλάξεων FVLeiden, FII20210A Έλεγχος για την παρουσία αντιπηκτικού του λύκου, αντισωμάτων έναντι καρδιολιπίνης και έναντι β2 –γλυκοπρωτείνης Ι (anti- β2-GPI) ΄Ελεγχος για μετάλαξη JAK 2, PNH

59 Ενδείξεις ελέγχου θρομβοφιλίας
Ασθενείς < 40 ετών με πρώτο επεισόδιο VTE Ασθενείς < 60 ετών με πρώτο επεισόδιο VTE απουσία σημαντικού εκλυτικού παράγοντα κινδύνου Ασθενείς με VTE που παρουσιάζουν σαν μοναδικό παράγοντα κινδύνου την λήψη αντισυλληπτικής αγωγής ή ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης ή εγκυμοσύνη (έλεγχος δύο μήνες μετά)

60 Ενδείξεις ελέγχου θρομβοφιλίας
Ασθενείς με υποτροπιάζουσες VTE ανεξάρτητα παρουσίας παραγόντων κινδύνου Ασθενείς χωρίς κιρσούς που εμφανίζουν υποτροπιάζουσα επιπολής θρομβοφλεβίτιδα

61 Ενδείξεις ελέγχου θρομβοφιλίας
Ασθενείς με VTE σε ασυνήθιστες περιοχές ( θρόμβωση εγκεφαλικής ,μεσεντέριας, ηπατικής φλέβας, θρόμβωση αμφιβληστροειδικής φλέβας) Σε ασθενείς με επαγόμενη από την βαρφαρίνη νέκρωση του δέρματος και νεογνά με κεραυνοβόλο πορφύρα που δεν σχετίζεται με σήψη Σε ασυμπτωματικούς συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με αποδεδειγμένη συμπτωματική θροβοφιλία ή με αιματολογική διαταραχή που σχετίζεται με κληρονομική θρομβοφιλία

62 Ενδείξεις ελέγχου θρομβοφιλίας
Σε γυναίκες μη ιστορικό μη προκλητής VTE που πρόκειται να υποβληθούν σε υποβοηθούμενη προσπάθεια με χρήση ορμονικών σκευασμάτων ή ασυμπτωματικές με συγγενή α βαθμού με ιστορικό VTE και γνωστό θρομβοφιλικό παράγοντα Σε γυναίκες με ατομικό ιστορικό υποτροπιαζουσών ανεξήγητων αποβολών, υστέρησης ανάπτυξης του εμβρύου ή ενδομήτριο θάνατο

63 Που στοχεύει ο έλεγχος της θρομβοφιλίας?
Προστασία από μελλοντικές προβλέψιμες επικίνδυνες επιπλοκές Τροποποίηση του είδους , της δόσης και της διάρκειας της κατάλληλης αγωγής Σημαντικοί παράγοντες κινδύνου το ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης

64 Ποια είναι η κατάλληλη χρονική στιγμή για τον εργαστηριακό έλεγχο
Όχι κατά την διάρκεια του οξέος επεισοδίου ( εκτός σε υποψία αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου) Έλεγχος 4-6 εβδομάδες μετά την διακοπή των αντισυλληπτικών Όχι κατά την διάρκεια της κύησης- τουλάχιστον 8 εβδομάδες μετά Η κλασική ηπαρίνη οδηγεί σε μειωμένη αντιθρομβίνη Σε λήψη ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους αν η πήξη είναι φυσιολογική μπορεί να γίνει έλεγχος (?)

65 Μειονεκτήματα του ελέγχου
Οικονομικό κόστος Ψυχολογικές επιπτώσεις Λάθος εφησυχασμός

66 Πρέπει να γίνει έλεγχος θρομβοφιλίας στον γενικό πληθυσμό?
Όχι , γιατί Μικρή διεισδυτικότητα των συχνότερων ήπιων διαταραχών Χαμηλή συχνότητα συμπτωματικών καταστάσεων στον γενικό πληθυσμό Δεν υπάρχει ασφαλής και φθηνή μέθοδος για προφύλαξη

67 Συμπεράσματα Εξατομικευμένη προσέγγιση
Ατομικό και οικογενειακό ιστορικό Κλινική εξέταση Επιλογή στοχευμένων εργαστηριακών εξετάσεων Έλεγχος για κληρονομικούς και επίκτητους παράγοντες θρομβοφιλίας Ειδικά κέντρα Καλύτερη αντιμετώπιση ασθενών

68 Παθογένεια της Φλεβικής Θρομβοεμβολικής Νόσου

69 Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος
κλινική οντότητα η οποία περιλαμβάνει Την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) Την πνευμονική εμβολή (ΠΕ)

70 Τα δύο αυτά νοσήματα έχουν
Τα δύο αυτά νοσήματα έχουν Πολυπαραγοντική αιτιολογία Κοινή αιτιοπαθογένεια και Κοινή θεραπεία Συχνά είναι σιωπηρά

71 ΠΕ: 1-3/1000/έτος 1/100 με την πάροδο της ηλικίας /έτος θάνατοι

72 Τριάς Virchow Βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου Φλεβική στάση
Βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου Φλεβική στάση Υπερπηκτικότητα

73 Αγγειακό ενδοθήλιο ΠΡΟΠΗΚΤΙΚΟΙ Π.  Fibronectin  HMW vWF  FVIII
Αγγειακό ενδοθήλιο ΠΡΟΠΗΚΤΙΚΟΙ Π.  Fibronectin  HMW vWF  FVIII  p-selectin ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΟΙ Π.  NO  Prostacyclin  ADP ase  TFPI  Heparans  t-PA  Thrombomodulin

74 Η υπερπηκτικότητα οφείλεται σε διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ
Η υπερπηκτικότητα οφείλεται σε διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των προπηκτικών και των αντιπηκτικών μηχανισμών

75 Παράγοντες που συμμετέχουν
στην αιμόσταση Aιμοπετάλια Aγγειακό τοίχωμα Kαταρράκτης της πήξης Ενδογενείς αντιπηκτικοί μηχανισμοί Διαδικασία της ινωδόλυσης

