MYEΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

Παρουσίαση με θέμα: "MYEΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 MYEΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

2 Εισαγωγή Τα Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αποτελούν κλωνικές διαταραχές του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου και χαρακτηρίζονται από: Μη αποδοτική αιμοποίηση Εκτροπή σε οξεία λευχαιμία Περιφερική κυτταροπενία Φυσιολογικός ή υπερκυτταρικός μυελός

3 RA RARS Η παράδοξη συνύπαρξη ανώμαλης ανάπτυξης και απόπτωσης καθιστούν τα ΜΔΣ σαν μία από τις δυσκολότερες διαταραχές στην αντιμετώπισή της. RAEB-II XMMΛ

4 Ιστορική Αναδρομή 1907 Luzzatto Ψευδο-απλαστική αναιμία
Parkes-Veber Αναιμία πριν τη Λευχαιμία Rhoads and Barker Ανθεκτική Αναιμία Hamilton-Paterson Προλευχαιμική Αναιμία Block et al Προλευχαιμία Dacie et al Ανθεκτική Νορμοβλαστική Αναιμία Linman & Bagdy Αιμοποιητική Δυσπλασία FAB Work Group Ταξινόμηση των ΜΔΣ Greenberg et al IPSS WHO Τροποποιημένη ταξινόμηση WPSS Νέο προγνωστικό σύστημα WHO Νέα ταξινόμηση

5 Επιδημιολογικά Στοιχεία (1)
Ετερογενής ομάδα νοσημάτων 9,3-12,6 περιπτώσεις ανά άτομα το χρόνο (στην Αγγλία) Πάνω των 70 ετών: περιπτώσεις ανά άτομα το χρόνο ΑΥΞΗΣΗ Ή ΕΥΚΟΛΟΤΕΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ?

6 Επιδημιολογικά Στοιχεία (2)
Age (Yrs) Age-Specific Incidence Rates (per 100,000) < 50 yrs 0.5 50-59 yrs 5.3 60-69 yrs 15 70-79 yrs 49 ≥ 80 yrs 89 Incidence (per 100,000) 2 1 4 9 16 26 52 59 61 34 10 20 30 40 50 60 70 25 35 45 55 65 75 80 85 90 95 MDS, myelodysplastic syndrome This paper was published in 1994 using data from the Royal Bournemouth Hospital in Dorset, United Kingdom. A majority of patients developed MDS after 50 years of age, with a large increase around 70 years of age, suggesting that this is a disease of older patients. However, younger patients get this disease as well, particularly those with prior exposure to chemotherapy and radiation therapy for malignancies such as Hodgkin’s disease or testicular cancer. Williamson et al. BJH 1994;87:743-5

7 ΜΔΣ: Μυελική Απλασία ή Μυελική Υπερπλασία?
so the pathophysiolgy is very heterogeneous just by looking at this scheme Figure 1: Potential consequences of bone-marrow injury A: Injury exclusively generates an autoimmune reaction against haemopoietic stem cells or progenitors. B: Injury exclusively induces a genetic mutation in haemopoietic stem cells that results in clonal expansion. C: Injury leads to both an autoimmune reaction against, and clonal expansion of, haemopoietic stem cells. Depending on the rate of clonal growth, the clonality could occur simultaneously with the autoimmune attack (aplastic anaemia/paroxysmal nocturnal haemoglobinuria overlap or hypoplastic myelodysplastic syndrome) or subsequently (secondary clonal disease). M. Markiewicz

8 Κλινική Εικόνα: Περιφερικές Κυτταροπενίες
Αναιμία σχεδόν πάντα (εύκολη κόπωση, αδυναμία, καταβολή δυνάμεων) Ουδετεροπενία ~40% (λοιμώξεις στο 15-25% στη διάγνωση) Θρομβοπενία ~25% (αιμορραγικές εκδηλώσεις: 10-15% στη διάγνωση) Θρομβοκυττάρωση στο σύνδρομο 5q- Πολύ σπάνια οργανομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, πολυορογονίτιδα

9 Δακτυ-λιοειδείς Σιδηρο-βλάστες (%)
FAB Ταξινόμηση Συχνό-τητα (%) Βλάστες Π.Α. (%) Βλάστες Μυελού (%) Δακτυ-λιοειδείς Σιδηρο-βλάστες (%) Ραβδία Auer Μονο-κύτταρα (mL) Εκτρο-πή σε ΟΜΛ (%) Επιβί-ωση (μήνες) Aνθεκτική Αναιμία (RA) 30 ≤1 <5 <15 - <1000 12 50 RARS 5-10 >15 8 51 RAEB 15-20 5-20 44 11 RAEBt 10 >5 20-30 +/- 60 5 CMML <10 ≤20 >1000 14

10 Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (Ι)

11 Δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες (ΙΙ)
Σχηματίζονται όταν ο σίδηρος συσσωρεύεται στα μιτοχόνδρια των αναπτυσσόμενων ερυθροβλαστών. Αντανακλούν τα κοκκία σιδήρου που διατάσσονται σα δαχτυλίδι γύρω από τον πυρήνα. Βρίσκονται επίσης: μεγαλοβλαστική αναιμία, μετά ΧΜΘ, πρωτοπαθείς κακοήθειες του αίματος.

