Τ-ΔΕΡΜΑΤΙΚΑ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΣΥΧΝΟΤΗΣ Τα Πρωτοπαθή Δερματικά Λεμφώματα από Τ λεμφοκύτταρα (ΠΔΤΛ): 75% των πρωτοπαθών δερματικών λεμφωμάτων 2/3 ΠΔΤΛ: Σπογγοειδής Μυκητίαση και Σύνδρομο Sezary Ετήσια επίπτωση 9.6/1Χ106 Διάμεση ηλικία εμφάνισης 50 έτη Υπεροχή άρρενος φύλου (1.9) και άτομα Αφρικανικής καταγωγής Όχι σαφείς περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες (HTLV-1 και ATCLL) Criscione VD, 2007

Πρωτοπαθή δερματικά Τ-λεμφώματα Ορισμός: Εξωλεμφαδενικά μη Hodgkin λεμφώματα προερχόμενα από κακοήθη κλωνικά ώριμα λεμφοκύτταρα, τα οποία διηθούν το δέρμα WHO – EORTC ταξινόμηση πρωτοπαθών δερματικών Τ και ΝΚ/Τ λεμφωμάτων Ιστολογικός τύπος Συχνότητα (%) 5ετής επιβίωση (%) Ποικιλίες σπογγοειδούς μυκητίασης Κλασική Θυλακιοτρόπος Πατζετοειδής δικτύωση Χαλαρό κοκκιωματώδες δέρμα 44 4 <1 88 80 100 Σύνδρομο Sezary 3 24 T-λευχαιμία / λέμφωμα ενηλίκων Πρωτοπαθείς CD30+ λεμφοϋπερπλαστικές εξεργασίες 20 95-100 Τ λέμφωμα τύπου υποδοριίτιδας 1 82 Εξωλεμφαδενικό ΝΚ/Τ λέμφωμα, ρινικού τύπου Επιθετικό Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών περιφερικών Τ-λεμφωμάτων, μη περαιτέρω ταυτοποιούμενων <6 16-75

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ-ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΜ: Επιδερμοτροπισμός. Διήθηση ανω δερμίδας και επιδερμίδας από μικρά, μέσου-μεγέθους λεμφοκύτταρα με εγκεφαλόμορφο πυρήνα. Σχηματισμός μικροαποστηματίων Pautrier (37.5%) Άτυπα λεμφοκύτταρα με άλω στην επιδερμίδα Ζωνοειδές πρότυπο διήθησης CD3+ CD4+ CD8- CD2- CD5- και/ή CD7- TCR+

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ-ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣS: κυτταρικά διηθήματα πιο μονότονα, απουσιάζει ενίοτε ο επιδερμοτροπισμός Στο 1/3 των δερματικών βιοψιών μη-ειδική εικόνα Λεμφαδένες: πυκνή, μονότονη διήθηση από κύτταρα Sezary με εξάλειψη της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής Ο μυελός των οστών μπορεί να προσβληθεί αλλά τα διηθήματα είναι αραιά

ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΣΜ

ΘΥΛΑΚΙΟΤΡΟΠΟΣ-ΟΓΚΟΜΟΡΦΗ ΣΜ

ΛΕΜΦΩΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΒΛΑΤΙΔΩΣΗ/ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΛΕΜΦΩΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΒΛΑΤΙΔΩΣΗ/ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΑΝΑΠΛΑΣΤΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ

ΣΥΝΔΡΟΜΟ SEZARY

T-λέμφωμα/λευχαιμία ενηλίκων (ΑTLL) Λεμφωματώδης μορφή: λεμφαδενοπάθεια χωρίς διήθηση περιφερικού αίματος, δερματικές βλάβες Χρόνια μορφή: αποφολιδωτικό δερματικό εξάνθημα, λίγα άτυπα λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα Έρπουσα μορφή: δερματικές ή πνευμονικές βλάβες, >5% νεοπλασματικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα 10

Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών Τ- περιφερικών λεμφωμάτων. 1 Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών Τ- περιφερικών λεμφωμάτων. 1.Πρωτοπαθές δερματικό γδ Τ-λέμφωμα Κλινική εικόνα – Ενήλικες – Διάσπαρτες πλάκες / όγκοι συχνά εξελκωμένοι – Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο –Β συμπτώματα –Επιθετική πορεία Ιστολογική εικόνα – Διήθηση επιδερμίδας / χορίου / υποδορίου – Οζώδης / διάχυτη διήθηση μικρού / μέσου / μεγάλου μεγέθους λεμφοειδών κυττάρων Ανοσοφαινότυπος – CD3+ / CD2+ / βF1- / CD56+ / CD4- / CD8- - Κυτταροτοξικά μόρια +

Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών Τ- περιφερικών λεμφωμάτων 2 Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών Τ- περιφερικών λεμφωμάτων 2. Επιθετικό επιδερμοτροπικό CD8+ δερματικό Τ-λέμφωμα Κλινική εικόνα – Ενήλικες – Διάσπαρτες ελκωτικές / αιμορραγικές βλάβες – Εξωδερματική διασπορά συχνή – Επιθετική κλινική πορεία Ιστολογική εικόνα – Επιδερμοτροπισμός – Αγγειακή διήθηση από έντονα άτυπα κύτταρα – Επέκταση στο υποδόριο λίπος Ανοσοφαινότυπος –CD3 + / CD8+ / CD4- / CD56- / CD45RO- / βF1+ / Kυτταροτοξικά μόρια+ /ΕΒV- CD8

Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών Τ- περιφερικών λεμφωμάτων 3 Σπάνιοι τύποι πρωτοπαθών δερματικών Τ- περιφερικών λεμφωμάτων 3. Πρωτοπαθές δερματικό CD4+ Τ-λέμφωμα από μικρού/μέσου μεγέθους κύτταρα Κλινική εικόνα – Ενήλικες με μονήρη συνήθως αλλοίωση στο άνω ήμισυ του σώματος - Απουσία κηλίδων / πλακών (δ.δ. από σπογγοειδή μυκητίαση) - Σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση Ιστολογική εικόνα – Διήθηση χορίου με επέκταση στον υποδόριο ιστό - Επιδερμοτροπισμός συνήθως απών (δ.δ. από σπογγοειδή μυκητίαση) Ανοσοφαινότυπος -CD3+ / CD4+ / CD8- / CD30- / βF1+ - Απώλεια CD2, CD5, CD7

4. CD4+ CD56+ AΙΜΑΤΟΔΕΡΜΙΚΟ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ Διήθηση όλης της δερμίδας χωρίς επιδερμοτροπισμό Μεσαίου μεγέθους βλαστικά κύτταρα Ακανόνιστοι πυρήνες με λεπτή χρωματίνη, μικρά πυρήνια Διάχυτη διήθηση λεμφαδένων, μυελού CD4+, CD56+ (rarely negative), CD43+, CD45RA, PDC markers: CD123, BDCA-2, CD303, TCL1, CLA Variable expression of TdT και CD68. Negative for B and T cell markers, MPO, lysozyme, CD34 and CD117 Absent EBV No rearranged TCR

4. CD4+ CD56+ AΙΜΑΤΟΔΕΡΜΙΚΟ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ

Κλινική Σταδιοποίηση Σ.Μ.,ΣS (ISCL-EORTC 2007) Κηλίδες, βλατίδες +/-πλάκες <10% επιφάνειας σώματος→Τ1α μόνο κηλίδες, Τ1b κηλίδες+/πλάκες T2 Όπως Τ1 σε έκταση >10% επιφάνειας σώματος→Τ2α, Τ2b T3 1 ή περισσότεροι όγκοι (δ≥ 1cm) T4 Ερυθροδερμία ≥80% BSA N0 Μη ψηλαφητή λεμφαδενοπάθεια N1 Λεμφαδενοπάθεια με ιστολογική εικόνα Gr 1 (Dutch) ή LNO-2 (NCI) N1a TCR(-) N1b TCR(+) N2 Λεμφαδενοπάθεια με ιστολογική εικόνα Gr 2 ή LN3 N2a TCR(-) N2b TCR(+) N3 Λεμφαδενοπάθεια με ιστολογική εικόνα Gr 3-4 ή LN4 ανεξαρτήτως TCR Νx Λεμφαδενοπάθεια χωρίς ιστολογική εξέταση Μ0 Όχι σπλαχνική νόσος Μ1 Σπλαχνική νόσος (περιγραφή του οργάνου και ιστολογική τεκμηρίωση) Β0 ΒΟa: ≤5% άτυπα κύτταρα τύπου Sezary, TCR(-), Β0b: ≤ 5% άτυπα κύτταρα, TCR(+) Β1 Β2 Άτυπα κύτταρα >5%, B1a TCR(-), B1b TCR(+) αλλά δεν πληρεί το Β2 Μεγάλο φορτίο νόσου στο αίμα (Sezary≥1000/μλ) με TCR(+)

