Πρακτική προσέγγιση ασθενών με αυξημένες τρανσαμινάσες Νικόλαος Κ. Γατσέλης Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας,

Παρουσίαση με θέμα: "Πρακτική προσέγγιση ασθενών με αυξημένες τρανσαμινάσες Νικόλαος Κ. Γατσέλης Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας,"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Πρακτική προσέγγιση ασθενών με αυξημένες τρανσαμινάσες Νικόλαος Κ. Γατσέλης Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, Ιατρική Σχολή Λάρισας

2 Disclosure Research Support: Gilead, Janssen, Bayern, Roche, Abbvie, Regulus, MSD Speaker Bureau: BMS Travel expenses: Janssen, BMS, Novartis, Gilead, TEVA, Abbvie 2

3 Αύξηση ηπατικών ενζύμων Ο εργαστηριακός έλεγχος ρουτίνας έχει αυτοματοποιηθεί και αποτελεί συχνά τμήμα ενός γενικού ελέγχου. Αποτελεί «πρόβλημα» της Α΄Βάθμιας, Β΄Βάθμιας αλλά και της Γ΄Βάθμιας περίθαλψης

4 Πως θα υποψιαστούμε ότι κάποιος έχει ηπατική νόσο; Συμπτώματα / σημεία που δημιουργούν την υπόνοια ηπατικής νόσου: Ασυμπτωματικοί ασθενείς Ανορεξία Κόπωση Μη ειδικάΝαυτία Έμετοι Διανοητική σύγχυση Ίκτερος Περισσότερο Υπέρχρωση ούρων ειδικάΑσκίτης Περιφερικό οίδημα Δυστυχώς κανένα από τα παραπάνω δεν είναι ειδικό ηπατικής νόσου και για πολλούς ασθενείς πρόκειται για πολύ καθυστερημένα ευρήματα

5 Εξετάσεις εκτίμησης της ηπατικής λειτουργίας* Τρανσαμινάσες (AST, ALT) Αλκαλική φωσφατάση, γGT Αλβουμίνη Χολερυθρίνη (ολική & άμεση) Χρόνος προθρομβίνης *Liver function tests (FLTs)

6 Κλινική εκτίμηση χρόνιας ηπατικής νόσου Σημεία χρόνιας ηπατικής νόσου: –spiders, σ. Dupuytren, ερύθημα παλαμών, ατροφία όρχεων, γυναικομαστία Σοβαρή ηπατική νόσος ή/και πυλαία υπέρταση: –ψηλαφητός αρ. λοβός, σκληρό ήπαρ, σπληνομεγαλία, παράπλευρη κυκλοφορία, ασκίτης, μυική ατροφία

7 Τρανσαμινάσες AST: –ήπαρ, καρδιά, μύες, νεφρούς, εγκέφαλο –20% εντόπιση στο κυτταρόπλασμα και 80% στα μιτοχόνδρια του ήπατος –ημίσεια ζωή 17 ώρες (κάθαρση από τα κολποειδή κύτταρα) ALT: –παράγεται κυρίως στο ήπαρ –στο ήπαρ εντόπιση είναι 100% κυτταροπλασματική –ημίσεια ζωή 47 ώρες

8 Τρανσαμινάσες Ευαίσθητοι δείκτες ηπατοκυτταρικής βλάβης Απελευθερώνονται στο πλάσμα με το θάνατο των ηπατοκυττάρων (νέκρωση ή απόπτωση) Μολονότι τα επίπεδά τους αντανακλούν στην έκταση της νέκρωσης ΔΕΝ σχετίζονται με την έκβαση της νόσου

9 Ποιες είναι οι φυσιολογικές τιμές των τρανσαμινασών; ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ Γυναίκα 60 ετών Ασυμπτωματική Ηx: ΑΥ, ΣΔ, δυσλιπιδαιμία Αγωγή:...στατίνη ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ Γυναίκα 60 ετών Ασυμπτωματική Ηx: ΑΥ, ΣΔ, δυσλιπιδαιμία Αγωγή:...στατίνη Χρόνια ηπατίτιδα C 10.6 kPa F3 κατά Metavir προχωρημένη ίνωση