76 Βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου Απόφραξη των αγγείων

77 Καταρράκτης της πήξης

78 Ενεργοποίηση συσσώρευση των ΑΜΠΤ

79

80 Ινωδόλυση

81 Διαταραχή της ινωδόλυσης
Αναστολείς του πλασμινογόνου ΡΑΙ-1, ΡΑΙ-2, TAFI

82 Πήξη και ινωδόλυση

83 Συνήθεις προδιαθεσικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΦΘΕΝ
Συνήθεις προδιαθεσικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΦΘΕΝ Μεγάλη ηλικία Παρατεταμένος κλινοστατισμός Μεγάλες επεμβάσεις (κοιλιακές ή ορθοπαιδικές) Τραυματισμοί Ενδαγγειακοί καθετήρες Καρδιακή ανεπάρκεια Αγγειΐτιδες Διαταραχές της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων Νεοπλασίες ΣΔ Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Παχυσαρκία Κύηση – λοχεία Αντισυλληπτικά Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης Αεροπορικά ταξίδια e-θρόμβωση

84 Γιατί οι χειρουργικές επεμβάσεις αυξάνουν τον κίνδυνο ΕΒΦΘ
Απελευθέρωση στην κυκλοφορία παραγόντων που προάγουν την πήξη Ενδοθηλιακή βλάβη μεγάλων αγγείων στην περιοχή της επέμβασης Στάση του αίματος κατά την ακινητοποίηση, κατά τη διάρκεια και μετά την επέμβαση

85 Ποιες χειρουργικές επεμβάσεις σχετίζονται με μεγαλύτερο κίνδυνο
> 70 λεπτά (< 70 λεπτά σε γενική χειρουργική ο κίνδυνος είναι 10%, ενώ >70 λεπτά τριπλασιάζεται) Επαφή με τα οστά (ορθοπεδικές ή νευρολογικές) Μετεγχειρητική ακινητοποίηση (> 3 μέρες) Τραυματισμός φλεβών Καρκίνος

86 Υπόνοια θρομβοφιλικής διάθεσης τίθεται όταν:
Υπόνοια θρομβοφιλικής διάθεσης τίθεται όταν: Πρώιμη εγκατάσταση θρομβώσεων Υποτροπιάζοντα επεισόδια Θετικό οικογενειακό ιστορικό θρομβώσεων σε νεαρά ηλικία Θρομβώσεις σε ασυνήθεις θέσεις Απουσία εμφανούς προδιαθεσικού παράγοντος για την εμφάνιση θρομβωτικού επεισοδίου

87 Αιτίες που οδηγούν στη θρόμβωση
Αιτίες που οδηγούν στη θρόμβωση Κληρονομική θρομβοφιλία ΗΙΤ Αντιφωσφολιπιδικό σ. Θρόμβωση Κύηση Διαβήτης Υπερλιπιδαιμία Νεοπλασίες Υπέρταση Ηλικία Άλλα αίτια ? Κάπνισμα Λοιμώξεις

88 Προστατευτικοί παράγοντες
Προστατευτικοί παράγοντες Προστακυκλίνη Θρομβομοντουλίνη ΝΟ ΤFPI

89 Εξέλιξη του θρόμβου Μετά από το σχηματισμό του αρχικού θρόμβου, εντός ολίγων λεπτών επισυμβαίνει κεντρομόλος και φυγόκεντρος επέκταση του θρόμβου εντός των φλεβών μέχρι ένα σημείο όπου υπάρχει αγγειακός διχασμός Ο ήδη σχηματισμένος θρόμβος που αποφράσσει μια θρομβωμένη φλέβα συστέλλεται έως και 50% Επανασηραγγοποίηση του αγγείου

90 Εξέλιξη του θρόμβου Ακολούθως ενεργοποιείται ο ινωδολυτικός μηχανισμός και αρχίζει η διεργασία λύσης του θρόμβου Μπορεί να διαρκέσει μέχρι και πέντε ημέρες

91 Φόβος !!! Μετανάστευση ΠΕ Έμβολο Θρόμβος

92 Πνευμονική εμβολή

93 ΦΘΕΝ : ΕΒΦΘ και ΠΕ Απόσπαση μέρους ή όλου του θρόμβου
Απόσπαση μέρους ή όλου του θρόμβου Μεταφορά με την κυκλοφορία στους πνεύμονες Πνευμονική εμβολή Ενίοτε μπορεί να εμφανισθεί ακόμη και εν απουσία κλινικά εμφανούς ΕΒΦΘ

94 Περίπου 50% των ασθενών με εγγύς ΕΒΦΘ έχουν ασυμπτωματική ΠΕ
ΕΒΦΘ συνήθως ασυμπτωματική ανευρίσκεται στο 80% των ασθενών με ΠΕ

95 Μαζική εμβολή – Βαριά υποξαιμία – Καρδιαγγειακή κατάρρειψη – Θάνατος Συμπτωματική μη μαζική εμβολή – Αναπνευστική ανεπάρκεια Σιωπηρή ΠΕ – Ασυμπτωματική υποτροπή – Πνευμονική υπέρταση

96 ΦΘΕΝ

97 ΦΛΕΒΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΑΣΜΑ

98 Rudolf Ludwig Carl Virchow (1821-1902)
Ο σχηματισμός του θρόμβου είναι το αποτέλεσμα της συνέργειας του τραυματισμού του ενδοθηλίου, της στάσης και της υπερπηκτικότητας του αίματος

99 ΟΡΙΣΜΟΣ Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (DVT): Είναι η θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (λαγονίων, μηριαίων και φλεβών των κάτω άκρων).

