ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Π.Παπαζαφείρη

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Π.Παπαζαφείρη"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 21-11-16 Π.Παπαζαφείρη
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Π.Παπαζαφείρη Ανοσοανεπάρκειες Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας Εισαγωγή Κληρονομικές ανεπάρκειες Ανεπάρκειες φαγοκυττάρων Ανεπάρκειες χυμικής ανοσίας Ανεπάρκειες Τ-κυττάρων Θεραπεία Ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) Διάγνωση της λοίμωξης και AIDS Καταστροφή των CD4 T κυττάρων Ανοσολογικές αποκρίσεις Εμβόλιο;

2 Ανοσοανεπάρκειες- Εισαγωγή
Οι ανοσοανεπάρκειες εμφανίζονται όταν ένα ή περισσότερα συστατικά του ανοσολογικού συστήματος είναι ελλειμματικά. Η πιο συνηθισμένη αιτία ανοσολογικής ανεπάρκειας είναι η κακή διατροφή Λιγότερο κοινές επίκτητες ανοσοανεπάρκειες με αιτίες διαφορετικές από την κακή διατροφή μπορούν επίσης να εκδηλωθούν σε μεγαλύτερες ηλικίες. Ενώ η παθογένεση πολλών από αυτές τις επίκτητες δυσλειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος δεν έχει διαλευκανθεί, μερικές προκαλούνται από γνωστούς παράγοντες όπως είναι τα φάρμακα ή η ακτινοβολία που καταστρέφει τα λεμφοκύτταρα. Στις αναπτυγμένες χώρες οι ανοσοανεπάρκειες είναι κληρονομικού τύπου. Η διάγνωση στηρίζεται στη διαπίστωση υποτροπιάζουσας λοίμωξης σε πολύ νεαρά παιδιά.

3 Κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες
Οι κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες αποκαλύπτουν τις σχέσεις μεταξύ των διαφορετικών κυτταρικών συστατικών του ανοσολογικού συστήματος και του ρόλου τους στη διαδικασία αναπτύξεως των Β και Τ λεμφοκυττάρων. Τελικά αυτές οι ασθένειες μας οδηγούν στο ελαττωματικό γονίδιο αποκαλύπτοντας νέες πληροφορίες για μοριακή βάση των ανοσολογικών λειτουργιών. Οι κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες προκαλούνται από ελαττώματα γονιδίων που κληρονομούνται κατά τον υπολειπόμενο χαρακτήρα.

4 Το αιμοποιητικό σύστημα και οι αντίστοιχες ανοσοανεπάρκειες

5 Περιοδική μικροβιακή μόλυνση
Φαγοκύττταρα Ανεπάρκειες της μυελοειδούς σειράς επηρεάζουν τις λειτουργίες της έμφυτης ανοσίας Περιοδική μικροβιακή μόλυνση από εξασθένιση των φαγοκυτταρικών διαδικασιών σε διάφορα στάδια: Κινητικότητα των κυττάρων Προσκόλληση και φαγοκυττάρωση των παθογόνων Θανάτωση παθογόνων από μακροφάγα

6 Ακοκκιοκυττάρωση (ανεπάρκεια G-CSF)
Φαγοκύττταρα Ανεπάρκειες φαγοκυττάρων επιτρέπουν την εξάπλωση των βακτηριακών λοιμώξεων Ακοκκιοκυττάρωση (ανεπάρκεια G-CSF) Ανεπάρκεια προσκόλλησης λευκοκυττάρων: αλυσίδα β των CR3, CR4 και LFA-1 (τα CR3, CR4 προσκολλώνται στο C3bi και η ανεπάρκεια αφορά στη προσκόλληση και τον χημειοτακτισμό των κοκκιοκυττάρων η LFA-1 συνδέεται με τον ICAM και η αναστολή της πρόσδεσης επηρεάζει και την αναγνώριση CTL, NK κυττάρων με τα κύτταρα στόχους και τη δημιουργία των συζευγμάτων T/B) Χρόνια κοκκιωματώδης νόσος: Συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, (70% cyt b558) και αφορά στη μείωση της παραγωγής Η2Ο2 μετά την ενσωμάτωση βακτηρίων με αποτέλεσμα την επιβίωσή τους. (δεν επηρεάζει βακτήρια που παράγουν υπεροξείδιο υδρογόνου)