10 Τι θεωρούμε αυξημένες τρανσαμινάσες; Χρησιμοποιείτε μια τιμή ως UNL -40 IU/L (κλασσική τιμή) -19 IU/L (γυναίκες) & 30 IU/L (άνδρες)* -μη βασίζεστε στα UNL των εργαστηρίων Μη χρησιμοποιείτε X UNL ως κριτήρια για λήψη αποφάσεων *Prati et al Ann Intern Med 2002

11 Πού, πότε και πώς;

12 Οξεία ή χρόνια ηπατική νόσος; Διαταραχές PT, αλβουμίνης Γνωστή διάρκεια της διαταραχής των ηπατικών ενζύμων Ιστορικό έκθεσης σε δυνητικούς αιτιολογικούς παράγοντες Κλινικά σημεία ή συνέπειες χρόνιας ηπατικής νόσου Ρυθμός μεταβολής των AST/ALT, PT, χολερυθρίνης –στη χρόνια ηπατική νόσο μεταβάλλονται αργά –στην οξεία νόσο τείνουν να μεταβάλλονται γρήγορα

13 Ποιος είναι ο βαθμός αύξησης των τρανσαμινασών? <300 IU/ml –αλκοολική ηπατίτιδα, NAFLD, χρόνια ιογενής ηπατίτιδα 500 IU/ml έως 5000 IU/ml –οξεία ιογενής ηπατίτιδα, αυτοάνοση ηπατίτιδα, φάρμακα >5000 IU/ml –ισχαιμική ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια από παρακεταμόλη, HSV

14 «Hit and Run» pattern of liver enzymes AST ALT ισχαιμική ηπατίτιδα τοξικός παράγοντας λιθίαση του χοληφόρου δένδρου Τ 1/2 AST 17h T 1/2 ALT 47h

15 Τρανσαμινάσες & αλκοόλ Μία ειδική περίπτωση Vit. B6 = ενζυματικός συμπαράγοντας των AST, ALT ↓Vit. B6 => ↓AST, ↓↓ALT Αλκοόλ μεταφέρει mAST από τα μιτοχόνδρια στο πλάσμα και από εκεί στον ορό. AST > ALT Οι τιμές AST,ALT δεν αντικατοπτρίζουν το βαθμό βλάβης στην αλκοολική νόσο του ήπατος

16 Ποιο είναι το πρότυπα αύξησης των τρανσαμινασών Ηπατοκυτταρικό φάρμακα (NSAIDs, αντιβιοτικά, στατίνες, αντιφυματικά, αντιεπιληπτικά, ακεταμινοφαίνη), αλκοόλ, ιογενείς ηπατίτιδες, αιμοχρωμάτωση, NASH, αυτοάνοση ηπατίτιδα, ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης, νόσος Wilson, ισχαιμική ηπατίτιδα Χολοστατικό φάρμακα (αναβολικά στεροειδή, αντιβιοτικά, αντισυλληπτικά, ολική παρεντερική διατροφή), κίρρωση ήπατος

17 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τιμών τρανσαμινασών Συχνά αίτιαΣχετικά σπάνια αίτια Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Χρήση – κατάχρηση οινοπνεύματος Αυτοάνοση ηπατίτιδαΚοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή CΥπερθυρεοειδισμόςν. Addison NAFLDΈντονη μυική άσκηση Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής)

18 Συχνά αίτια αύξησης τρανσαμινασών Χρήση οινοπνεύματος Αγχολυτικό Κοινωνικό «ελιξήριο» Μικρό ποσοστό των χρηστών αναπτύσσουν εξάρτηση Συχνή η συνύπαρξη & άλλων ηπατικών νοσημάτων (HBV, HCV)

19 Χρήση οινοπνεύματος Ενδελεχές ιστορικό. Κλινική εξέταση AST>ALT > 2:1 (90%) AST<8x και ALT<5x ή κ.φ. γ-GT Μακροκυττάρωση (MCV) US: ναι CT ή MRI: όχι Βιοψία ήπατος ΔΕΝ απαιτείται Έλεγχος για HBV και HCV διόγκωση παρωτίδων ρινόφυμα ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ σ. Dupuytren

20 Χρήση οινοπνεύματος Ερώτηση: Πίνετε; Απάντηση: Όποτε βγαίνω έξω... Ερώτηση: Κάθε πότε βγαίνετε έξω; Απάντηση: Σχεδόν καθημερινά !!! Ερώτηση που δεν γίνεται...

