Αντιπηκτική αγωγή Μ. Ματσάγκας

Στόχοι μαθήματος Να μπορείτε να ξεκινήσετε σωστά, να ελέγξετε αποτελεσματικά και να τροποποιήσετε κατάλληλα την αρχική και τη μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή σε ασθενή με φλεβική θρομβοεμβολική νόσο, να συστήσετε την ορθή διάρκειά της, και να διαγνώσετε σωστά και αντιμετωπίσετε αρχικά τις επιπλοκές της Να αναζητήσετε αποτελεσματικά στην ελληνική και διεθνή βιβλιογραφία τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιπηκτική αγωγή

Two types of thrombosis Venous Fibrin-rich clot (coagulation) Arterial Platelet-rich clot (platelets and coagulation)

What are the properties of an ideal anticoagulant? Oral administration Convenient use both in and out of hospital Wide therapeutic window Broad safety margin at a wide range of effective doses Low risk of food and drug interactions Ease of use regardless of concomitant medications and diet Predictability Safe and effective regulation of coagulation from the first dose and throughout therapy No monitoring No need for routine laboratory monitoring: saves healthcare costs through fewer hospital/physician visits and has less impact on patients’ time Fixed dose Fixed doses for the majority of patients: no need for dose adjustment

Commonly used anticoagulants in VTE Prevention and Treatment Parenteral anticoagulants Unfractionated heparin Low molecular weight heparins Indirect Factor Xa inhibitor (fondaparinux) Oral anticoagulants Vitamin K antagonists

Traditional anticoagulants: a lot of drawbacks UFH1 Parenteral administration Monitoring and dose adjustment required Risk of HIT LMWH1 Weight-adjusted dosing Oral VKAs2 Narrow therapeutic window Interaction with food and drugs Frequent monitoring and dose adjustment required Hirsh J et al. Chest 2008;133;141S–159S; Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S

The evolution of anticoagulant drugs 2004 2008 2002 1990s 1980s Indirect Factor Xa inhibitor Oral direct thrombin inhibitors Oral direct Factor Xa inhibitors 1940s Direct thrombin inhibitors 1930s LMWHs VKAs Heparin IIa Xa AT + Xa IIa AT + Xa + IIa (Xa > IIa) AT + Xa + IIa (1:1 ratio) II, VII, IX, X (Protein C, S) Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61-75

New and Emerging Anticoagulants Anti – IIa Dabigatran (oral) Odiparcil (oral) Flovagatran (parenteral) Pegmusirudin (parenteral) Peg Hirudin Desiruidin Anti – Xa : direct Rivaroxaban (oral) Apixaban (oral) Edoxaban (oral) Betrixiban (oral) Otamixaban (parenteral) LY – 517717 (oral) DU – 176B (oral) DX – 9065a (parenteral) PRT054021 (oral) Anti – Xa : indirect Idraparinux biotinylated (parenteral)

Site of Action for anti-coagulant drugs Extrinsic XII Intrinsic XI Tissue Factor IX AT UH, LMWHs & Indirect Xa Inhibitors “-parinux” VII Warfarin VIII X Direct Xa Inhibitors “-xaban” V Factor Xa Inhibitors: block thrombin generation - Direct - Indirect: requires the binding of antithrombin Factor IIa Inhibitors: block the activity of thrombin = the enzyme that catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin - Whether you are inhibiting Factor Xa or Factor IIa = the net effect is a reduction in thrombin activity and fibrin formation, events that result in inhibition of coagulation. II Direct Thrombin Inhibitors “-gatran” Fibrinogen Fibrin Clot

Φαρμακευτική αγωγή Παραντερικά αντιπηκτικά Unfractionated heparin Low molecular weight heparins Indirect Factor Xa inhibitor (fondaparinux) Από του στόματος αντιπηκτικά Vitamin K antagonists Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Endoxaban

Σύγκριση νέων αντιπηκτικών με Warfarin Features Warfarin New Agents Onset Slow Rapid Dosing Variable Fixed Indications Same Same Food effect Yes No Drug interactions Yes Yes Monitoring Yes No Half-life Long Short Antidote Yes No

European Medicines Agency (EMA) US Food and Drug Administration (FDA) Current Approved Indications Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Edoxaban Stroke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation Prevention of VTE in patients undergoing hip or knee replacement Acute treatment of DVT/PE Secondary prevention of DVT/PE

NOACs and renal impairment Renal excretion Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban about 80% about 30 - 40%

NOACs and renal impairment in VTE CrCL (mL/min) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban > 50 LMWH for 9 days 150md x 2 15mg x 2 (3 weeks) 20mg x 1 10mg x 2 (7 days) 5mg x 2 LMWH for 5 days 60mg x 1 30-50 LMWH for 9 days 150mg x 2 * High risk of bleeding 110mg x 2 15mg x 1 * BW<60Kg + Age>80 2.5mg x 2 LMWH for 5 days 30mg x 1 15-30 Contraindicated < 15