7 Ανεπάρκειες της χυμικής ανοσίας
Η βασική συνέπεια των χαμηλών επιπέδων αντισωμάτων είναι η ανικανότητα απομάκρυνσης των εξωκυττάριων βακτηρίων. Φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία Φυλοσύνδετο σύνδρομο υπερ-IgM Κοινή ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια Εκλεκτική IgA

8 Φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία
Η πρώτη περιγραφή ανοσοανεπάρκειας έγινε το 1952 από τον Ogden C. Bruton και αφορούσε την ανικανότητα ενός μικρού αγοριού να παράγει αντισώματα. Επειδή κληρονομήθηκε σε μια φυλοσύνδετη μορφή και ανιχνεύτηκε με βάση την απουσία ανοσοσφαιρίνης από τον ορό ονομάστηκε φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία. Η ανεπάρκεια εντοπίζεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος Χ και έχει σαν αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της ωρίμανσης των Β κυττάρων στον μυελό.

9 Ρόλος του γονιδίου btk που κωδικοποιείται στο χρωμόσωμα Χ, στην ανάπτυξη των Β κυττάρων
(γονίδιο κινάση της τυροσίνης Bruton, και μείωση όλων των ανοσοσφαιρινών)

10 φυλοσύνδετο σύνδρομο υπέρ-IgM
Ανεπάρκειες της χυμικής ανοσίας φυλοσύνδετο σύνδρομο υπέρ-IgM Οι ασθενείς με το φυλοσύνδετο σύνδρομο υπέρ-IgM έχουν φυσιολογική ανάπτυξη Β και Τ κυττάρων και υψηλά επίπεδα IgM στον ορό αλλά δημιουργούν μόνο περιορισμένες IgM αποκρίσεις εναντίον αντιγόνων που εξαρτώνται από τα Τ κύτταρα και παράγουν ισότυπους άλλους εκτός από IgM και IgD μόνο σε μικρά ποσά. Η ατέλεια οφείλεται στον συνδέτη των CD40 των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων με αποτέλεσμα την αναστολή της παραγωγής Β κυττάρων μνήμης.

11 Ανεπάρκειες της χυμικής ανοσίας επιλεκτική ανεπάρκεια IgA
Αν και καμιά προφανής νόσος δεν συνδέεται με αυτήν την ανεπάρκεια, είναι πιο συχνή σε άτομα με χρόνια νόσο των πνευμόνων. Η γενετική βάση αυτής της έλλειψης δεν είναι γνωστή αλλά πολλά δεδομένα δείχνουν ότι μπορεί να αφορά ένα γονίδιο εκτός του συμπλέγματος των ανοσοσφαιρινών. ΄Ενα σχετικό σύνδρομο που καλείται κοινή, ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια στην οποία υπάρχει γενικά ανεπάρκεια σε IgG και IgA, περιλαμβάνει παρεμπόδιση της ωρίμανσης των Β κυττάρων στο στάδιο των πλασματοκυττάρων ή της εκκριτικής τους ικανότητας.

12 Οι ανεπάρκειες των Τ κυττάρων
Οι ανεπάρκειες των Τ κυττάρων μπορούν να οδηγήσουν σε χαμηλά επίπεδα αντισωμάτων και σε βαριές μεικτές ανοσοανεπάρκειες. Σε ασθενείς με το σύνδρομο Di George, το επιθήλιο του θύμου δεν καταφέρνει να αναπτυχθεί φυσιολογικά. Χωρίς το κατάλληλο επαγωγικό περιβάλλον τα Τ κύτταρα δεν μπορούν να ωριμάσουν και έτσι η θυμοεξαρτώμενη παραγωγή αντισωμάτων απουσιάζει.