100 Διάγνωση DVT Κλινική εικόνα Εργαστηριακός έλεγχος
Απεικονιστικός έλεγχος

101 Κλινικά συμπτώματα ΑΜΕΣΑ Αιφνίδιο άλγος γαστροκνημίας Οίδημα περιοχής
Ερυθρότητα ή κυάνωση Αυξημένη θερμοκρασία τοπικά Ευαισθησία περιοχής

102

103 Κλινικά συμπτώματα ΕΜΜΕΣΑ (σε λίγες περιπτώσεις)
Ταχυσφυγμία κλινήρους ασθενούς Ήπια πυρετική κίνηση

104 Κλινική εξέταση Σημείο Homan’s: Άλγος γαστροκνημίας σε ραχιαία κάμψη του άκρου ποδός Τάση κατά την ψηλάφηση της γαστροκνημίας

105 Διαφορική διάγνωση μυϊκή θλάση αιμάτωμα γαστροκνημίας
ρήξη κύστης Baker - μεταθρομβωτικό σύνδρομο - λεμφοίδημα

106 Κλινική διάγνωση Κριτήρια Wells Πόντοι 1
Ενεργή καρκινοπάθεια (ακόμα και υπό θεραπεία) Ακινητοποίηση σκέλους από παράλυση ή πάρεση Κλινοστατισμός >3 ημέρες ή μείζων χειρουργείο εντός 12 εβδομάδων Ευαισθησία στην κατανομή του εν τω βάθει φλεβικού συστήματος 1 Lancet. 202;350:

107 Κλινική διάγνωση Κριτήρια Wells Πόντοι 1 Οίδημα σκέλους
Περίμετρος κνήμης πάσχοντος σκέλους 3 cm σε σχέση με το ετερόπλευρο σκέλος Επίφλεβο Πιθανή εναλλακτική διάγνωση SVT μεταθρομβωτικό σύνδρομο κυτταρίτιδα λεμφαγγειίτιδα 1 - 2 Lancet. 202;350:

108 Κλινική διάγνωση Άθροισμα πόντων ≥ 3 υψηλή πιθανότητα DVT
Lancet. 202;350:

109 Εργαστηριακός έλεγχος
Εξέταση αίματος για D-Dimers

110 d - Dimers Ασθενείς με χαμηλή κλινική υποψία για DVT και d- Dimers (-) Αποκλείεται DVT Ασθενείς με υψηλή κλινική υποψία για DVT και d- Dimers (-) περεταίρω διερεύνηση DVT Ασθενείς με χαμηλή κλινική υποψία για DVT και d- Dimers (+) περαιτέρω διερεύνηση DVT Cl Chemistry 2011;57Q

111 Απεικονιστικός Έλεγχος
Υπερηχογράφημα Duplex (triplex) Φλεβογραφία CT ή Μαγνητική Φλεβογραφία

112 Απεικονιστικός Έλεγχος
Υπερηχογράφημα Duplex (triplex)

113 Απεικονιστικός Έλεγχος
Φλεβογραφία Υψηλότατη ακρίβεια % ? αιματηρή μέθοδος

114 Απεικονιστικός Έλεγχος
CT ή Μαγνητική Φλεβογραφία

115 Αλγόριθμος διάγνωσης

116 Πνευμονική εμβολή Εμφανίζεται συχνά
Μπορεί να είναι θορυβώδης ή σιωπηλή Έχει υψηλή θνητότητα ακόμα και μετά από τη θεραπευτική αγωγή Οι θρόμβοι μπορεί να αναπτυχθούν τοπικά ή να μεταναστεύσουν από τις φλεβες των ποδιών

117 Κλινική εικόνα Δύσπνοια Ταχύπνοια Ταχυκαρδία Θωρακικό άλγος Αιμόπτυση
Κυάνωση Υπόταση και συγκοπή

118 Κριτήρια Wells D-Dimers

119 Διάγνωση Αέρια αίματος Αα θώρακα ΗΚΓ Σπινθηρογράφημα
Πνευμονική αγγειογραφία

120 Διαφορική διάγνωση Άλλες παθήσεις των πνευμόνων ή της καρδιάς που προκαλούν δύσπνοια ή και θωρακικό πόνο

121 Θεραπεία ΦΘΕΝ

122 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα
Ο τραυματισμός του αγγείου πυροδοτεί την ενεργοποίηση των ΑΜΠ και του μηχανισμού της πήξης, διαδικασίες που οδηγούν στον τοπικό σχηματισμό θρόμβου ώστε να προληφθεί η αιμορραγία και να ευοδωθεί η επούλωση του τραύματος Η σχετική αναλογία ΑΜΠ και ινικής ενός θρόμβου εξαρτάται από την ταχύτητα ροής του αίματος μέσα στο τραυματισμένο αγγείο: όσο μεγαλύτερη η ταχύτητα ροής τόσο μεγαλύτερη η περιεκτικότητα ΑΜΠ στο σχηματιζόμενο θρόμβο

123 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα
επειδή και οι αρτηριακοί και οι φλεβικοί θρόμβοι αποτελούνται από συσσωρεύματα ΑΜΠ και ινική, αν και σε διαφορετική αναλογία, τα αντιθρομβωτικά φάρμακα περιλαμβάνουν: παράγοντες που αναστέλλουν τα ΑΜΠ αντιπηκτικά που αναστέλλουν το μηχανισμό πήξης αντιινωδολυτικά φάρμακα που καταλύουν την αποδόμηση της ινικής

124 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα
Οι αρτηριακοί θρόμβοι που αναπτύσσονται σε συνθήκες ταχείας ροής του αίματος αποτελούνται κυρίως από δεσμευόμενα με μικρή ποσότητα ινικής συσσωρεύματα αιμοπεταλίων συνεπώς η στρατηγική αναστολής της αρτηριακής θρομβογένεσης εστιάζεται στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, αν και συχνά περιλαμβάνει και αντιπηκτικά Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ή ισχαιμικά ΑΕΕ χρησιμοποιούνται και τα ινωδολυτικά φάρμακα, που αποκαθιστούν γρήγορα τη ροή αίματος αποδομόντας τα συστατικά της ινικής του αποφράσσοντος τις στεφανιαίες ή τις αρτηρίες του εγκεφάλου, θρόμβου αντίστοιχα

