ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ

Παρουσίαση με θέμα: "ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ
Σταμάτιος ΘΕΟΧΑΡΗΣ Παθολογοανατόμος Αν. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

2 Εισαγωγή: Βιοδείκτες Προγνωστικοί-Προβλεπτικοί Pαράγοντες (βιοδείκτες)-Παραδείγματα Αναζήτηση Nέων Bιοδεικτών στην Oγκολογία

3 Βιολογικός δείκτης (βιοδείκτης)
«ένα χαρακτηριστικό που έχει αντικειμενικά μετρηθεί και αξιολογηθεί σαν ενδεικτικό φυσιολογικών ή παθολογικών καταστάσεων ή αφορά φαρμακολογικές/ φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις σε μια θεραπευτική παρέμβαση» [Simon R, J Natl Cancer Inst 2005;97: ]

4 Βιοδείκτες Ιδανικός βιοδείκτης ► (α) Ειδικότητα για τον συγκεκριμένο τύπο νεοπλασίας (β) Ευκολία συλλογής δείγματος-χαμηλό κόστος (γ) Διαδικασία μέτρησης-εκτίμησης εύκολη, επαναλήψιμη, γρήγορη, χαμηλού κόστους

5 Τα κακοήθη νεοπλάσματα παρουσιάζουν μεγάλη βιολογική ετερογένεια
Οι κλασικοί προγνωστικοί δείκτες δέν έχουν απόλυτη προγνωστική αξία

6 Υπάρχει πάντοτε ανάγκη για καθορισμό νέων βιολογικών δεικτών που να καθορίζουν:
Επιθετικότητα του νεοπλάσματος Πιθανότητα ανταπόκρισης σε συμβατικά θεραπευτικά σχήματα Ενδεχόμενα οφέλη απο στοχευμένη (εξατομικευμένη) θεραπεία

7 Πρόγνωση Πρόβλεψη Προγνωστικός ≠ Προβλεπτικός Παράγοντας Βιοδείκτης

8 Δεν αρκεί μια παρατήρηση για να καθιερωθεί κάποιος δείκτης προγνωστικός ή προβλεπτικός για κάποιο/-ους τύπους νεοπλασίας AπαιτείταιΕιδική στατιστική επεξεργασία (στατιστική σημαντικότητα, ανεξαρτητος προγνωστικός παράγοντας, ειδικές στατιστικές μεθοδολογίες, σημαντική κλινική συσχέτιση)

9 Κατηγορίες βιολογικών δεικτών που σχετίζονται με τη νεοπλασία (1)
Διαγνωστικοί βιολογικοί δείκτες (diagnostic markers) Βιολογικοί δείκτες πρόγνωσης (prognostic markers) Βιολογικοί δείκτες πρόβλεψης (predictive markers)

10 Κατηγορίες βιολογικών δεικτών που σχετίζονται με τη νεοπλασία (2)
Διαγνωστικοί βιολογικοί δείκτες (Δείκτες κινδύνου ή πρώϊμης διάγνωσης νεοπλασίας)

11

12 Βιολογικοί δείκτες πρόγνωσης (3)
Βιολογικοί δείκτες πρόγνωσης (3) αφορούν χαρακτηριστικά του ασθενούς ή του νεοπλάσματος που παρέχουν πληροφορίες για τη φυσική ιστορία της νόσου*, όπως το χρόνο επιβίωσης μετά τη χειρουργική επέμβαση, χωρίς συσχέτιση με τη θεραπεία *δυναμικό ανάπτυξης και μετάστασης του νεοπλάσματος

13 Βιολογικοί δείκτες πρόβλεψης (4)
Αφορούν χαρακτηριστικά του ασθενούς ή του νεοπλάσματος που επιτρέπουν στο γιατρό να εκτιμήσει τη κλινική δράση χημειοθεραπευτικών και μοριακά στοχευμένων παραγόντων στο ποσοστό ανταπόκρισης (response rate) και στο ποσοστό επιβίωσης (survival rate)