13 Οι ανεπάρκειες των Τ κυττάρων Τα διάφορα στάδια στη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων συνοδεύονται από έκφραση διακριτών ομάδων γονιδίων. Δυσλειτουργία αυτών των γονιδίων οδηγεί σε βαριά ανοσοανεπάρκεια που διακρίνεται σε τέσσερις ομάδες ανάλογα με τα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά

14 βαριές μεικτές ανοσοανεπάρκειες.
Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, (SCID) Μια κατηγορία ατόμων με φαινότυπο SCID στερούνται τα προϊόντα έκφρασης των γονιδίων MHC τάξης ΙΙ στα κύτταρά τους. Αυτή η κατάσταση είναι γνωστή ως σύνδρομο των γυμνών λευκοκυττάρων. Καθώς ο θύμος αδένας επίσης στερείται τα μόρια αυτά, τα CD4 Τ κύτταρα δεν μπορούν να επιλεγούν θετικά. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα σε αυτά τα άτομα επίσης στερούνται τα MHC τάξης ΙΙ μόρια και έτσι τα λίγα κύτταρα Τ που ίσως αναπτύσσονται δεν μπορούν να διεγερθούν από το αντιγόνο.

15 βαριές μεικτές ανοσοανεπάρκειες.
Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, (SCID) Σε άλλους ασθενείς η νόσος προκαλείται από αυτοσωμικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις Επίσης έχουν χαρακτηριστεί δύο περιπτώσεις ανεπάρκειας που αφορούν σε ένζυμα: ανεπάρκεια της απαμινάσης της αδενοσίνης (adenosine deaminase, ADA), ανεπάρκεια της φωσφορυλάσης νουκλεοτιδίων πουρίνης (purine nucleotide phosphorylase PNP). Οι μισοί ασθενείς με την ασθένεια αυτή έχουν μια ανεπάρκεια που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ. Η ανεπάρκεια αφορά στο γονίδιο που κωδικοποιεί την κοινή γ υπομονάδα μερικών υποδοχέων κυτταροκινών (Il-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15).

16 Οι κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της βαριάς ανοσοανεπάρκειας.
Όταν η κοινή αλυσίδα γ των υποδοχέων τους βρίσκεται σε περίσσεια, τα κύτταρα αποκρίνονται ταυτόχρονα σε διάφορες κυτταροκίνες ή αντίθετα όταν είναι ανεπαρκής οι κυτταροκίνες ανταγωνίζονται για περιορισμένες θέσεις πρόσδεσης Μεταλλάξεις στη κοινή αλυσίδα γ του υποδοχέα κυτταροκινών ή απουσία της αλυσίδας α οδηγεί σε λανθασμένη σηματοδότηση

17 Πειραματόζωα SCID (ποντίκια CB-17) πολύτιμο πρότυπο για την ανάλυση της ασθένειας: τα γονίδια της βαριάς αλυσίδας μετά την αναδιάταξη δεν περιέχουν τις περιοχές D,J, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή και η αναδιάταξη των ελαφρών αλυσίδων. Το ίδιο ισχύει και για τους Τ κυτταρικούς υποδοχείς. Η χρησιμότητα αυτού του στελέχους είναι ακόμα πιο μεγάλη επειδή μπορεί να δεχθεί μοσχεύματα από ανθρώπινο εμβρυικό ήπαρ, θύμο και λεμφαδένες (SCID-human ποντίκι). Το ήπαρ είναι απαραίτητο για την παροχή αιμοποιητικών λεμφοειδών βλαστικών κυττάρων. Τα κύτταρα του ανθρώπου δεν απορρίπτονται επειδή το ποντίκι δεν έχει τα κατάλληλα κύτταρα στο ανοσολογικό του σύστημα. Αθυμικό ποντίκι

18 Θεραπεία Παρότι δεν έχει βρεθεί ακόμα αποτελεσματική θεραπεία για τις ανοσοανεπάρκειες, έχουν αναπτυχθεί πολλές αγωγές που σχετίζονται : Χορήγηση της πρωτεΐνης που απουσιάζει (ανοσοσφαιρίνης) Αποκατάσταση του είδους κυττάρων που απουσιάζει (μεταμόσχευση). Οι μεγαλύτερες δυσκολίες που παρουσιάζει αυτή η μέθοδος αφορούν στον πολυμορφισμό των MHC. Αντικατάσταση του γονιδίου που λείπει ή λειτουργεί ατελώς (γονιδιακή θεραπεία)

19 γονιδιακή θεραπεία Τα κύτταρα του ασθενούς συλλέγονται και επωάζονται με κυτταροκίνες που παρέχουν σήματα επιβίωσης και πολλαπλασιασμού πριν την επιμόλυνση. Οι σάκοι επώασης περιέχουν φιμπρονεκτίνη ώστε να διευκολυνθεί η αλληλεπίδραση κυττάρου-ιού.