125 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα
Οι φλεβικοί θρόμβοι αναπτύσσονται σε περιοχές βραδείας ροής και αποτελούνται κυρίως από ερυθρά αιμοσφαίρια και ινική, η υπεροχή της οποίας αποτελεί τη βάση της κυρίαρχης θέσης που έχουν τα αντιπηκτικά φάρμακα στην πρόληψη και θεραπεία της ΦΘΝ Τα διαθέσιμα στην κλινική πράξη αντιπηκτικά περιλαμβάνουν παρεντερικώς χορηγούμενους παράγοντες, όπως η κλασσική ηπαρίνη (UFH) και οι ηπαρίνες χαμηλού ΜΒ (LMWHs) και φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα, όπως οι αντιβιταμίνες Κ Σε επιλεγμένους ασθενείς με ΦΘΝ, όπως μαζική ΠΕ μπορεί να χορηγηθούν και ινωδολυτικά φάρμακα συστηματικά ή σε εκτεταμένη λαγονομηριαία θρόμβωση κατευθυνόμενα με καθετήρα

126 Αντιπηκτικά Φάρμακα Τα συχνότερα χορηγούμενα παρεντερικώς αντιπηκτικά φάρμακα είναι: η UFH και οι LMWHs οι αναστολείς του ενεργοποιημένου παραγοντα Χα οι παρεντερικώς χορηγούμενοι άμεσοι ανασταλτές της θρομβίνης

127 UFH και οι LMWHs Η UFH είναι φυσικός βλεννοπολυσακχαρίτης, με ΜΒ που κυμαίνεται από daltons (μέσο ΜΒ daltons), παραγόμενος από βλεννογόνο στομάχου χοίρου Η κύρια δράση των ηπαρινών οφείλεται στην ικανότητά τους να δεσμεύονται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤ) και να ενισχύουν τη δράση της Από τη χορηγούμενη δόση ηπαρίνης μόνο το 1/3 συνδέεται με την ΑΤ και είναι υπεύθυνο για την αντιπηκτική της δράση, ενώ τα υπόλοιπα 2/3 σε θεραπευτικές δόσεις, ασκούν ελάχιστη αντιπηκτική δράση. Το σύμπλεγμα ηπαρίνης/ΑΤ αναστέλλει, κυρίως τη θρομβίνη (FIIa) και τον FXa, αλλά σε μικρότερο βαθμό και τους FIXa, FXIa, FXIIa.

128 UFH και οι LMWHs Η δέσμευση της ηπαρίνης με την ΑΤ μέσω της ειδικής πεντασακχαριδικής αλληλουχίας της προκαλεί στερεοδομικές μεταβολές στο δραστικό κέντρο της ΑΤ που επιταχύνουν της αλληλεπίδρασή της με τον FXa όχι όμως με τη θρομβίνη (IIa) Η ηπαρίνη για να αναστείλλει τη θρομβίνη πρέπει να συνδεθεί τόσο με την ΑΤ όσο και με τη θρομβίνη, ώστε να γεφυρώσει το ένζυμο με τον ανασταλτή Αυτή η αντίδραση γεφύρωσης χρειάζεται αλυσίδα ηπαρίνης με την πεντασακχαριδική αλληλουχία αλλά και τουλάχιστον 13 ακόμη σακχαριδικές μονάδες, που αντιστοιχούν σε ΜΒ 5.400 Επειδή όμως τουλάχιστον οι μισές αλυσίδες των LMWHs είναι πολύ μικρές για να δημιουργήσουν τη γεφύρωση αυτή, οι LMWHs έχουν μικρότερη ικανότητα να ευοδώνουν την αναστολή της θρομβίνης από την απ’ότι να αναστέλλουν τον FXa

129 UFH και οι LMWHs Οι LMWHs παρασκευάζονται από την UFH με ελεγχόμενο χημικό ή ενζυματικό αποπολυμερισμό και αναπτύχθηκαν επειδή έχουν: μικρότερη αντιθρομβινική (anti-FIIa) δράση σε σχέση με την αnti-FΧa, ευνοϊκότερη σχέση οφέλους/κινδύνου τουλάχιστον σε πειραματόζωα και κυρίως καλύτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Παρ’ότι η διαδικασία παρασκευής τους δίνει διαφορετικό τελικό προϊόν, δεν έχουμε δεδομένα ότι η διαφορετική τους χημική δομή επηρεάζει τη βιολογική τους δράση, τουλάχιστον σημαντικά

130 UFH και οι LMWHs LMWH που κυκλοφορούν Ουσία Εμπορική ονομασία
Μέσο ΜΒ ds Σχέση αντι-Xa /αντι-IIa δραστικότητας Enoxaparin Dalteparin Nadroparin Tinzaparin Reviparin Bemiparin Clexane Fragmin Fraxiparine Innohep Clivarin Ivor 3.200 5.000 3.600 4.800 2.900 3.9 2.5 3.3 1.6 4.2 9.6

131 UFH και οι LMWHs Η κάθαρση της UFH επιτυγχάνεται μέσω ενός γρήγορου μηχανισμού που υπόκειται σε κορεσμό λόγω δέσμευσής της με τους υποδοχείς των ενδοθηλιακών κυττάρων και των μακροφάγων όπου και αποπολυμερίζεται και ενός βραδύτερου που εξαρτάται από τους νεφρούς. Σε θεραπευτικές δόσεις το μεγαλύτερο ποσοστό της χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται με τον 1ο μηχανισμό. Για τις LMWHs υπερέχει η νεφρική κάθαρση Τόσο οι UFH όσο και οι LMWHs δεν διέρχονται τον πλακούντα

132 UFH και οι LMWHs Επί νεφρικής ανεπάρκειας οι LMWHs μπορεί να συσσωρεύονται και να αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγιών Η μειωμένη σύνδεση των LMWHs με τις πρωτεΐνες του πλάσματος τους προσδίδει βιοδιαθεσιμότητα σχεδόν 100%, και προβλέψιμη απάντηση στη χορηγούμενη δόση Η μειωμένη σύνδεση των LMWHs με τα μακροφάγα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα αυξάνει το χρόνο ημίσειας ζωής τους σε σχέση με την UFH (μετά sc χορήγηση χρόνος ημίσειας ζωής 3-6 ώρες) Η μειωμένη δέσμευση με τα ΑΜΠ και τον PF4 προκαλεί θρομβοπενία σε μικρότερο ποσοστό ασθενών και Η μειωμένη δέσμευση με τους οστεοβλάστες προκαλεί μικρότερη απώλεια οστού