21 Χρήση οινοπνεύματος Ερωτήματα CAGE 1.Have you ever felt you needed to C ut down on your drinking? 2.Have people A nnoyed you by criticizing your drinking? 3.Have you ever felt G uilty about drinking? 4.Have you ever felt you needed a drink first thing in the morning ( E ye-opener) to steady your nerves or to get rid of a hangover? Ewing, JAMA 1984

22 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τιμών τρανσαμινασών Συχνά αίτιαΣχετικά σπάνια αίτια Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Χρήση – κατάχρηση οινοπνεύματος Αυτοάνοση ηπατίτιδαΚοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή CΥπερθυρεοειδισμόςν. Addison NAFLDΈντονη μυική άσκηση Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής)

23 Ιογενείς ηπατίτιδες Στοιχεία από το ιστορικό οικογενειακό ιστορικό (HBV) ταξιδιωτικό ιστορικό (HAV, HEV) σεξουαλικό ιστορικό (HBV, MSM ➔ HAV) καταγωγή (Ασία, Αφρική ➔ HBV) χρήση απαγορευμένων ουσιών (HBV, HDV, HCV) Ηx μετάγγισης πριν το 1992 tattoos

24 Ηπατίτιδα Β

25 Χρόνια ηπατίτιδα Β Το μέγεθος του προβλήματος Malliori, Addiction 1998. Giotakos, Epidemiol Infecti 2003. Dalekos, Eur J Epidemiol 1996. Elefsiniotis, J Clin Virol 2004. Tsakris, Genitourin Med 1997. Antypa-Theodoropoulou, J Chemother 2005. Mina, World J Gastroenterol 2010. Panis, Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986. Gogos, Eur J Epidemiol 2003. Mariolis, Public Health 2006. Elefsiniotis J Clin Virol 2005, ΕΚΤΕΠΝ 2002 Stefos, Eur J Intern Med 2009 Origin Residence

26 Χρόνια ηπατίτιδα Β Γυναίκα 73 ετών νοσηλεύεται το 2012 στην κλινική λόγω πρωτοεμφανιζόμενου ασκίτη υπό τάση 1993: στα πλαίσια εθελοντικής αιμοδοσίας ενημερώθηκε ότι HBsAg (+) Απευθύνθηκε τότε στον οικογενειακό της ιατρό... Κλινικό Παράδειγμα

27 Χρόνια Ηπατίτιδα Β Υπερηχογράφημα ήπατος – έλεγχος για ΗΚΚ Προσδιορισμός AFP Εμβολιασμός για HAV, εφόσον anti-HAV IgG (-) Προσδιορισμός του HBV DNA Βιοψία ήπατος ή Ελαστογραφία ήπατος Ενδεχόμενη έναρξη αντιικής θεραπείας Έλεγχος για ηπατίτιδα δέλτα...

28 Ηπατίτιδα δέλτα anti-HDV  Ο έλεγχος πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς με HBV λοίμωξη στην αρχή της παρακολούθησης και έκτοτε περιοδικά  anti-HDV IgG: ο αρχικός έλεγχος  anti-HDV IgM: οξεία λοίμωξη ή χρόνια με ενεργότητα HDV RNA  διακρίνει ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα δέλτα  συμβάλλει στην απόφαση έναρξης αγωγής  παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσματος

29 Ηπατίτιδα δέλτα – HDV RNA Μη αξιόπιστες και τυποποιημένες εμπορικές μέθοδοι Brichler, Clin Gastroenterol Hepatic 2013

30 Ηπατίτιδα δέλτα – HDV RNA In-house μέθοδοι σε αξιόπιστα εργαστήρια αναφοράς 1st International Quality Control for HDV RNA Viral Load Quantification (2013-2014)

31 Σε τι ποσοστό ελέγχονται οι ασθενείς για συνύπαρξη ηπατίτιδας δέλτα; Manesis, J Hepatol 2013 Gumurdulu, Turk J Gastroenterol 2014