14 ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Ιστολογικός τύπος του νεοπλάσματος Ιστολογικός βαθμός κακοήθειας Μέγεθος του όγκου (pT) Λεμφαδενικές μεταστάσεις-μικρομεταστάσεις Αγγειακή διήθηση Στάδιο της νόσου (ΤΝΜ)

15 ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Η μακροσκοπική και μικροσκοπική εξέταση ενός νεοπλάσματος προσφέρει σημαντικές προγνωστικές πληροφορίες: Μέγεθος όγκου Ιστολογικός τύπος Ιστολογικός βαθμός κακοήθειας Κατάσταση επιχώριων λεμφαδένων

16

17 ΚΛΑΣΙΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Το μέγεθος του όγκου Το 90% ασθενών με καρκίνο μαστού και μέγεθος όγκου < 1 cm είναι ελεύθεροι νόσου για μια δεκαετία από τη διάγνωση

18

19 Ιστολογικός τύπος-Ειδικοί τύποι με καλύτερη πρόγνωση:
Σωληνώδες καρκίνωμα Βλεννώδες καρκίνωμα Μυελοειδές καρκίνωμα

20 Ιστολογικός τύπος-Ειδικοί τύποι με κακή πρόγνωση:
Μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα Καρκινοσάρκωμα

21

22

23 Ιστολογικός βαθμός κακοήθειας
Σημαντικός προγνωστικός δείκτης Έχει μεγαλύτερη προγνωστική σημασία όταν συνδιαστεί με το στάδιο της νόσου

24 Κατάσταση επιχώριων λεμφαδένων:
Μικρομετάσταση ?

25 Στάδιο της νόσου Τ= μέγεθος του όγκου N=μετάσταση σε επιχώριους λεμφαδένες (*λεμφαδένας φρουρός) M=απομακρυσμένες μεταστάσεις

26

27 Η εκτίμηση του ρυθμού κυτταρικού πολλαπλασιασμού αποτελεί σημαντικὀ προγνωστικό παράγοντα:
Μιτωτικός δείκτης Πρωτεΐνες που έχουν σχέση με τον κυτταρικό κύκλο (Κi-67, PCNA κλπ με ανοσοϊστοχημεία) Μέτρηση του αριθμού των κυττάρων που συνθέτουν DNA (S-phase fraction ) με κυτταρομετρία ροής ή ανάλυση εικόνας και προσδιορισμός της ανώμαλης κατανομής του DNA (ανευπλοειδία)

28 Righi L et al., Virchows Arch 2007;451(Supl1):S51-S59

29 Righi L et al., Virchows Arch 2007;451(Supl1):S51-S59

30

31 ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ο προσδιορισμός των ER και PR έχει καθιερωθεί στην καθ’ ημέρα πράξη για το χειρισμό των ασθενών με καρκίνο του μαστού → ως προβλεπτικοί παράγοντες για την ανταπόκριση στην επικουρική ορμονοθεραπεία

32 ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ-ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Οι PR μπορεί να θεωρηθούν ως καλύτεροι δείκτες της ενδοκρινικής ανταπόκρισης των όγκων Το 60% με ER(+) ωφελούνται από την ορμονοθεραπεία Το 5-10% με ER(-) αντιμετωπίζονται με επικουρική θεραπεία

33 Dacic S. Arch Pathol Lab Medicine 2011;135:622-629

34 Οι αναστολείς των κινασών αφορούν μικρά μόρια χαμηλού μοριακού βάρους, με υψηλή εξειδίκευση έναντι «στόχων – σημείων» των διαφόρων μονοπατιών των κινασών α) τυροσίνης EGFR (gefitinib), VEGF (sunitinib), c-Kit (imatinib-gleevec) β) σερίνης/θρεονίνης mTOR (serolimus)