133 UFH και οι LMWHs Παρενέργειες ηπαρινών
αιμορραγίες: ο κίνδυνος αιμορραγίας από την ηπαρίνη αυξάνει με την αύξηση των δόσεών της, με τη συγχορήγηση θρομβολυτικής θεραπείας ή GPIIb/IIIa ανασταλτών, μετά από πρόσφατη εγχείρηση ή τραύμα, επί παρουσίας διαταραχών της αιμόστασης, νεφρικής ανεπάρκειας, υπέρτασης (διαστολική πίεση > 120 mm Hg), πρόσφατης ενδοκρανιακής αιμορραγίας, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ενεργού πεπτικού έλκους, μεγάλης ηλικίας (> 70 ετών) θρομβοπενία οστεοπενία παροδική αύξηση τρανσαμινασών χωρίς υπερχολερυθριναιμία, η οποία υποχωρεί γρήγορα με την διακοπή του φαρμάκου

134 UFH και οι LMWHs Ηπαρίνη και θρομβοπενία (HIT)
Η θρομβοπενία από ηπαρίνη (HIT) αποτελεί μια από τις σοβαρότερες δυσμενείς φαρμακευτικές επιδράσεις που μπορεί να συναντήσει ο γιατρός στην καθημερινή κλινική πράξη με συχνότητα 1-5% μετά χορήγηση UFH. Η HIT αντιπροσωπεύει ανοσολογική προθρομβωτική κατάσταση που συμβαίνει με τη χορήγηση UFH αλλά σε μικρότερη συχνότητα και με τη χορήγηση LMWHs και συνήθως αποτελεί ακρωτηριαστική ή/και θανατηφόρο επιπλοκή. Το θεμελιώδες παράδοξο της HIT συνίσταται στο ότι η αντιπηκτική αγωγή προκαλεί θρομβώσεις ως αποτέλεσμα ανοσολογικής απάντησης (αντισώματος), που ενεργοποιεί τα ΑΜΠ και πυροδοτεί την αλληλεπίδραση της ηπαρίνης με τον PF4

135 UFH και οι LMWHs Ηπαρίνη και θρομβοπενία (HIT)
Στις τυπικές περιπτώσεις η έναρξη της HIT συμβαίνει την 5η-10η ημέρα από την έναρξη της ηπαρίνης. Σε ασθενείς όμως, που τις λίγες προηγούμενες εβδομάδες ή μήνες είχαν επανεκτεθεί σε ηπαρίνη, μπορεί να παρατηρηθεί ταχεία έναρξη της HIT.

136 UFH και οι LMWHs Ηπαρίνη και θρομβοπενία (HIT)
άμεση διακοπή της ηπαρίνης άμεσα χορήγηση μη ηπαρινούχου ταχείας δράσης αντιπηκτικού παράγοντα, όπως άμεσου ανασταλτή θρομβίνης (lepirudin, argatroban) ή danaparoid Οι αντιβιταμίνες Κ δεν είναι απλώς αναποτελεσματικές για την αντιμετώπιση της σχετιζόμενης με HIT θρόμβωσης, αλλά μπορεί να έχουν και καταστροφική επίδραση λόγω απότομης μείωσης της PC, η οποία οδηγεί σε μικροαγγειακές θρομβώσεις των άκρων των θρομβωμένων σκελών και γάγγραινα.

137 UFH και οι LMWHs Αναστροφή της δράσης των ηπαρινών
Αναστροφή της δράσης των ηπαρινών Η αντιμετώπιση σοβαρής αιμορραγίας κατά τη διάρκεια ηπαρινοθεραπείας απαιτεί τη λήψη υποστηρικτικών μέτρων, πιθανόν μεταγγίσεων αίματος ή/και εξουδετέρωσης της ηπαρίνης με IV bolus χορήγηση πρωταμίνης Η πρωταμίνη εξουδετερώνει μόνο το 60% της anti-FXa δραστικότητας των LMWHs

138 UFH και οι LMWHs Ρύθμιση της ηπαρινοθεραπείας
Ρύθμιση της ηπαρινοθεραπείας Η αντιπηκτική δράση των συνήθων θεραπευτικών δόσεων της UFH ελέγχεται με τον aPTT Γενικώς, συνιστάται η διατήρηση aPTT φορές των τιμών μάρτυρος Συστηματικός έλεγχος των προφυλακτικών ή/και θεραπευτικών δόσεων LMWHs δεν συνιστάται Προσδιορισμός της αντι-Xa δραστικότητας των LMWHs επί νεφρικής ανεπάρκειας, υπέρβαρων ασθενών και κύησης

139 Συνθετικά ανάλογα ηπαρινών
ο fondaparinux δεσμεύει την ΑΤ με συγγένεια ανάλογη προς την του φυσικού πεντασακχαρίτη καταλύει την αναστολή από την ΑΤ μόνο του FXa χωρίς anti-FIIa δραστικότητα έχει πλήρη βιοδιαθεσιμότητα μετά sc χορήγηση, δεν δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα, έχει χρόνο ημίσειας ζωής 17 ώρες, αποβάλλεται αναλλοίωτος από τους νεφρούς (συσσωρευτική δράση επί νεφρικής ανεπάρκειας), δεν προκαλεί HIT έχει έγκριση για θρομβοπροφύλαξη σε υψηλού κινδύνου ορθοπεδικούς ασθενείς και χορηγείται ως εναλλακτική των ηπαρινών θεραπεία για επεισόδια εγκατεστημένης ΦΘΝ

140 Παρεντερικώς χορηγούμενοι άμεσοι ανασταλτές θρομβίνης
Οι άμεσοι ανασταλτές θρομβίνης δεν δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και έχουν περισσότερο προβλέψιμη αντιπηκτική δράση, δεν δεσμεύονται από τον PF4 και συνεπώς η αντιπηκτική τους δράση δεν επηρεάζεται από τις μεγάλες ποσότητες του απελευθερούμενου από μεγάλους αιμοπεταλιακούς θρόμβους PF4 και αναστέλλουν τόσο την ελεύθερη θρομβίνη όσο και τη δεσμευμένη στο θρόμβο θρομβίνη.