32 Χρόνια ηπατίτιδα C Το μέγεθος του προβλήματος Hadziyannis, J Hepatol 1993. Roussos, WJG 2003. Dalekos, Eur J Clin Invest 1993. Dalekos, Eur J Gastroenterol Hepatol 1995. Sypsa, Eur J Epidemiol 2001. Skliros, J Gastronenterol Hepatol 2001. Papatheodoridis, J Viral Hepat 2014. Hepatogastroenterology 2000. Koulentaki, BMC Public Health 2001. Papatheodoridis, Iatriki 1993. Koulentaki, J Viral Hepat 1999. Gogos, Eur J Epidemiol 2003. Gatselis, Eur J Intern Med 2007 Origin Residence

33 Χρόνια ηπατίτιδα C ανίχνευση των anti-HCV Abs KAI επιβεβαίωση των θετικών αποτελεσμάτων σε 2ο δείγμα

34 Χρόνια ηπατίτιδα C anti-HCV (+) Ανεξαρτήτως τιμών τρανσαμινασών Παραπομπή σε ηπατολογικό κέντρο HCV RNA, γονότυπος βιοψία ή ελαστογραφία ήπατος

35 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τιμών τρανσαμινασών Συχνά αίτιαΣχετικά σπάνια αίτια Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Χρήση – κατάχρηση οινοπνεύματος Αυτοάνοση ηπατίτιδαΚοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή CΥπερθυρεοειδισμόςν. Addison NAFLDΈντονη μυική άσκηση Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής)

36 Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Λιπώδες ήπαρ Στεάτωση Μη-αλκοολική Στεατοηπατίτιδα Ίνωση Κίρρωση ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ παχυσαρκία υπερινσουλιναιμία περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη διαβήτης υπερτριγλυκεριδαιμία υπέρταση Πρόκειται για μια «σχετικά καλοήθη» νόσο Πρόκειται για μια «σχετικά καλοήθη» νόσο

37 Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Δεν σε προστατεύει από το να έχεις μία άλλη ηπατική νόσο

38 Prevalence of steatosis/steatohepatitis in PBC patients 38% of 281 PBC patients had histological findings of NAFLD Gatselis & Dalekos (data in preparation)

39 Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Διαγνωστική πρόκληση

40 Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Σταδιοποίηση

41 Αντικειμενική εξέταση (σημεία πυλαίας υπέρτασης) Εργαστηριακός έλεγχος (ηπατική βλάβη, βιοσυνθετική ικανότητα) Απεικόνιση / Ελαστογραφία ήπατος (Fibroscan®) / CAP® Βιοψία ήπατος Βιοδείκτες (αποτελούν αντικείμενο εντατικής έρευνας)

42

43 Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Σταδιοποίηση Η στεάτωση μπορεί να αυξάνει ψευδώς την ηπατική ακαμψία Myers, Can J Gastro 2010

44 Liver stiffness in NAFLD: A comparison of supersonic shear imaging, Fibroscan and ARFI with liver biopsy Cassinotto, Hepatology 2016 Association with measurement failures: BMI ≥ 30 kg/m2 waist circumference > 102 cm parietal wall thickness

45 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τιμών τρανσαμινασών Συχνά αίτιαΣχετικά σπάνια αίτια Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Χρήση – κατάχρηση οινοπνεύματος Αυτοάνοση ηπατίτιδαΚοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή CΥπερθυρεοειδισμόςν. Addison NAFLDΈντονη μυική άσκηση Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής)

46 Φάρμακα – τοξικές ουσίες Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Αντιβιοτικά συνθετικές πενικιλλίνες, κινολόνες, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη Αντιεπιληπτικά φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη Υπολιπιδαιμικά Αναβολικά Ομοιοπαθητικά φάρμακα και «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Τοξικές ουσίες κοκαΐνη, «έκσταση», LSD, κόλλες-διαλυτικά ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΣΥΝΗΘΩΣ ΔΕΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ «ΥΠΟΠΤΩΝ» ΟΥΣΙΩΝ & ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΣΥΝΗΘΩΣ ΔΕΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ «ΥΠΟΠΤΩΝ» ΟΥΣΙΩΝ & ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

47 Θεραπευτική – Διαγνωστική Προσέγγιση EASL, AIH Guidelines 2015.