12 Ταξινόμηση WHO-2008 Ανθεκτική Κυτταροπενία με Μονογραμμική Δυσπλασία
Ανθεκτική Αναιμία [Refractory anaemia (RA)] Ανθεκτική Ουδετεροπενία [Refractory Neutropenia] Ανθεκτική Θρομβοπενία [Refractory Thrombocytopenia] Ανθεκτική Αναιμία με Δακτυλιοειδείς Σιδηροβλάστες (RARS) RARS με θρομβοκυττάρωση (JAK2 +) Ανθεκτική κυτταροπενία με πολυγραμμική δυσπλασία (RCMD) Με Δακτυλιοειδείς Σιδηροβλάστες (RCMD-RS) Ανθεκτική αναιμία με περίσσεια βλαστών (RAEB) RAEB-I (5% ≤ BM blasts ≤ 10%) RAEB-II (11% ≤ BM blasts ≤ 20%) 5q- σύνδρομο Αταξινόμητα MΔΣ: υMΔΣ (5%-15%), MΔΣ με ίνωση, t-MΔΣ, MΔΣ των παιδιών

13 Oλική Επιβίωση με βάση την ταξινόμηση κατά WHO
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 20 40 60 80 100 120 140 RA/RARS RCMD/RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 AML Cumulative Proportion Surviving Survival Time (months) Malcovati et al. J Clin Oncol 2005;23:

14 Επιβίωση Ελεύθερη Λευχαιμίας με βάση την ταξινόμηση κατά WHO
Cumulative Proportion Surviving Survival Time (months) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 20 40 60 80 100 120 140 RA/RARS RCMD/RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 Malcovati et al. J Clin Oncol 2005;23:

15 Διάγνωση Γενική Αίματος, ΔΕΚ και Μελέτη του Περιφερικού Αίματος
Πλήρης Βιοχημικός Έλεγχος (σίδηρος, φερριτίνη, φυλλικό οξύ, Β12) – αποκλεισμός αιτιών αναιμίας Κολλαγονικός Έλεγχος Έλεγχος Ιών Ηπατίτιδος Μυελόγραμμα (χρώση σιδήρου) & οστεομυελική βιοψία (ανοσοϊστοχημεία) Κυτταρογενετική μελέτη του μυελού

16 ΟΡΘΟΧΡΩΜΗ/ΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Αυξημένη ερυθροκυτταρική παραγωγή Φυσιολογική ή μειωμένη ερυθροκυτταρική παραγωγή ΔΕΚ Ιστορικό, φυσική εξέταση, επίχρισμα περ. αίματος Fe ορού Εξετάσεις για νεφρικές, ηπατικές κι ενδοκρινικές διαταραχές (+ Epo) Φυσ. ή  ↓ ↓ Απτο- σφαιρίνες Μεθαιμορραγι-κή αναιμία Αναιμία χρονίας νόσου ή αρχόμενη σιδηροπενία Αρνητικές εξετάσεις Αιμολυτική αναιμία Απλαστικά σύν., ΜΔΣ, Διήθηση (λευχαιμίες, μυέλωμα, μυελοΐνωση, μεταστάσεις, κλπ) Μυελόγραμμα-ΟΜΒ

17 Ευρήματα στο Μυελόγραμμα
Υπερκυτταρικός μυελός με δυσπλασία μιας ή περισσοτέρων κυτταρικών σειρών Μεγαλοβλαστοειδείς ερυθροποίηση Δυσκοκκιοποίηση Mικρομεγακαρυοκύτταρα Αυξημένος αριθμός βλαστών

18 RCMD-δυσκοκκιοποίηση

19 RA (Ανθεκτική Αναιμία) Pelger-Huet ανωμαλία

20 RA-δυσερυθροποίηση

21 RAEB ΟΜΛ

22 Κριτήρια για τη Διάγνωση
ΜΟΝΟ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ ? Ήπιες δυσπλαστικές αλλοιώσεις σε μεγάλο αριθμό φυσιολογικών ατόμων Μη κλωνικές διαταραχές μιμούμενες ΜΔΣ: Τροφικές διαταραχές (B12 και φυλλικό οξύ) Έκθεση σε τοξίνες (αλκοόλ, μόλυβδος, αρσενικό, κλπ) Λοιμώξεις (HIV, parvo B19, TB, κλπ) Ποια είναι τα στοιχεία που στην καθ’ ημέρα πράξη τεκμηριώνουν κλωνικότητα? Ανώμαλος καρυότυπος σε 50%