141 Παρεντερικώς χορηγούμενοι άμεσοι ανασταλτές θρομβίνης
Η ιρουδίνη, πολυπεπτίδιο από 65 αμινοξέα, που παράχθηκε αρχικά από τους σιελογόνους αδένες της βδέλλας Hirudo medicinalis διατίθεται σήμερα στην ανασυνδυασμένη μορφή της (lepirudin [Refludan]) Χορηγείται σε συνεχή IV για τη θεραπεία της ΗΙΤ ή sc για θρομβοπροφύλαξη, έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1 ώρα επί IV χορήγησης, 2 ώρες επί sc και απομακρύνεται από τους νεφρούς (δεν συνιστάται η χορήγησή της σε νεφρική ανεπάρκεια). Μετά από IV χορήγηση προκαλεί δοσοεξαρτώμενη παράταση του aPTT, PT και TT. Η δράση της παρακολουθείται με τον aPTT. Θεραπευτική θεωρείται η δόση που παρατείνει τον aPTT 1,5-2,5 φορές (σχετικός κίνδυνος αιμορραγίας 3,2).

142 Παρεντερικώς χορηγούμενοι άμεσοι ανασταλτές θρομβίνης
2. Η Bivalirudin (hirulog) είναι συνθετικό πεπτίδιο εξ 20 αμινοξέων, ανάλογο της ιρουδίνης, χορηγείται ως εναλλακτικό της ηπαρινοθεραπείας στις διαδερμικές στεφανιαίες επεμβάσεις, έχει χρόνο ημίσειας ζωής 25 min μετά IV χορήγηση, απομακρύνεται μέσω αποδόμησης από ενδογενείς ενδοπεπτιδάσες και μόνο ένα μέρος της αποβάλλεται δια των νεφρών. Προκαλεί λιγότερες αιμορραγίες από την ιρουδίνη λόγω βραχύτερου χρόνου ημίσειας ζωής και αναστρέψιμης αναστολής της θρομβίνης.

143 Παρεντερικώς χορηγούμενοι άμεσοι ανασταλτές θρομβίνης
3. Το Argatroban, συνθετικό παράγωγο της L-αργινίνης, έχει ενδείξη τη θεραπεία ασθενών με ΗΙΤ που υποβάλλονται σε διαδερμικές στεφανιαίες επεμβάσεις. Χορηγείται IV, με ρυθμιζόμενη δόση (aPTT ), έχει χρόνο ημίσειας ζωής 45 min, μεταβολίζεται στο ήπαρ και χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Αποτελεί το φάρμακο εκλογής για τις παραπάνω ενδείξεις σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.

144 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ (ΑΒΚ)
Οι ΑΒK χορηγούνται για την : πρωτοπαθή και δευτεροπαθή προφύλαξη από τη ΦΘΝ προφύλαξη από τη συστηματική εμβολική νόσο ασθενών με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες και κολπική μαρμαρυγή πρωτοπαθή προφύλαξη από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (ΟΕΜ) σε ασθενείς με περιφερική αρτηριακή νόσο και υψηλού κινδύνου άνδρες και την πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, υποτροπής εμφράκτων ή του θανάτου σε ασθενείς με ΟΕΜ.

145 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Η αντιπηκτική δράση των ΑΒΚ οφείλεται στην παρεμβολή τους στον κύκλο της βιταμίνης Κ και του 2,3 εποξειδίου της, τροποποιώντας έτσι τη γ-καρβοξυλίωση των γλουταμινικών ομάδων του αμινικού άκρου των βιταμινοΚεξαρτώμενων πρωτεϊνών της πήξης, δηλ. των παραγόντων II, VII, IX και X που για να εκφράσουν την προπηκτική τους δράση χρειάζονται τη γ-καρβοξυλίωση. Η θεραπεία με κουμαρινικά έχει ως συνέπεια την ηπατική παραγωγή μερικώς καρβοξυλιωμένων και αποκαρβοξυλιωμένων πρωτεϊνών με μειωμένη πηξιολογική δραστικότητα. Επιπλέον οι ΑΒΚ αναστέλλουν την καρβοξυλίωση των ρυθμιστικών αντιπηκτικών πρωτεϊνών C και S και συνεπώς έχουν δυνητική προπηκτική δράση.

146 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Οι ΑΒΚ σε απορροφόνται γρήγορα από το γαστρεντερικό, έχουν μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα, με μέγιστο επίπεδο 90 λεπτά μετά τη λήψη από το στόμα και χρόνο ημίσειας ζωής ώρες Η σχέση μεταξύ δόσης των ΑΒΚ και αντιπηκτικής απάντησης τροποποιείται από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες (διατροφή, φάρμακα, διάφορα νοσήματα) που επηρεάζουν την απορρόφηση, τη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του φαρμάκου.

147 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Έλεγχος αντιπηκτικής αγωγής με ΑΒΚ Η συχνότερα χρησιμοποιούμενη μέθοδος ελέγχου της θεραπείας με ΑΒΚ είναι ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ), ο οποίος είναι ευαίσθητος στην εκ των ΑΒΚ προκαλούμενη μείωση των παραγόντων της πήξης FII, FVII, FX που επέρχεται ανάλογα με το χρόνο ημίσειας ζωής των παραγόντων. Aπό το 1982 τα αποτελέσματα του ΡΤ κατά τη διάρκεια της ΑΑ με ΑΒΚ εκφράζονται ως INR (International Normalized Ratio= διεθνής δείκτης ομαλοποίησης) που υπολογίζεται ως ακολούθως: INR = (ΡΤ ασθενούς/μέση τιμή ΡΤ φυσιολογικών ατόμων)ISI όπου ο ISI είναι ο δείκτης ευαισθησίας της χρησιμοποιηθείσας για τον προσδιορισμό του ΡΤ θρομβοπλαστίνης.