48 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τιμών τρανσαμινασών Συχνά αίτιαΣχετικά σπάνια αίτια Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Χρήση – κατάχρηση οινοπνεύματος Αυτοάνοση ηπατίτιδαΚοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή CΥπερθυρεοειδισμόςν. Addison NAFLDΈντονη μυική άσκηση Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής)

49 Σπανιότερα αίτια τρανσαμινασαιμίας Νόσος Wilson:  Σερουλοπλασμίνη (↓)  Δακτύλιος Kayser – Fleicher  Χαλκός ορού / ούρων 24ώρου  Γενετικός έλεγχος σε άτομα <40 ετών  Βιοψία ήπατος Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης  νεαρή ηλικία, θετικό οικογενειακό ιστορικό, εμφύσημα  Ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων (μείωση των α1 σφαιρινών)  Μέτρηση α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση 1 ο παθής ή 2 ο παθής  μελάγχρωση δέρματος, ΣΔ, αρθροπάθειες, καρδιομεγαλία, κορεσμός τρανσφερίνης  γενετικός έλεγχος για αιμοχρωμάτωση (C282Y, H63D, γονιδίου HFE)  Αλκοολική ηπατοπάθεια, επαναλαμβανόμενες μεταγγίσεις κ.α. Κοιλιοκάκη  Deamidated anti-gliadin antibodies (IgA)

50 Συνήθη & σπάνια αίτια αυξημένων τιμών τρανσαμινασών Συχνά αίτιαΣχετικά σπάνια αίτια Αρκετά έως εξαιρετικά σπάνια αίτια Χρήση – κατάχρηση οινοπνεύματος Αυτοάνοση ηπατίτιδαΚοιλιοκάκη Χρόνια ηπατίτιδα Β ή CΥπερθυρεοειδισμόςν. Addison NAFLDΈντονη μυική άσκηση Κληρονομικές δτρχες του μεταβολισμού των μυικών κυττάρων Φάρμακα, τοξικές ουσίες και/ή «υγιεινά» συμπληρώματα διατροφής Νόσος Wilson Επίκτητες παθήσεις των μυών (π.χ. πολυμυοσίτις) Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής)

51 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Δεν είναι νόσος αποκλειστικά γυναικών νεαρής ηλικίας Δεν υπάρχει χαρακτηριστικό σημείο ή σύμπτωμα Οξεία ικτερική ηπατίτιδα στο 20-30% Ασυμπτωματική νόσος στο 10-20% Φυσική εξέταση: μπορεί χωρίς ευρήματα ΑΛΛΑ ΚΑΙ σημεία προχωρημένης νόσου Συνύπαρξη & άλλων αυτοανόσων νοσημάτων στον ασθενή ή 1 ου βαθμού συγγενή Zachou et al, J Hepatol 2013. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2012. Gatselis, WJH 2015. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2016. EASL, J Hepatol 2015.

52 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Εργαστηριακά AST/ALT (0.5 - 50x UNL) Bilirubin (0.5 - 50x UNL) γ-σφαιρίνες (IgG, 1.1 – 5.0x UNL)* ALP κ.φ. ή μέτρια αυξημένη *Δυστυχώς ο προσδιορισμός της συχνά δεν γίνεται. Τιμές φυσιολογικές μπορούν να βρεθούν σε ηλικιωμένους ή οξείες περιπτώσεις Zachou et al, J Hepatol 2013. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2012. Gatselis, WJH 2015. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2016. EASL, J Hepatol 2015.

53 Αυτοάνοση ηπατίτιδα

54 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Ταξινόμηση & αυτοαντισώματα Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002. Zachou et al, J Autoimmun Dis 2004. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2012. Gatselis, WJH 2015. EASL, J Hepatol 2015.