23 Κυτταρογενετικές ανωμαλίες & πρόγνωση
4 προγνωστικές κατηγορίες 24 κυτταρογενετικές υπο-ομάδες Anomaly Median Survival, mos Favorable +21, 5q-, 20q- -X, normal, -Y, t(1q), t(7q), t(17q), -21 32-56 Intermediate-I 11q-, +8 23-26 Intermediate-II t(11q23), any 3q-, +19, 7q-, exactly 3 abnormalities, -7 14-20 Unfavorable > 3 abnormalities, t(4q) < 9 Additional information on this study is available as part of CCO’s comprehensive coverage of ASH at: Overall, 4 prognostic categories and 24 cytogenetic subgroups were identified. The favorable abnormalities included the 5q- syndrome and deletion 20q, which we knew from IPSS, and additional abnormalities were identified, including trisomy 21, the presence of translocations involving 1q, 7q and 17q, and monosomy 21. Median survival for these patients ranged from months to months. Two additional intermediate-risk categories were identified, including intermediate-I, which includes 11q and +8, and intermediate-II, which includes the 11q23 translocation, any chromosome 3q abnormality, trisomy 19, exactly 3 cytogenetic abnormalities, or -7. Median survival for these patients was months and months, respectively. Patients with more than 3 chromosomal abnormalities or with a chromosome 4q translocation had an unfavorable prognosis, with a median survival < 9 months. Haαse D, et al. Βlood 2007΄;110:

24 International Prognostic Scoring System σε ΜΔΣ
Score Value Παράμετρος 0.5 1.0 1.5 2.0 Βλάστες Μυελού (%) <5 5-10 - 11-20 21-30 Καρυότυπος* Καλός Ενδιάμεσος Φτωχός Κυτταροπενίες (ν) 0/1 2/3 *Καλός: φυσιολογικός, -Y, del(5q), del(20q) Φτωχός: complex (≥3 βλάβες), ανωμαλίες χρ. 7 Ενδιάμεσος: όλες οι υπόλοιπες βλάβες Benett et al. Blood 1997;89:2079

25 IPSS-Προγνωστική αξία
Κατηγορία κινδύνου Score Μέση επιβίωση (έτη) Εκτροπή σε ΟΜΛ (έτη) Low 5.7 9.4 Intermediate-1 3.5 3.3 Intermediate-2 1.2 1.1 High ≥2.5 0.4 0.2 Κριτική του IPSS Αδυναμία πρόγνωσης σε δεδομένη χρονική στιγμή Δε δίδει σημασία στην ταξινόμηση Απουσία βιολογικής βάσης (μόνο κυτταρογενετική)

26 Αιτίες θανάτου στα ΜΔΣ 235 113 (48) 22 (19) 91 (81) 295 181 (61)
Αριθμός ασθενών που: Υποομάδες Ασθενείς Θάνατος (%) Κατέληξαν από ΟΛ (%) Κατέληξαν από άλλες αιτίες (%) Low 235 113 (48) 22 (19) 91 (81) Int-1 295 181 (61) 55 (30) 126 (70) Int-2 171 147 (86) 49 (33) 98 (67) High 58 51 (88) 23 (45) 28 (55) Total 759 492 (65) 149 (30) 343 (70) The risk of death associated with leukemic evolution is increased in those patients classified as being high risk compared with low risk patients. Leukemic evolution affects mortality to a greater extent in high-risk MDS patients compared with low-risk patients. Complications of bone marrow failure and comorbid conditions have a greater impact on outcomes in low-risk patients. Greenberg P, et al. Blood. 1997;89: Greenberg et al. Blood. 1997;89:

27 Malcovati et al . J Clin Oncol 2007;25:3503-1
Ταξινόμηση: WPSS (2007) Κατηγορία Score 1 2 3 WHO ταξινόμηση RA,RS,5q- RCMD(-RS) RAEB-1 RAEB-2 Kαρυότυπος Καλός Ενδιάμεσος Φτωχός - Ανάγκες Μεταγγίσεων Οχι ≥ 1/8εβδ. Risk group IPSS score Survival (MO) Very low Low Intermediate High afoy eixe proigithei I anatheosrisi ths who Very high Malcovati et al . J Clin Oncol 2007;25:3503-1