148 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Κατά την έναρξη της ΑΑ με ΑΒΚ ο ΡΤ αντικατοπτρίζει τη μείωση κυρίως του FVII που έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6 ώρες και ακολούθως αυτήν των FX και FII (χρόνος ημίσειας ζωής περίπου ώρες). Μετά την έναρξη της ΑΑ με ΑΒΚ αναμένεται αρχική επίδραση στον ΡΤ συνήθως μετά 2-3 ημέρες (ανάλογα και με τη χορηγούμενη δόση), ενώ η αντιθρομβωτική επίδραση καθυστερεί για αρκετές ημέρες (συνήθως την 6η ημέρα) συνεπώς αν απαιτείται γρήγορη αντιπηκτική δράση, συγχορηγείται ηπαρίνη η οποία συνεχίζεται έως ότου επιτευχθεί INR εντός των θεραπευτικών ορίων, για τουλάχιστον 2 συνεχόμενες ημέρες.

149 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Το άριστο εύρος της ΑΑ με ΑΒΚ εξαρτάται από την ένδειξη για την οποία χορηγείται αλλά και από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς Για τις περισσότερες ενδείξεις η μέτριας έντασης ΑΑ (INR ) έχει αποδειχθεί αποτελεσματική, με πιθανές εξαιρέσεις το ΟΕΜ όπου φαίνεται ότι υπερτερεί η υψηλότερης έντασης αγωγή Η δόση έναρξης των ΑΒΚ χρειάζεται προσοχή, αρχίζοντας πάντα με χαμηλές δόσεις, ιδίως σε ηλικιωμένα άτομα, ασθενείς με κακή διατροφή, καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική νόσο και σε ασθενείς αυξημένου κινδύνου για αιμορραγίες. Η έναρξη με χαμηλές δόσεις, θα αποτρέψει και την απότομη ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C, η οποία έχοντας χρόνο ημίσειας ζωής 6 ώρες, θα αυξήσει τον κίνδυνο θρομβώσεων κατά την έναρξη της ΑΑ.

150 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Ο έλεγχος του ΡΤ γίνεται καθημερινώς μετά τη 2η ή 3η ημέρα από την έναρξη της αγωγής και μέχρι την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου και τη διατήρησή του για τουλάχιστον 2 συνεχείς ημέρες Για τις επόμενες 2 εβδομάδες συνιστάται έλεγχος 2-3 φορές εβδομαδιαίως και ακολούθως λιγότερο συχνά (έως 4 εβδομάδες) ανάλογα και με τη σταθερότητα του INR Οι παροδικές διακυμάνσεις του INR απαιτούν συχνότερο έλεγχο και μπορεί να οφείλονται σε λάθη του εργαστηριακού ελέγχου, σε προσθήκη ή αφαίρεση άλλου φαρμάκου, σε αλλαγή της διατροφής, σε διαταραχή της απορρόφησης της βιτ. Κ ή των ΑΒΚ ή του μεταβολισμού των, σε μεταβολές της σύνθεσης ή του μεταβολισμού των βιταμινοΚεξαρτώμενων παραγόντων της πήξης, σε παρεμπίπτουσα παθολογία και σε μη συμμόρφωση του ασθενούς

151 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Επί αύξησης του INR πάνω από τα θεραπευτικά όρια επιβάλλεται η λήψη μέτρων, ώστε να αποφευχθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας: μείωση ή/και διακοπή των ΑΒΚ, χορήγηση βιτ. Κ1 ή/και έγχυση FFP ή συμπυκνωμένων εμπορικών σκευασμάτων προθρομβινικού συμπλέγματος ή rFVIIa

152 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
Παρενέργειες της θεραπείας με ΑΒΚ Η κύρια παρενέργεια των ΑΒΚ είναι οι αιμορραγίες. Οι κυριότεροι καθοριστικοί παράγοντες για την εμφάνιση αιμορραγιών είναι η ένταση της ΑΑ (INR >5.0 αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγιών) και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (ιστορικό αιμορραγιών, κυρίως του πεπτικού, νεφρική ανεπάρκεια, αναιμία, υπέρταση, ιστορικό ΑΕΕ). Οι μη αιμορραγικές παρενέργειες των ΑΒΚ περιλαμβάνουν τις δερματικές νεκρώσεις. Η ασυνήθης αυτή επιπλοκή παρατηρείται την 3η-7η ημέρα από την έναρξη των ΑΒΚ και οφείλεται σε εκτεταμένες θρομβώσεις των φλεβιδίων και τριχοειδών του υποδόριου λίπους και αποδίονται στην υπερπηκτική κατάσταση κατά την έναρξη της ΑΑ, λόγω απότομης μείωσης της PC ή/και της PS, πριν μειωθούν οι παράγοντες πήξης II, IX και X.

153 Αντιπηκτικοί παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα-Αντιβιταμίνες Κ
ΑΒΚ και κύηση Οι ΑΒΚ διέρχονται τον πλακούντα και μπορεί να προκαλέσουν ανωμαλίες στο έμβρυο ή αιμορραγίες αυτού ιδίως του ΚΝΣ συνεπώς αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της κύησης, ιδίως στο 1ο 3μηνο Οι ΑΒΚ δεν διέρχονται στο μητρικό γάλα και δεν διακόπτεται η γαλουχία

154 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Οι ινωδολυτικοί παράγοντεςδρούν μετατρέποντας το προένζυμο πλασμινογόνο στο φυσικό δραστικό ένζυμο, την πλασμίνη. Η πλασμίνη λύει το θρόμβο διασπώντας το ινωδογόνο και την ινική, που περιέχονται σε αυτόν.

155 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Η ταχεία αποδόμηση του θρόμβου με τη συστηματική χορήγηση ινωδολυτικών παραγόντων και η άμεση αποκατάσταση της ροής του αίματος στοχεύει: στη στεφανιαία κυκλοφορία στον περιορισμό της μυοκαρδιακής βλάβης και συνεπώς στη μείωση της θνητότητας στην κυκλοφορία του εγκεφάλου στη μείωση του θανάτου των νευρόνων και του εγκεφαλικού εμφράκτου που προκαλεί μη αναστρέψιμη εγκεφαλική βλάβη στη μείωση της θνητότητας της μαζικής ΠΕ με την αποκατάσταση της ροής του αίματος στην πνευμονική αρτηρία Η κατευθυνόμενη μέσω καθετήρα τοπική θρομβόλυση έχει θέση στους περιφερικούς αρτηριακούς θρόμβους και την εκτεταμένη λαγονομηριαία εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