35 Epidermal Growth factor receptor (EGFR) family
Human epidermal growth factor receptor 1 (HER1)/ErbB1 HER2/ErbB2 HER3/ErbB3 HER4/ErbB4 Receptor tyrosine kinases (RTKs)

36 Ρυθμίζουν σημαντικά ενδοκυττάρια μονοπάτια σηματοδότησης που αφορούν:
Κυτταρικό πολλαπλασιασμό Επιβίωση Μετανάστευση Μετάσταση στα καρκινικά κύτταρα

37 Παρουσία gain-of-function
Παρουσία gain-of-function* EGFR μεταλλάξεων (ελλείψεις εντός του αναγνωστικού πλαισίου στο εξώνιο 19 ή σημειακές μεταλλάξεις στο εξώνιο 21) σε 10% ασθενών με NSCLC → ευαισθησία στα πρώτης γενιάς EGFR -ΤΚΙs *Παρέχουν ενεργοποίηση

38 Gately K. J Clin Pathol 2012; 65(1): 1-7

39 Επιλογή ασθενών με βάση τη παρουσία μεταλλάξεων για στοχευμένη θεραπευτική παρέμβαση (reversible EGFR-TKIs) Αντοχή στα πρώτης γενιάς αναστρέψιμης δράσης EGFR-ΤΚΙs → περαιτέρω ανίχνευση μεταλλάξεων EGFR

40 Παράγοντες που συμβάλλουν στην αντοχή Σημειακή μετάλλαξη Τ790Μ στο εξώνιο 20 του EGFR → 50% ασθενών με NSCLC που ανταποκρίθηκαν αρχικά στη θεραπεία και κατόπιν ανέπτυξαν αντοχή Μεταλλάξεις που τροποποιούν τη δράση μορίων διαβίβασης του σήματος μέσω EGFR (RAS, MET, HGF, VEGF, IGF-1)

41 Kosaka T, et al. J Biomed Biotechnol 2011;Art ID 165214, 1-7

42 Δεύτερης γενιάς EGFR –ΤΚΙs (αναστέλουν τη δραστηριότητα της κινάσης ακόμη και σε παρουσία EGFR T790M μετάλλαξης

43 Ανίχνευση μεταλλάξεων στα εξώνια της περιοχής τυροσινικής κινάσης EGFR→ αυξημένη πιθανότητα ανταπόκρισης σε EGFR-TKIs Μεθοδολογία: Ανοσοϊστοχημικά (mutation specific exon19 deletions exon 21 L858 mutation) FISH/ CISH (gene copy number) Ανάλυση μεταλλάξεων (direct DNA sequencing)

44 Ανίχνευση μεταλλάξεων σε περιπτώσεις καρκινώματος πνεύμονα→ “standard of care” Προβλήματα: Πρακτικής/ υλικοτεχνικών υποδομών/τεχνικής

45 Yuan R et al., J Hematol Oncol 2009;2:45

46 Mamalian target of rapamycin (mTOR): πρωτεϊνη 289kDa , με ιδιότητες κινάσης σερίνης/θρεονίνης, ανήκει στην οικογένεια των PI3K Ανακαλύφθηκε σαν κυτταρικός στόχος της ραπαμυκίνης

47 Εμπλοκή του mTOR στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα
Eνεργοποίηση mTOR → απαντάται συχνότερα σε περιπτώσεις μεταλλάξεων των KRAS και EGFR → αντοχή στη θεραπεία με EGFR-TKIs

48 Dobashi Y, et al. Cancer 2009;115: 107-119

49 ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

50 Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:1379-1391
Σε ασθενείς με NSCLC υπάρχει επαρκής μαρτυρία που συνιστά ότι η ιστολογική υποσταδιοποίηση θα μπορούσε να επηρεάσει την επιλογή της συστηματικής θεραπείας; Ιστολογική εικόνα→ πρόγνωση Ιστολογική υποσταδιοποίηση→ πρόβλεψη για αποτελεσματικότητα θεραπείας/τοξικότητα Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:

51 Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:1379-1391
Σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση NSCLC ποιοί ανοσοϊστοχημικοί προσδιορισμοί θα μπορούσαν να εφαρμοστούν στη ρουτίνα για να ταυτοποιήσουν όλα τα νεοπλάσματα συμπεριλαμβανομένων των NSCLC-NOS σε ειδικούς ιστολογικούς τύπους; (ΗΕ, χρώση βλέννης, ΤTF1, p63, CK5/6) Ιστολογικό δείγμα / κυτταρολογικό υλικό Κυτταρολογικό υλικό σε cell block Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:

52 Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:1379-1391
Σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση NSCLC πρέπει στο διαγνωστικό υλικό να εφαρμοστεί στη ρουτίνα έλεγχος μεταλλάξεων του EGFR γονιδίου; Έλεγχος μεταλλάξεων του EGFR→ πρόβλεψη ανταπόκρισης σε EGFR-TKIs Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:

53 Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:1379-1391
Ο έλεγχος αυτός θα αφορά το σύνολο των ασθενών ή υποκατηγορίες τους που πληρούν κάποια συγκεκριμένα ιστοπαθολογικά ή κλινικά κριτήρια; Περιορισμένη σημασία για ασθενείς με προχωρημένο στάδιο νόσου ή αδενικού τύπου χαρακτηριστικά Η χρήση ανοσοϊστοχημείας ή FISH δε συνιστάται! Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:

54 Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:1379-1391
Έλεγχος μεταλλάξεων του KRAS γονιδίου→ μικρή προγνωστική αξία Έλεγχος μεταλλάξεων του KRAS γονιδίου → (±) προβλεπτική αξία Έλεγχος μεταλλάξεων ERCC1, BRCA, β-tubulin ΙΙΙ γονιδίων → (±) προβλεπτική αξία Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για προγνωστική ή προβλεπτική σημασία της έκφρασης των πρωτεϊνών Ki-67, p27, p16 και άλλων Cdks Ellis PM, et al. J Thorac Oncol 2011;6:

55 ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ Πρόγνωσης και Πρόβλεψης
ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ Πρόγνωσης και Πρόβλεψης

56 Χαρακτηριστικά του Νεοπλασματικού κυττάρου (1)
Αυξημένος Κυτταρικός Πολλαπλασιασμός Κυτταρική ατυπία Παρουσία μεταλλάξεων Αυξημένες ενεργειακές ανάγκες του κυττάρου Ενεργοποίηση-αύξηση μεταβολικών μονοπατιών

57 Χαρακτηριστικά του Νεοπλασματικού κυττάρου (2)
Ενεργοποίηση διαμεσολαβούμενων από υποδοχείς μονοπατιών διαβίβασης σήματος Παραγωγή-απέκκριση πρωτεϊνών με συγκεκριμένη δράση στο ίδιο το κύτταρο και στο περιβάλλον του (ρύθμιση;)

58 Χαρακτηριστικά του Νεοπλασματικού κυττάρου (3)
Διαταραχή συνοχής κυττάρου με όμοια κύτταρα ή με άλλα που σχηματίζουν συγκεκριμένες ιστολογικές και ανατομικές δομές ► διήθηση-μετάσταση Αυξημένες ενεργειακές ανάγκες ► ταχεία αναδιάταξη του μικρο-περιβάλλοντος ► αγγειογένεση

59 Διεύρυνση της έννοιας «βιοδείκτης» (1)
Βιοδείκτης ► όχι Μια Απλή Μέτρηση Συνδυασμός μετρήσεων που συνιστούν ένα «βιολογικό αποτύπωμα»

60 Διεύρυνση της έννοιας «βιοδείκτης» (2)
Συνδυασμός δεδομένων από την εφαρμογή των τεχνολογιών “Omics” Genomics Proteomics Metabolomics-Metabonomics

61 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