28 Μεταγγίσεις και Επιβίωση (1)
University of Pavia Cohort (N = 374) Transfusion-independent MDS patients Hazard ratio = 1.58; P = .005 Transfusion-dependent MDS patients 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Cumulative Proportion of Patients Surviving (%) 20 40 60 80 100 120 140 Time (Months) IPSS, International Prognostic Scoring System; MDS, myelodysplastic syndrome Several studies have evaluated the prognostic significance of red blood cell transfusion dependence in MDS patients. They have discovered that patients who received transfusions on a regular basis (ie, those who are transfusion dependent) have worse outcomes. Iron overload has also been evaluated in patients with MDS. A ferritin level greater than 1000 ng/mL is associated with a worse outcome, a significant factor in patients with low-risk MDS. In more advanced disease, the median survival duration is far shorter, so factors such as iron overload are less important. However, for patients with earlier-stage RA or RARS, factors such as transfusion dependence and iron overload become more significant because these patients are likely to live longer. Cazzola et al. N Engl J Med 2005;352:536-8

29 Μεταγγίσεις και Επιβίωση (2)
1.0 Good 1.0 Intermediate 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 Cumulative Proportion Surviving 0.6 Cumulative Proportion Surviving 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 20 40 60 80 100 120 140 20 40 60 80 100 120 140 Survival Time (months) Survival Time (months) 1.0 Poor 0.9 0.8 0.7 Cumulative Proportion Surviving 0.6 Transfusion-independent Transfusion-dependent 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 20 40 60 80 100 120 140 Survival Time (months) Malcovati et al. J Clin Oncol 2005;23:

30 Della Porta MG, et al. Haematologica. 2009
Κριτική του WPSS ΥΠΕΡ Θεωρητικά «δυναμική» ταξινόμηση Χρησιμοποιεί γνώριμες οντότητες (WHO) ΚΑΤΑ Η τακτική μεταγγίσεων διαφέρει μεταξύ χωρών/κέντρων Μικρή σχετικά ηλικία (<69ε) των ασθενών της μελέτης Δε λαμβάνει υπ’ όψη τη συνοσηρότητα Όλοι οι ασθενείς (n=840) Della Porta MG, et al. Haematologica. 2009 fenaux symmeteixe sto IPSS OUDOS METAGGISHS SE POIOTHTA SYGGRAFHS Bowen et al. J Clin Oncol. 2008;26:1180

31 Παθογένεια

32 Γενετικές βλάβες στα ΜΔΣ
MΔΣ ΟMΛ SO we all hoped that this quote by goethe would have been the case in mds Since the 1980s there have been two predominant hypotheses to explain the action of this agent. 1. The first is based on the observation that 5-Aza, and several other active inducing agents, are cytotoxic to differentiating erythroid cells and that drug treatment alters the kinetics of erythroid differentiation. This has been proposed to result in prolonged expression of the g-globin genes which are normally expressed only early in differentiation. 2. The second is based on the observation that 5- Aza is a DNA methyltransferase inhibitor and is presumed to cause demethylation of cellular DNA, including the g-globin gene promoters, leading to activation of the genes. 3. 5-Aza not only induces g-globin expression also suppresses h-globin. 4q24 : ΤΕΤ2 (ογκοκατασταλτικό γονίδιο) στο 19% των ασθενών Delhommeau et al. N Engl J Med 2009;360:

33 Σύνδρομο 5q- (6-10% των ΜΔΣ)
Κλινική εικόνα Ανθεκτική αναιμία Μεγάλη ηλικία Επικράτηση των γυναικών (♀:♂=7:3) Μικρός κίνδυνος εκτροπής σε ΟΜΛ (5-15% vs %) Καλή πρόγνωση Αιματολογική εικόνα Μακροκυτταρική αναιμία (οδηγεί σε εξάρτηση από μεταγγίσεις) Μέτρια λευκοπενία ή φυσιολογικός αριθμός λευκών Φυσιολογικός ή αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων Μοναδική καρυοτυπική ανωμαλία η έλλειψη 5q Υποπλασία της ερυθράς σειράς στο μυελό των οστών Μεγακαρυοκύτταρα με ελαττωμένη λόβωση του πυρήνα <5% βλάστες στο μυελό των οστών

34 Μοναδική καρυοτυπική ανωμαλία η έλλειψη 5q
Steensma & List, Mayo Clin Proc 2005;80:681

35 del(5q) MΔΣ και Πρόγνωση
1.0 isolated del(5q) del(5q) + 1 additional abnormality del(5q)+ multiple abnormalities 0.8 0.6 Cumulative survival 0.4 isolated del(5q) del(5q) + multiple 0.2 del(5q) + 1 p = 60 120 180 240 300 360 Time (months) Giagounidis et al. Hematology 2004;9:

36 ΜΔΣ: Παθογένεια

37

38 Διαταραχή προσκόλλησης
MΔΣ & Μυελικό Μικροπεριβάλλον ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ TNFα, TGFβ, IL1β Βλάβη DNA Διαταραχή προσκόλλησης Srem cells BMSCs VEGF, bFGF VEGF, bFGF T- και B- λεμφοκύτταρα SCF, CSF-1, G-CSF, IL-6 AΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Αγγεία

39 Ανοσολογικές Διαταραχές στα ΜΔΣ
Παραγωγή αυτοαντισωμάτων, μονοκλωνική γαμμαπάθεια, υπο- ή υπερ-γαμμασφαιριναιμία (Hamblin et al, Sem Hematol 1996;33:150) Παρουσία αντιπυρηνικών αντισωμάτων, ρευματοειδούς παράγοντα, anti-DNA αντισωμάτων, θετική αντίδραση Coombs (Greenberg et al, ASH 2002) Αυξημένη συχνότητα αυτοάνοσων νόσων (~10%-15%): αγγειίτιδες, αρθρίτις, πλευρίτις, περικαρδίτις, μυοσίτις (Enright et al, Br J Haematol 1995;91:403)

40 Ανοσολογική Θεωρία Παθογένεσης των ΜΔΣ
Treg dysfunction? ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ MONTELO δρασης ανοσοποιητικού ΣΤΑ ΜΔΣ Α) Η μετάλλαξη στο ΗΣΨ προκαλεί διέγερση του ανοσοποιητικού μέσω νέων αντιγόνων/σημάτων κινδύνου Β) ΤΑ κυτταροτοξικά Τ-ψελσ αναστέλλουν και την ΜΔΣ και την φυσιολογική αιμοποίηση, αλλα΄η πρώτη ανθεκτικότερη και διαφεύγει Γ) Κλωνική επέκταση των Τ-ψελλσ Δ) Ύπερέκριση προ αποπτωτικών κυτοκινών (ΤΝΦ-Α) Ε) ΤΟ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΔΡΑ ΠΟΙΚΙΛΟΤΡΟΠΩΣ: προκαλεί απόπτωση με cell contact (fas-fas ligand) και η παραγωγή VEGF απο τα ΜΔΣ ΗΣΨ προάγει την αγγειογένεση και αποδιοργανώνει τον κυτταρικό πολ/σμο VELCADE TORA KAI POIOS MAS PIANEI! Barrett et al. Haematologica 2009;94:449-51

41 Ανάπτυξη των Th υποομάδων
Naïve CD4 TH1 TH2 Treg TH17 IL-12 IL-4 TGF-β+IL-6 TGF-β T-bet GATA-3 ROR-γt FOXP3 IFN-γ TH-17 assoc cytokines IL-10 4+ 8+ CTL POK Προστασία έναντι μικροβίων, αντικαρκινική δράση Αλλεργία/αντισώματα Αυτοανοσία/παρασιτικές και μυκητιασικές λοιμώξεις Έλεγχος του αμυντικού συστήματος

42 Υπολειτουργούν σε αρχικά ΜΔΣ
T-regs και ΜΔΣ ΕΧΟΥΜΕ ΤΟ ΛΟΙΠΟΝ ΝΑ ΚΑΝΟΥΜΕ ΜΕ ΑΓΝΩΣΤΗ ΝΟΣΟ... While these mice had superior engraftment of normal human bone marrow cells, there was no real difference in the growth of MDS bone marrow cells. In many instances the MDS cells only transiently engrafted; while this did not correlate with the FAB subtype of MDS (i.e., with the blast percentage), only 9 samples were studied and several samples were only transplanted into a single mouse. Nonetheless, there was clear engraftment of MDS cells as cytogenetic markers found in the patient’s MDS cells could be detected in the engrafted cells. Abnormal B cells were generally not found in mice receiving MDS cells, but neither are CD41+ cells, which suggests that the microenvironment may not be conducive to the growth of these lineages from MDS marrow (and not necessarily that the cells infused did not have the ability to generate these specific lineages, although that is also a real possibility). Of note, none of the recipient mice developed acute leukemia. Υπολειτουργούν σε αρχικά ΜΔΣ Kotsianidis et al. Leukemia 2009;23:510-8

43 ΜΔΣ: Παθογένεια

44 SAM = S-adenosyl methionine; SAH = S-adenosyl homocysteine.
Μεθυλίωση DNA (1) NH2 CH3 N O H NH2 H N O 5-Methyl- Cytosine MTASE Cytosine SAM DNA methylation is an enzymatic reaction that is mediated by the enzyme methyltransferase. In humans, only the cytosine base normally undergoes methylation and only when it is followed by a guanine base. CpG structureThe methyl donor is S-adenosyl methionine (SAM) and the reaction generates S-adenosyl homocysteine (SAH). DNA methylation happens after new DNA synthesis. SAH SAM = S-adenosyl methionine; SAH = S-adenosyl homocysteine.