55 4 παιδιά (Νοσοκομείο Παίδων)

56 Severe acute non-A, non-B, non-C hepatitis: consider other acute viral hepatitis, not only AIH ♂68 ετών Hx: ΣΔΙΙ, οπισθοπεριτοναϊκής ίνωσης Αλκοόλ: 4 units/day, stop προ 5ετίας AST 893 / ALT 960 / γGT 149 / ALP 264 / TBILI 8.77 / IgG 2400 / INR 1.24 / ALB 3.07 Φαρμακευτική αγωγή: αντιδιαβητικά δισκία (χωρίς πρόσθετη αλλαγή) Α/Ε: ίκτερος, spiders, ερύθημα παλαμών, ηπατοσπληνομεγαλία Fibroscan: 70.6 kPa Gatselis, Zachou, Dalekos (data in preparation) Κλινικό Παράδειγμα

57 Severe acute non-A, non-B, non-C hepatitis: consider other acute viral hepatitis, not only AIH Διαφορική διάγνωση –HAV, HBV, HCV: αρνητικά –αλκοόλ: διακοπή από 5ετίας –τοξικός παράγοντας: καμία αλλαγή στη φαρμακευτική αγωγή –AH: probable [(score 6) SMA 1/320, IgG 2400, ανεπιτυχής προσπάθεια για βιοψία ήπατος] Gatselis, Zachou, Dalekos (data in preparation) Kidney Stomach Κλινικό Παράδειγμα

58 Severe acute non-A, non-B, non-C hepatitis: consider other acute viral hepatitis, not only AIH Θεραπευτική αγωγή: με Prednisolone + MMF Απορρύθμιση ΣΔ, ισχαιμικό ΑΕΕ, ηπατική εγκεφαλοπάθεια Διακοπή ανοσοκαταστολής στον 1 ο μήνα Gatselis, Zachou, Dalekos (data in preparation) anti-HEV IgG + IgM positive HEV RNA 8500 IU/ml Οξεία ηπατίτιδα E Κλινικό Παράδειγμα 8

59 Ευχαριστώ για την προσοχή σας!

60 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (-) Σε ποιο εργαστήριο; Πόσες φορές κατά τη διάρκεια της νόσου; Με ποια μέθοδο; Εμπορικές ή in-house; Ποια αραίωση θεωρείται θετική (π.χ. AMA 1:10 είναι αρνητικά;) Ποιο υπόστρωμα χρησιμοποιήθηκε; Ποιο conjugate;

61 Διακύμανση των τρανσαμινασών AST, ALT, BILI σε οξεία ισχαιμική ηπατίτιδα AST, ALT, BILI σε οξεία ιογενή ηπατίτιδα

62 Τρανσαμινασαιμία από φάρμακα Continued treatment ALAT 1 ULN 5 ULN DRUG 3. Fulminant hepatitis 1. Adaptation 2. Chronic liver disease

63 CLINICAL SUB- CLINICAL 15%  Transaminases 1% Jaundice 0.1% Death 30%  Transaminases Unfractionated heparin Isoniazid ALT > 10 ULN Black, Gastroenterology 1975. Monreal, Eur J Clin Pharmacol 1989. Huang, Hepatology 2002 Τρανσαμινασαιμία από φάρμακα

64 H NASH δεν είναι μία προστατευτική νόσος!!! Κλινικό Παράδειγμα  Άνδρας 58 ετών, ασυμπτωματικός, ΒΜΙ: 32 kg/m 2  Παραπομπή για ↑AST, ALT, γ-GT, ALP (από 6μήνου)  Αρνητικοί δείκτες για ιογενείς ηπατίτιδες ΣΔ  Ιστορικό ΣΔ υπό γλικλαζίδη 160 mg από 4μήνου  Όχι ιστορικό χρήσης άλλων σκευασμάτων ή αλκοόλ  Εργαστηριακά:  U/S άνω κοιλίας: αυξημένη ηχογένεια ήπατος (NAFLD) AST 59 U/LChol 256 mg/dl ALT 118 U/LHbA1 C 7.5 ALP 110 U/LIgG 1673 mg/dl γGT 291 U/LIgM 105 mg/dl

65 Διερεύνηση Ασθενούς με Τρανσαμινασαιμία και ΣΔ Αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος vs. NAFLD/NASH Διαφορική διάγνωση Στεάτωση ± Στεατοηπατίτιδα Αυτοάνοσο νόσημα ήπατος (ΑΙΗ, ΠΧΚ, ΠΣΧ)