20 γονιδιακή θεραπεία Τα κύτταρα CD34 του ασθενούς επωάζονται παρουσία ιού που φέρει το ατελές γονίδιο (γc). Tο γονιδίωμα του ιού ανασυνδυάζεται με το κυτταρικό και το σωστό γονίδιο μεταγράφεται υπό τον έλεγχο του LTR του ιού αποκαθιστώντας εν μέρει τα επίπεδα της φυσιολογικής πρωτεΐνης.

21 ΣΥΝΟΨΗ :Μια σειρά από λάθη ή ελαττώματα κατά τη κυτταρική αλληλεπίδραση και τη σηματοδότηση οδηγούν σε ανοσοανεπάρκεια

22 Επισκόπηση -περίληψη

23 ανοσοανεπάρκειες Επισκόπηση -περίληψη
Η ακριβής καταγραφή της έλλειψης προβλέπει την επικινδυνότητα των παθογόνων

24 Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας
Ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) Διάγνωση της λοίμωξης και AIDS Καταστροφή των CD4 T κυττάρων Ανοσολογικές αποκρίσεις Εμβόλιο;

25 Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας
H uman I mmunodeficiency V irus Animal retroviruses, similar to HIV include: Simian immunodeficiency virus (thought to be the precursor to the human form) Feline immunodeficiency virus Bovine immunodeficiency Mouse leukemia virus

26 Εισαγωγικά στοιχεία Το σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας χαρακτηρίζεται από ευαισθησία σε λοίμωξη από διάφορα παθογόνα. Σε πολλές περιπτώσεις εμφανίζεται ένας επιθετικός τύπος σαρκώματος Kaposi ή λεμφώματος Β κυττάρων. Υπάρχουν δύο τύποι του ιού, HIV-1, HIV-2, που μοιάζουν σε ποσοστό 40%. Ο τύπος είναι HIV-2 επιδημικός στη Δυτική Αφρική και εξαπλώνεται στην Ινδία. Όμως, σε παγκόσμια κλίμακα, τα περισσότερα κρούσματα οφείλονται στον τύπο HIV-1. H λοίμωξη που ανταποκρίνεται μόνο για σύντομο χρονικό διάστημα στα αντι-ιϊκά φάρμακα που έχουν ελεγχθεί μέχρι σήμερα, ενώ φαίνεται πως η χρήση συνδυασμού φαρμάκων είναι περισσότερο αποτελεσματική

27 Καταγραφή των φορέων HIV

28 Δομή ιϊκών σωματιδίων Ηλεκτρονικές μικρογραφίες των ανθρώπινων ρετροϊών κατά την ώριμη εξωκυτταρική φάση. Οι ιοί HIV παρουσιάζουν περισσότερο συμπυκνωμένα καψίδια και μεγαλύτερους φακέλλους

29 Δομή ιϊκών σωματιδίων

30 Τα γονίδια του HIV Πρωτεΐνες κάψας Περίβλημα (gp120,gp41)
Ένζυμα (ανάστροφη μεταγραφάση, πρωτεάση, ιντεγκράση, RNάση) Ενεργοποίηση μεταγραφής προϊού Εξαγωγή από πυρήνα Καταστολή CD4 MHC I Διαμόρφωση ιϊκών σωματιδίων Ωρίμανση και μολυσματικότητα του ιού Πυρηνική εντόπιση, αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης

31 Ο κύκλος ζωής του HIV Το ιϊκό σωματίδιο συνδέεται με το CD4 των Τ κυττάρων Το περίβλημα του ιού συντήκεται με τη κυτταρική μεμβράνη επιτρέποντας στο γονιδίωμα του ιού να εισέλθει Η αντίστροφη μεταγραφάση αντιγράφει το ιϊκό γονιδίωμα σε DNA διπλής έλικας Τo ιϊκό cDNA μπαίνει στον πυρήνα και ενσωματώνεται στο DNA του ξενιστή