45 Expressed (or ready for expression)
Μεθυλίωση DNA (2) M M M Expressed (or ready for expression) M M M M M M M M M This slides shows the involvement of DNA methylation in gene silencing. Cytosine bases in regulatory areas of genes are normally free of methylation (shown in white on the top graph). Rarely, these sites become hypermethylated (bottom) and this leads to gene silencing. This switch, which is physiologically irreversible, occurs on the inactive X-chromosome in women and is frequent in cancer where it affects tumor-suppressor genes. Imprinted genes are genes whose expression is determined by the parent that contributed them. Silenced

46 Aggerholm et al. Eur J Haematol 2006;76:23-32
Υπερμεθυλίωση και ΜΔΣ (1) so basically the question is : does hypomethylation play a role Promoter hypermethylation of p15INK4B, HIC1, CDH1, and ER is frequent in myelodysplastic syndrome and predicts poor prognosis in early-stage patients Η υπερμεθυλίωση των p15INK4B, HIC1, CDH1 και ER σχετίζεται με κακή πρόγνωση Aggerholm et al. Eur J Haematol 2006;76:23-32

47 Figueroa et al. Blood 2009;114:3448-58
Υπερμεθυλίωση και ΜΔΣ (2) so basically the question is : does hypomethylation play a role Promoter hypermethylation of p15INK4B, HIC1, CDH1, and ER is frequent in myelodysplastic syndrome and predicts poor prognosis in early-stage patients Figueroa et al. Blood 2009;114:

48 ΜΔΣ: Παθογένεια

49 MΔΣ: Παθογένεια Βλάβη DNA stem cell
Διαταραχή προσκόλλησης στο μυελικό στρώμα Αρχικά αυξημένη απόπτωση κυτταροπενίες 4. Αυξημένη αγγειογένεση 5. Ανάπτυξη κι επέκταση του κλώνου 6. Νέες βλάβες στο DNA Oξεία λευχαιμία

50 Σκοπός της θεραπείας στα ΜΔΣ
Ποιότητα Βελτίωση Αλλαγή ζωής κυτταροπενιών φυσικής ιστορίας υποστηρικτική αγωγή Εpo G-CSF IL-11 ATG CSA χαμηλής έντασης ΧΜΘ ASCT Allo-BMT

51

52

53 Terpos et al (Greek MDS Study Group) Br J Haematol 2002;118:174
Epo & MDS (I) Terpos et al (Greek MDS Study Group) Br J Haematol 2002;118:174

54 Epo & MDS (II) *p<0.01

55 Epo & MDS (III) *p<0.001 **p=0.056

56 Hellstrom-Lindberg et al, BJH 2003;120:1037-46
Παράγοντες ανταπόκρισης σε Epo + G-CSF Hellstrom-Lindberg et al, BJH 2003;120:

57 O συνδυασμός Epo+G-CSF αυξάνει τη επιβίωση
OS, overall survivall; HR, hazard ratio; RBC, red blood cell Treatment with EPO and G was associated with significantly improved overall survival, with a hazard ratio of 0.61 and a P value of This improvement in survival was limited to patients with a low pretreatment transfusion burden, defined as requiring < 2 units of packed red blood cells per month. For these patients, the hazard ratio was There was no difference in overall survival, regardless of EPO treatment, in patients with a heavier transfusion burden who required 2 units or more per month. Importantly, there was no increased risk of AML evolution in the patients treated long-term with erythropoietin and G-CSF compared with those patients who received only transfusion therapy. These data indicate that for patients who may benefit from treatment with EPO either alone or with G-CSF, survival may be improved in those with a lower transfusion burden. This study is limited by its nonrandomized, retrospective design, but the fact that matching was performed suggests a very powerful effect on outcome. Jädersten et al. J Clin Oncol 2008;26:

58 IMiDs στα ΜΔΣ

59 Λεναλιδομίδη και ερυθροποιητική ανταπόκριση (1)
p = 0.007 Responders (%) n = 12 n = 23 List et al. NEJM 2005: “Eficacy of Lenalidomide in Myelodysplastic Syndromes” METHODS Forty-three patients with transfusion-dependent or symptomatic anemia received lenalidomide at doses of25 or 10 mg per day or of10 mg per day for 21 days of every 28-day cycle. All patients either had had no response to recombinant erythropoietin or had a high endogenous erythropoietin level with a low probability of benefit from such therapy. The response to treatment was assessed after 16 weeks. RESULTS Neutropenia and thrombocytopenia, the most common adverse events, with respective frequencies of65 percent and 74 percent, necessitated the interruption of treatment or a dose reduction in 25 patients (58 percent). Other adverse events were mild and infrequent. Twenty-four patients had a response (56 percent): 20 had sustained independence fiom transfusion, 1 had an increase in the hemoglobin level of more than 2 g per deciliter, and 3 had more than a 50 percent reduction in the need for transfusions. The response rate was highest among patients with a clonal interstitial deletion involving chromosome 5q31.1(83 percent, as compared with 57 percent among those with a normal karyotype and 12 percent among those with other karyotypic abnormalities; P=0.007) and patients with lower prognostic risk. Of 20 patients with karyotypic abnormalities, 11 had at least a 50 percent reduction in abnormal cells in metaphase, including 10 (50 percent) with a complete cytogenetic remission. After a median followup of 81 weeks, the median duration of transfusion independence had not been reached and the median hemoglobin level was 13.2 g per deciliter (range, 11.5 to 15.8). CONCLUSIONS Lenalidomide has hematologic activity in patients with low-risk myelodysplastic syndromes who have no response to erythropoietin or who are unlikely to benefit from conventional therapy. n = 8 Karyotype List et al, N Engl J Med 2005;352:549-57 Raza et al, Blood 2008;111:86-93

60 Λεναλιδομίδη και ερυθροποιητική ανταπόκριση (2)
* 41 56 8 50 61 6 *P < .001 vs placebo Protocol defined (≥ 26 weeks) IWG (≥ 8 weeks) RBC-TI, red blood cell transfusion independent Fenaux et al. Blood 2009;114: Abstract 944.

61 Υπομεθυλίωση και ΜΔΣ: 5-αζακυτιδίνη
5-aza υποστηρικτική αγωγή 75 mg/m2, sc, για 7 ημέρες κάθε 4w 99 ασθενείς (69 χ.) ασθενείς (67 χ.) RA RARS RAEB RAEBt XMMΛ Άλλο Silverman et al. J Clin Oncol 2002;10:2429

62 5-αζακυτιδίνη στα ΜΔΣ (II)
5-aza υποστηρικτική αγωγή cross-over CR 7 (7%) 0 (0%) 5 (10%) PR 16 (16%) 0 (0%) 2 (4%) Aιμ. Αν. 37 (37%) 5 (5%) 16 (33%) Σύνολο 60 (60%) 5 (5%) 23 (47%) Η απάντηση ήταν ανεξάρτητη του FAB υπότυπου Διάμεσο διάστημα μέχρι την ανταπόκριση: 64 ημέρες Silverman et al. J Clin Oncol 2002;10:2429

63 Ολική Επιβίωση AZA CCR 50,8% % επιβίωση 24,4 μήνες 15 μήνες 26,2%
5 10 15 20 25 30 35 40 Χρόνος από τυχαιοποίηση, μήνες 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 % επιβίωση CCR AZA Log-Rank P = .0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] θάνατοι: AZA = 82, CCR = 113 πλεονέκτημα: 9.4 μήνες Αριθμός κύκλων AZA: 9 (1-39) 24,4 μήνες 15 μήνες 50,8% 26,2%

64 Χρόνος από τυχαιοποίηση, μήνες
AZA έναντι συμβατικής αγωγής: ολική επιβίωση στους ασθενείς με αιματολογική ανταπόκριση Log rank P<.0001 HR = 0.23 [95% CI: 0.10–0.51] 5 10 15 20 25 30 35 40 Χρόνος από τυχαιοποίηση, μήνες 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 % επιβίωση AZA - HI CCR - HI 16.6 μήνες 24 71.7% 27.1% # at risk AZA CCR

65 Aζακυτιδίνη και ΜΔΣ ≥75 ετών
Διάμεσος χρόνος επιβίωσης: 17,7 μήνες 2-ετής ολική επιβίωση: 55% έναντι 15%, P = .0003 Seymour et al. Blood 2008;112: Abstract 3629. 65

66 Χρόνος απάντησης στην αζακυτιδίνη
50%, 2 cycles 87%, 6 cycles Range: 1-22 cycles Cumulative Probability Time (cycles) Quelle: Silverman LR et al. #227, ASH Titel: The Effects of Continued Azacitidine (AZA) Treatment Cycles on Response in Higher-Risk Patients (Pts) with Myelodysplastic Syndromes (MDS). Silverman et al., # 227, ASH 2008