66 Διερεύνηση Ασθενούς με Τρανσαμινασαιμία και ΣΔ Αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος vs. NAFLD/NASH Η NAFLD/NASH έχει τελείως διαφορετική πρόγνωση σε σχέση με αυτή των αυτοανόσων νοσημάτων ήπατος Είναι σημαντική η διαφορική διάγνωση NAFLD–Αυτοανόσων νοσημάτων ήπατος? Η θεραπευτική αντιμετώπιση της NAFLD διαφέρει σημαντικά από αυτή των αυτοανόσων νόσων του ήπατος

67 Διερεύνηση Ασθενούς με Τρανσαμινασαιμία και ΣΔ Αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος Άνδρας 58 ετών Liver Hep2 KidneyStomach  IIF Hep2 cells: ANA coarse speckled 1/640  IIF rat sections: SMA VGT 1/160  F-actin & α-actinin Abs: positive  SLA/LP: positive

68 Διερεύνηση Ασθενούς με Τρανσαμινασαιμία και ΣΔ Αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος Βιοψία ήπατος Άνδρας 58 ετών  Στεάτωση w/o στεατοηπατίτιδα  Πυλαία διαστήματα διευρυμένα, διήθηση με λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα, ορισμένα με περιπυλαία ηπατίτιδα ΑΙΗ

69 Σπανιότερα αίτια τρανσαμινασαιμίας Κοιλιοκάκη Κλινικό Παράδειγμα

70 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Η AH πρέπει να εξετάζεται σοβαρά σε όλες τις περιπτώσεις αδιευκρίνιστης οξείας ή χρόνιας ηπατοπάθειας ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τίτλο Abs, την παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων & υπό προϋποθέσεις ακόμα και όταν υπάρχει γνωστή άλλη ηπατοπάθεια. Hennes et al, Hepatology 2008. Papamichalis et al, J Autoimmune Dis 2007. Gatselis et al, Dig Liver Dis 2010. Rigopoulou et al, Ann Hepatol 2013.

71 Αύξηση ηπατικών ενζύμων Επανέλεγχος προς επιβεβαίωση των παθολογικών τιμών Αναζήτηση προηγούμενων εργαστηριακών εξετάσεων Εκτίμηση του βαθμού της αύξησης Διαφορετικός ο διαγνωστικός αλγόριθμος της τρανσαμινασαιμίας από εκείνον της αύξησης των χολοστατικών ενζύμων

72 Αυτοάνοση ηπατίτιδα Καθυστέρηση στη διάγνωση Zachou et al, J Hepatol 2013. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2012. Gatselis, WJH 2015. Zachou et al, Aliment Pharmacol Ther 2016.

73 Severe acute non-A, non-B, non-C hepatitis: consider other acute viral hepatitis, not only AIH ♂50 ετών Hx: Ca μαστού (ΧΜΘ+ΑΚΘ προ 5ετίας), θυρεοειδίτιδα Hashimoto AST 1231 / ALT 1343 / γGT 263 / ALP 404 / TBILI 14.7/ IgG 1770 / INR 0.94 / ALB 3.62 Φαρμακευτική αγωγή: αναστολέας αρωματάσης από 9μήνου Α/Ε: ίκτερος Gatselis, Zachou, Dalekos (data in preparation) Κλινικό Παράδειγμα

74 Severe acute non-A, non-B, non-C hepatitis: consider other acute viral hepatitis, not only AIH Διαφορική διάγνωση –HAV, HBV, HCV: αρνητικά –αλκοόλ: όχι –τοξικός παράγοντας: καμία αλλαγή στη φαρμακευτική αγωγή –Wilson: σερουλοπλασμίνη κ.φ., KF (-) –AH: βέβαιη [(score 8) SMA 1/640, IgG 1770, τυπική βιοψία ήπατος με φλεγμονή στα πυλαία και τα λόβια / εμπεριπόληση] Gatselis, Zachou, Dalekos (data in preparation) Κλινικό Παράδειγμα

75 Severe acute non-A, non-B, non-C hepatitis: consider other acute viral hepatitis, not only AIH Θεραπευτική αγωγή: με Prednisolone Διακοπή ανοσοκαταστολής στον 1 ο μήνα Gatselis, Zachou, Dalekos (data in preparation) anti-HEV IgG + IgM positive HEV RNA 3100000 IU/ml Οξεία ηπατίτιδα E Κλινικό Παράδειγμα