Φλεβική Θρομβοεμβολική Νόσος ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ

VTE Prevention Anticoagulants are the cornerstones of thromboprophylaxis for VTE. There is strong evidence that appropriately used thromboprophylaxis reduces the incidence of VTE. Mechanical thromboprophylaxis devices graduated compression stockings intermittent pneumatic compression venous foot pumps are recommended by current guidelines in patients at high risk of bleeding, or as an adjunct to anticoagulant-based prophylaxis

Προφύλαξη Φαρμακολογική Ηπαρίνη ΜΜΒΗ, Fontaparinux Ανταγωνιστές Vitamin K Ασπιρίνη Νέα από του στόματος αντιπηκτικά Μηχανική Συσκευές διαβαθμισμένης συμπίεσης Κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης Φίλτρο κάτω κοίλης Συνδυασμός φαρμακολογικής-μηχανικής

BMJ. 1999;318:593-596

February 2012; 141(2_suppl) Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

Recommendations 9th ACCP guidelines 2012

Recommendations 9th ACCP guidelines 2012

Φλεβική Θρομβοεμβολική Νόσος ΘΕΡΑΠΕΙΑ

February 2012; 141(2_suppl) Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

VTE: disease phases and conventional anticoagulation treatment strategies Phases of the disease Intermediate Acute Types and intensity of conventional anticoagulation treatment UFH, LMWH, fondaparinux At least 5 days Initial, parenteral therapeutic dose VKA INR 2.0–3.0 or 1.5–1.9 >3 months/years/indefinite* At least 3 months VKA INR 2.0–3.0 Long-term maintenance anticoagulation/ secondary prevention Early maintenance/secondary prevention Long term

NOACs for the treatment of VTE Phases of the disease Intermediate Acute Long term Dabigatran 150mg x 2, Edoxaban 60mg x 1 NOACs treatment for VTE: Dabigatran, Edoxaban UFH, LMWH, fondaparinux Initial, parenteral therapeutic dose At least 5 - 9 days

NOACs for the treatment of VTE Phases of the disease Intermediate Acute Long term NOACs treatment for VTE: Rivaroxaban, Apixaban Initial larger dose Rivaroxaban 20mg x 1, Apixaban 5mg x 2 Rivaroxaban 15mg x 2 for 21 days Apixaban 10mg x 2 for 7 days

Διάρκεια θεραπείας ΕΦΘ In patients with an isolated distal DVT of the leg provoked by surgery or by a nonsurgical transient risk factor (see remark), we suggest treatment with anticoagulation for 3 months over treatment of a shorter period (Grade 2C) and recommend treatment with anticoagulation for 3 months over treatment of a longer time limited period (eg, 6 or 12 months) (Grade 1B) or extended therapy (Grade 1B regardless of bleeding risk) Περιφερική ΕΦΘ Διάρκεια θεραπείας ΕΦΘ μετά από Χ/Ο 3 μήνες

Κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης In patients with acute symptomatic DVT of the leg, we suggest the use of compression stockings (Grade 2B) Εφαρμογή καλτσών διαβαθμισμένης συμπίεσης για τουλάχιστον 2 έτη

Διάρκεια θεραπείας ΠΕ Διάρκεια θεραπείας ΠΕ μετά από Χ/Ο 3 μήνες In patients with PE provoked by surgery, we recommend treatment with anticoagulation for 3 months over (i) treatment of a shorter period (Grade 1B), (ii) treatment of a longer time limited period (eg, 6 or 12 months) (Grade 1B), or (iii) extended therapy (Grade 1B regardless of bleeding risk) Διάρκεια θεραπείας ΠΕ μετά από Χ/Ο 3 μήνες

VTE Treatment Duration Idiopathic VTE at least 6 months Cancer patients at least 6 months probably till cancer considered inactive Pregnancy at least till the end of puerperium Previous VTE history individualization

Φλεβική Θρομβοεμβολική Νόσος ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

Ινστιτούτο Αγγειακών Παθήσεων http://www.ivd.gr

Εκπαιδευτικά Σεμινάρια για την Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική αγωγή Εκπαιδευτικά Σεμινάρια για την Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική αγωγή

Εκπαιδευτικά Σεμινάρια για την Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική αγωγή Εκπαιδευτικά Σεμινάρια για την Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική αγωγή

Εκπαιδευτικές Εκδόσεις για την Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική αγωγή Εκπαιδευτικές Εκδόσεις για την Θρόμβωση και την Αντιθρομβωτική αγωγή

Εκπαιδευτικές εκδηλώσεις για το κοινό

Εκπαιδευτικές εκδόσεις για το κοινό