156 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Τα διαθέσιμα θρομβολυτικά φάρμακα είναι το alteplase (tPA), reteplase (r-PA), tenecteplase (TNKase), η ουροκινάση και η στρεπτοκινάση. Η στρεπτοκινάση δεν χρησιμοποιείται πλέον, επειδή έχει σημαντική αντιγονική δραστικότητα, καθώς και σημαντική επίπτωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων

157 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Το alteplase, ο πρώτος ανασυνδυασμένος ιστικού-τύπου ενεργοποιητής του πλασμινογόνου είναι παρόμοιος με το φυσικό ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου. Αποτελεί τον πλέον χρησιμοποιούμενο θρομβολυτικό παράγοντα στα τμήματα επειγόντων περιστατικών και συχνά χρησιμοποιείται για τη θεραπεία στεφανιαίων συνδρόμων, πνευμονικής εμβολής και οξέος ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ενώ θεωρητικά, θα αναμενόταν να είναι αποτελεσματικό μόνο στην επιφάνεια του θρόμβου της ινικής, δημιουργεί συστηματική λυτική κατάσταση με μέτρια επίπεδα προϊόντων αποδομής ινικής και σημαντικό κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών

158 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Το reteplase, 2ης γενεάς tPA, είναι συνθετικό, μη γλυκοζυλιωμένο, τμηματικό μόριο του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου παρασκευαζόμενο με την τεχνολογία ανασυνδυασμού, δρα γρηγορότερα και έχει μικρότερο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών από τον 1ης γενεάς παράγοντα, alteplase. Το reteplase δεν συνδέεται με την ινική τόσο σταθερά, όσο το φυσικό μόριο του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, επιτρέποντας στο φάρμακο να διεισδύσει πιο εύκολα μέσα στο θρόμβο, παρά να συνδεθεί μόνο στην επιφάνειά του. Έχει ταχύτερη κάθαρση από το πλάσμα και βραχύτερο χρόνο ημίσειας ζωής (περίπου λεπτά) από το alteplase. Το reteplase, όπως και το alteplase, εάν απαιτηθεί, μπορεί να επαναχορηγηθούν καθώς δεν είναι αντιγονικοί παράγοντες και δεν συσχετίζονται με οποιαδήποτε αλλεργική αντίδραση

159 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Η ουροκινάση, φυσιολογικός θρομβολυτικός παράγοντας παραγόμενος στα νεφρικά παρεγχυματικά κύτταρα, είναι ο πιο οικείος στους επεμβατικούς ακτινολόγους και αυτός που έχει χρησιμοποιηθεί περισσότερο σε περιφερικούς ενδαγγειακούς θρόμβους και αποφράξεις καθετήρων. Η ουροκινάση απομονώνεται από ούρα ανθρώπου, ενώ σήμερα παρασκευάζεται με τεχνολογία ανασυνδυασμού. Στο πλάσμα η ουροκινάση έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 15 λεπτά. Οι αλλεργικές αντιδράσεις είναι σπάνιες και το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί επανειλημμένα χωρίς αντιγονικά προβλήματα.

160 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Το Tenecteplase (TNKase), το νεώτερο θρομβολυτικό φάρμακο, που έχει εγκριθεί για κλινική χρήση, ενδείκνυται στην αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Το TNKase παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμού και έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με το alteplase (tPA). Το TNKase είναι γλυκοπρωτεΐνη που έχει υποστεί διάφορες τροποποιήσεις στα μόρια των αμινοξέων, ώστε να έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα (αρχικά min με τελική κάθαρση 130 min) και το πλεονέκτημα χορήγησης σε εφ’ άπαξ δόση, με λιγότερες αιμορραγικές επιπλοκές και μεγαλύτερη ειδικότητα έναντι της ινικής. Μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ.

161 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Επιπλοκές της θρομβολυτικής αγωγής Αιμορραγικές επιπλοκές από οποιοδήποτε σύστημα του οργανισμού: ενδοκρανιακή αιμορραγία, αιμορραγία από το γαστρεντερικό και ουροποιογεννητικό σύστημα, περικαρδιακή και οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία, εκχυμώσεις, επιστάξεις, ουλορραγία, αιμορραγίες στα σημεία των παρακεντήσεων, μεγάλα αιματώματα σε σημεία περιφερικών αρτηριακών παρακεντήσεων που μερικές φορές μπορεί να προκαλέσουν σύνδρομα διαμερισματοποίησης. Παράγοντες κινδύνου για αιμορραγικές επιπλοκές: μεγάλη ηλικία, μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση, πρόσφατο ΑΕΕ, τραυματισμός ή χειρουργική επέμβαση, σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, παρουσία υποκείμενης αιμορραγικής διάθεσης.

162 Ινωδολυτικοί παράγοντες
Αντιμετώπιση αιμορραγικών επιπλοκών της θρομβολυτικής αγωγής Αμεση διακοπή των θρομβολυτικών και οποιουδήποτε αντιπηκτικού φαρμάκου, εφαρμογή υποστηρικτικής αγωγής με αναπλήρωση του ενδαγγειακού όγκου και μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων και παραγόντων πήξης (FFP), εξουδετέρωση της ηπαρίνης με πρωταμίνη (άν ο ασθενής ελάμβανε ηπαρίνη). Τα αντιϊνωδολυτικά φάρμακα (τρανεξαμικό οξύ) είναι τα ειδικά αντίδοτα των θρομβολυτικών παραγόντων, χορηγούνται όμως σε απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες, γιατί αναστέλλοντας την ενδογενή ινωδολυτική δραστηριότητα είναι δυνατόν να προκαλέσουν επαναθρόμβωση

163 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα
Το ιδανικό αντιθρομβωτικό φάρμακο πρέπει να πληρεί τις ακόλουθες ιδιότητες –κλειδιά: να έχει προβλέψιμο φαρμακολογικό profile, ώστε να μην χρειάζεται εργαστηριακό έλεγχο και ρύθμιση της δόσης να έχει ευρύ θεραπευτικό εύρος, ώστε να μην υπάρχει κίνδυνος σοβαρών αιμορραγιών ή εξέλιξης της νόσου να χορηγείται από το στόμα