32 Υποδοχείς χημειοκινών είναι απαραίτητοι για την αναγνώριση και τη σύντηξη των ιϊκών σωματιδίων με τη κυτταρική μεμβράνη

33 Υποδοχείς χημειοκινών είναι απαραίτητοι για την αναγνώριση και τη σύντηξη των ιϊκών σωματιδίων με τη κυτταρική μεμβράνη Dendritic cells in virus-exposed areas may take up and harbor virus, passing it to CD4+ T cells

34 Ο κύκλος ζωής του HIV

35 Ο κύκλος ζωής του HIV Ενεργοποίηση του Τ κυττάρου επάγει μεταγραφή του προϊού με χαμηλό ρυθμό Τα μετάγραφα RNA συρράπτονται πολλαπλώς επιτρέποντας τη μετάφραση των πρώιμων γονιδίων tat και rev Η tat πολλαπλασιάζει τη μεταγραφή των ιϊκών RNA. Η rev αυξάνει τη μεταφορά των μη συρραμμένων ιϊκών RNA στο κυτταρόπλασμα Οι όψιμες πρωτεΐνες gag, pol και env μεταφράζονται και διαμορφώνονται στα ιϊκά σωματίδια που εκβλαστάνουν από το κύτταρο

36 Ο κύκλος ζωής του HIV, σύνοψη

37 Διάγνωση της λοίμωξης και AIDS
Μετά τη λοίμωξη ο ιός πολλαπλασιάζεται γρήγορα και πρωτεΐνες του ιού (p24) ανιχνεύονται στον ορό για μερικές εβδομάδες. Στη συνέχεια αναπτύσσεται μια αντίδραση αντισώματος (ορομετατροπή) : εμφανίζονται παροδικά IgM και αργότερα IgG ειδικά για πολλές πρωτεΐνες του ιού (και για τη p24). Όσο παραμένουν τα αντισώματα δεν εκδηλώνονται συμπτώματα . Όταν ο τίτλος των αντισωμάτων μειωθεί σημαντικά, αρχίζει ο λυτικός κύκλος του ιού σε μεγάλη κλίμακα. διαγνωστικές δοκιμές : ELISA, Western, PCR. στις δύο πρώτες ανιχνεύονται τα αντισώματα που –πιθανόν- υπάρχουν στον ορό ενώ με τη μέθοδο PCR μπορούν να ανιχνευτούν λίγα μόνο αντίγραφα του ενσωματωμένου ιού

38 Κλινική διάγνωση, αριθμός CD4 κυττάρων

39 Κλινική διάγνωση, αριθμός CD4 κυττάρων
Η κλινική διάγνωση περιλαμβάνει τρεις κατηγορίες (Α, Β,Γ) συμπτωμάτων γεγονός που υποδεικνύει την τεράστια ποικιλότητα των κλινικών εκδηλώσεων της ασθένειας. Κάθε μια από τις κατηγορίες υποδιαιρείται στη συνέχεια ανάλογα με τον αριθμό των CD4 κυττάρων : περισσότερα από 500/μl, μl και λιγότερα από 200μl. Κατηγορία Α: μονοπυρήνωση, λεμφαδενοπάθεια, αλλά και απουσία συμπτωμάτων Κατηγορία Β: μειωμένη κυτταρομεσολαβητική ανοσία Και στις δύο κατηγορίες, η διάγνωση είναι θετική όταν ο αριθμός των CD4 κυττάρων είναι μικρότερος από 200. Κατηγορία Γ: περιλαμβάνει τα πιο σοβαρά περιστατικά με θετική διάγνωση ανεξάρτητα από τον αριθμό των κυττάρων.

40 Κλινική διάγνωση, αριθμός CD4 κυττάρων
Τα τέσσερα κριτήρια θετικής διάγνωσης για AIDS Μόλυνση –αποδεδειγμένη- από HIV-1 <200 CD4+ T cells/μL στην κυκλοφορία Απουσία ή λάθος αποκρίσεις DTH Ευκαιριακές λοιμώξεις

41 Χαρακτηριστικά στοιχεία στον ορό των φορέων κατά τη διάρκεια των φάσεων ανάπτυξης του AIDS
Επίδραση του συνδυασμού φαρμάκων HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) στους δείκτες των φορέων. Η επίδρασή τους αναστέλλεται άμεσα όταν η χορήγηση των φαρμάκων διακοπεί.