67 5-αζακυτιδίνη: παρενέργειες
ΜΥΕΛΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ grade 3/4 ουδετεροπενία % θρομβοπενία % παροδική τοξικότητα, αναστρέψιμη πριν από κάθε κύκλο Λοιμώξεις % Ναυτία ή έμετος % ΤRM 1% Silverman et al. J Clin Oncol 2002;10:2429

68 Nτεσιταμπίνη: φάση ΙΙΙ
170 ασθενείς με ΜΔΣ: Int-1, -2, high-risk ντεσιταμπίνη (ν=89) υποστηρικτική 15 mg/m2, iv, σε 3h, κάθε 8h, αγωγή (ν=81) για 3 ημέρες κάθε 6w, για 10 κύκλους Ολική ανταπόκριση 25%: ΠΥ 10%, ΜΥ 15% vs. 0% (p<0.001) Διάμεσος χρόνος (ημέρες) μέχρι εκτροπής σε ΟΜΛ ή θάνατο ΜΔΣ DAC Yπ. Αγ. p Όλοι (170) Ιnt-2/high (118) High (44) 338 334 260 263 189 79 0.046 0.005 0.001 Kantarjian et al. Cancer 2006;106:1794

69 Nτεσιταμπίνη: αποτελεσματική στη θρομβοπενία των ΜΔΣ
162 ασθενείς με ΜΔΣ, διάμεσης ηλικίας 71 ετών ΑΜΠ>100x109/L x109/L 21-50 x109/L ΑΜΠ≤20 x109/L Σύνολο MA EA ΣΥΝΟΛΟ 23 4 27 8 35 14 3 17 64 (39,5%) 15 (9,2%) 79 (48,7%) van den Bosch et al. Leuk Res 2004;28:785

70 Σκοπός της θεραπείας στα ΜΔΣ
Ποιότητα Βελτίωση Αλλαγή ζωής κυτταροπενιών φυσικής ιστορίας υποστηρικτική αγωγή Εpo G-CSF IL-11 ATG CSA χαμηλής έντασης ΧΜΘ ASCT Allo-BMT

71 ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ IPSS
Υπ. αγωγή ΟS (έτη) 4ετής επιβίωση (%) Εντ. ΧΜΘ Int-1 Int-2 High 38 26 12 2,2 0,8 0,7 37 11 33 27 53 2,6 3,4 0,9 46 40 19 Oosterveld et al, BJH 2003;123:81

72 De Witte et al (EBMT). Br J Haematol 2000;110:620
HDT + ASCT Κατηγορία ασθενών No 3y-DFS 3y-OS TRM Yποτροπή 173 30% 32% 29% 58% CR-1 126 33% 38% 25% 55% No CR-1 47 18% 14% 51% 64% p-value 0.06 0.01 0.07 0.32 <20y 48 46% 17% 44% 20-40y 66 36% 41% 15% >40y 59 39% 0.08 0.05 0.22 0.27 De Witte et al (EBMT). Br J Haematol 2000;110:620

73 AΛΛΟΓΕΝΗΣ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ
Patients (n) 3y-DFS 3y-OS TRM Relapse All 183 36% 41% 43% RA/RARS 72 55% 53% 37% 13% RAEB/RAEBt/MDS-AML 111 28% 31% 52% <20 163 45% 30% 20-40 388 35% >40 329 50% 39% Early stage 302 47% 26% Int. stage 125 29% 33% 49% Adv. stage 458 32% 46% 42% De Witte et al (EBMT). BJH 2000;110:620

74 Θεραπευτικός Αλγόριθμος
Treatment algorithm for MDS, according to NCCN guidelines. NB ESAs NOT licensed for treatment of MDS Adapted from the NCCN MDS treatment algorithm (

75 Συμπεράσματα Τα ΜΔΣ αποτελούν ετερογενή ομάδα διαταραχών.
Πολλά νέα στοιχεία που αφορούν την παθογένειά τους έχουν δώσει νέες θεραπευτικές επιλογές. Οι αναστολείς της μεθυλτρανσφεράσης του DNA και οι ανοσοτροποποιητές φαίνεται να έχουν πετύχει, μέχρι σήμερα, τα καλύτερα αποτελέσματα σε σχέση με τις υπόλοιπες νέες κατηγορίες φαρμάκων. Ωστόσο και τα νέα φάρμακα δεν έχουν καταφέρει να αλλάξουν δραματικά τη φυσική πορεία της νόσου. Η αλλογενής μεταμόσχευση είναι μέχρι στιγμής η μόνη θεραπεία που μπορεί να προσφέρει πιθανότητα ίασης, αλλά δίδεται μόνο σε νέους ασθενείς με υψηλού κινδύνου ΜΔΣ κατά IPSS.