42 Μηχανισμοί καταστροφής των κυττάρων
Κατά τη διάρκεια της εκβλάστησης των σωματιδίων του ιού από τη πλασματική μεμβράνη, η gp120 προσδένεται στα CD4. Στα κύτταρα που περιέχουν μεγάλες συγκεντρώσεις CD4 προκαλείται «αυτοσύντηξη» με αποτέλεσμα καταστροφή της μεμβράνης και λύση του κυττάρου. Συνήθως, το ποσοστό των κυττάρων που έχουν μολυνθεί είναι 1% περίπου του συνόλου των CD4 T. Επομένως, πρέπει να ενεργοποιούνται κάποιοι μηχανισμοί καταστροφής και των κυττάρων που δεν έχουν μολυνθεί.

43 Μηχανισμοί καταστροφής των κυττάρων
Σχηματισμός συγκυτίων Επαγωγή της καταστροφής των κυττάρων από διαλυτή gp120: επειδή η πρωτεΐνη αυτή έχει μεγάλη συγγένεια προς τα CD4, όταν προσδένεται σε αυτά –σε φυσιολογικά κύτταρα- μπορεί να επάγει τη λύση τους μέσω κυτταροτοξικότητας που εξαρτάται από το αντίσωμα, λόγω ενεργοποίησης του συμπληρώματος, ή μέσω ενεργοποίησης άλλων CD4 Τ κυττάρων που έχουν κυτταροτοξική δράση Παρεμπόδιση ωρίμανσης Τ κυττάρων Επαγωγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου

44 Επαγωγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου
Η φυσιολογική σειρά σημάτων είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση των CD4 T κυττάρων: 1)πρόσδεση ενός συμπλόκου στον υποδοχέα, 2) αλληλεπίδραση του CD4 με το μόριο MHC II. Όταν αλλάξει η σειρά αναγνώρισης των μορίων, τότε ενεργοποιείται ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος

45 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο AIDS

46 Ανοσολογικές αποκρίσεις στο AIDS
Ακόμα και κατά τη διάρκεια της ασυμπτωματικής φάσης, κατά την οποία ο αριθμός των κυττάρων είναι ακόμα μεγάλος, παρατηρούνται αλλοιώσεις της ανοσολογικής λειτουργίας Παθολογικές αλλοιώσεις σε λεμφαδένες (κυρίως σε δενδριτικά κύτταρα) Μειωμένη απόκριση των αντιγονο-ειδικών ΤΗ κυττάρων Αναποτελεσματική προστατευτική ανοσία Αλλαγή της ομοιόστασης κυτταροκινών Μείωση της απόκρισης καθυστερημένου τύπου Λανθασμένη δραστικότητα των κυτταροτοξικών κυττάρων Απορύθμιση πολλών ανοσολογικών λειτουργιών

47 Στόχοι για την αναστολή του κύκλου ζωής του ιού με φαρμακολογικούς παράγοντες

48 Μερικά αντι-HIV φάρμακα

49 Μερικά αντι-HIV φάρμακα
Ο ρυθμός μεταλλαγών καθιστά τη χορήγηση μεμονωμένων φαρμάκων, μη αποτελεσματική Highly Αctive ΑntiRetroviral Therapy (HAART) Συνδυασμός φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς Η πιθανότητα διαφυγής από όλα τα φάρμακα είναι ελάχιστη Είναι πολύ δραστικός, μειώνει το ιικό φορτίο κάτων από το όριο ανίχνευσης ΔΕΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν προφύλαξη σε ομάδες υψηλού κινδύνου

50 Στόχοι για την αναστολή του κύκλου ζωής του ιού με φαρμακολογικούς παράγοντες
Παρεμπόδιση της πρόσδεσης της gp120 στον υποδοχέα χημειοκινών αποτελεί τον πιο ελκυστικό τρόπο περιορισμού του ιού

51 Εμβόλιο Οι προσπάθειες ανάπτυξης ενός αποτελεσματικού εμβολίου κατά του ιού είναι πρωτοφανείς Σε πειραματικό επίπεδο έχουν σχεδιαστεί και δοκιμαστεί τα εξής: Απενεργοποιημένος ιός Κλωνοποιημένες πρωτεΐνες του περιβλήματος Ανασυνδυασμένος ιός της ευλογιάς (δαμαλίτιδας) με γονίδια πρωτεινών του περιβλήματος Συνθετικά πεπτίδια της αλληλουχίας (κορυφή) της gp120 Διαλυτά CD4 και υβρίδια CD4-IgG1 Αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα ειδικά για επίτοπους της gp120 ή για τη θέση πρόσδεσης του CD4

52 Εμβόλιο

53 Γιατί το AIDS δεν αποτελεί μια κλασσική περίπτωση για την ανάπτυξη εμβολίων
Τα περισσότερα εμβόλια προστατεύουν από την ασθένεια και όχι από τη μόλυνση. Η μόλυνση από τον HIV μπορεί να παραμείνει λανθάνουσα για μεγάλα χρονικά διαστήματα Τα περισσότερα εμβόλια προστατεύουν από παθογόνα που μεταλλάσονται πολύ λίγο με το πέρασμα του χρόνου. Ο ιός του AIDS μεταλλάσεται πολύ και τελικά επιλέγονται στελέχη που διαφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα

54 Συνέχεια….. Τα περισσότερα εμβόλια είναι απενεργοποιημένοι ή θανατωμένοι ολόκληροι μικροοργανισμοί. Ο ιός HIV χάνει τελείως την αντιγονικότητά του και η χρήση ζωντανών ιών, εγείρει θέματα ασφάλειας Τα περισσότερα εμβόλια προστατεύουν από μολύνσεις που δεν γίνονται με μεγάλη συχνότητα. Τα άτομα υψηλού κινδύνου, πιθανόν να έρχονται σε επαφή με τον ιό καθημερινά Τα περισσότερα εμβόλια προστατεύουν από μολύνσεις των βλεννογόνων επιφανειών της αναπνευστικής οδού και του γαστρεντερικού σωλήνα. Η μόλυνση από τον HIV εντοπίζεται συνήθως στη γεννητική περιοχή Τα περισσότερα εμβόλια ελέγχονται σε πειραματόζωα για την αποτελεσματικότητά τους και την ασφάλειά τους πριν γίνουν οι πρώτες κλινικές δοκιμές στον άνθρωπο. Δεν υπάρχει ΑΚΟΜΑ αυτή η δυνατότητα για το AIDS

55 Περίληψη… τα περισσότερα άτομα που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV αναπτύσσουν AIDS Είναι ένας ρετροϊός που μολύνει τα CD4 T κύτταρα και τα μακροφάγα Η μεταγραφή του ιού HIV εξαρτάται από μεταγραφικούς παράγοντες του κυττάρου ξενιστή που επάγονται κατά την ενεργοποίηση των μολυσμένων κυττάρων Ο HIV συσσωρεύει μεταλλάξεις στην πορεία λοίμωξης στο ίδιο άτομο Η ανοσολογική απόκριση μπορεί να ελέγξει αλλά δεν απομακρύνει τον ιό Φάρμακα που εμποδίζουν την αντιγραφή του HIV οδηγούν σε γρήγορη πτώση του τίτλου του λοιμογόνου ιού και αύξηση των CD4 T κυττάρων, ακολουθεί όμως ταχεία ανάπτυξη μεταλλαγμένων ανθεκτικών μορφών του ιού

56 …..περίληψη Η μόλυνση από τον ιό HIV οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα CD4 T κυττάρων, αυξημένη ευαισθησία σε ευκαιριακές λοιμώξεις και τελικά σε θάνατο Η παραγωγή ενός εμβολίου είναι ακόμα πολύ δύσκολη λόγω της αντιγονικής ποικιλότητας που παρουσιάζει ο ιός Η πρόληψη και η ενημέρωση είναι προς το παρόν ο πλέον αποτελεσματικός τρόπος με τον οποίο μπορεί να ελεγχθεί η εξάπλωση του ιού HIV και το AIDS