Κλινική Σταδιοποίηση ΣM και ΣΣ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Πρόγνωση ΠΔΤΛ - Ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση είναι η έκταση νόσου, οι εξωδερματικές εκδηλώσεις και η ηλικία Μετατροπή σε μεγάλα κύτταρα (≥25%) Όγκοι LDH Μεγάλο φορτίο κυττάρων Sezary στο αίμα Τ μονοκλωνικός πληθυσμός στο αίμα

Πρόγνωση ΠΔΤΛ Blood 2009

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) - PUVA - UVB - Τοπικά κορτικοειδή - Τοπική ακτινοβόληση - HN2 - BCNU

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) EVALUATION OF PUVA TREATMENT IN 57 EARLY STAGE MYCOSIS FUNGOIDES PATIENTS. C ANTONIOU, MD, V NIKOLAOU, MD, M SIAKANTARIS, MD, A STRATIGOS, MD, A KATSAMBAS, MD, E PAPADAVID, MD. NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΑ, ΙΒ και ΙΙΑ) - PUVA treatment produced an excellent response rate of 81% in early MF stages (CR 74%, PR 7%, SD 16%, PD 2%)‏ - Lower CR rates in stage IB compared to IA - 2-year DFS for CRs: 56%; similar for both stages - 53% of those who initially achieved CRs, re entered CR when PUVA was re-introduced for MF relapse - 5- and 7-year overall survival 100% and 86% with only one death

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΒ και ΙΙΑ) 1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Αρχικών Σταδίων (ΙΒ και ΙΙΑ) Συστηματικές θεραπείες και Ακτινοθεραπεία - Ιντερφερόνη + PUVA - Bexarotene + PUVA

Studies of Interferons in Mycosis Fungoides and the Sezary Syndrome* Bunn, P. A. et. al. Ann Intern Med 1994;121:592-602

Ιντερφερόνη Είναι από τις πιο διαδεδομένες και αποτελεσματικές θεραπείες στα ΠΔΤΛ Αντιϊκή, αντιπολλαπλασιαστική, ανοσοστροποποιητική δράση Αγνωστος ο ακριβής μηχανισμός της αντινεοπλασματικής επίδρασης Βελτιώνει την ανισορροπία Th1-Th2 κυτταροκινών →Th1→κυτταροτοξικότης Ανταποκρίσεις έως 73% στα αρχικά στάδια και 60% στα προχωρημένα Olsen EA, 1989

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων (ΙΙΒ έως ΙV) - IFN-α - IFN-α +PUVA - PUVA + Ρετινοειδή - MTX - TSEB - ECP

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων (ΙΙΒ έως ΙV) JEADV, 2011

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων CR+PR: 68% CR: 45%

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Ιντερφερόνη-α 20 ασθενείς με MF προχωρημένων σταδίων και SS έλαβαν IFN-α ως α΄γραμμής θεραπεία και σε δόση 5MIU/d: - 7 CR (35%) με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (ΔΔΑ) 28 μήνες - 6 PR (30%) με ΔΔΑ 9.5 μήνες - 5 SD, 1 PD και 1 μετατροπή σε LCL

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Ιντερφερόνη-α Aσθενείς σε υποτροπή μετά από διάφορες θεραπείες: - IFN-α σε 10 MF: 7/10 CR (70%), διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (ΔΔΑ) 24 μήνες 3/10 PR, με ΔΔΑ:15 μήνες - IFN-α 2 SS: 2/2 CR (100%) με ΔΔΑ 14 μήνες ο καθένας

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Ολόσωμη Ακτινοβόληση με δέσμη ηλεκτρονίων (TSEB) - Αποτελεσματική θεραπεία για νόσο που περιορίζεται στο δέρμα Ηλεκτρόνια ενέργειας 4-7 MeV και σε πάχος 2-3mm, ώστε να απευθύνονται μόνο στην επιδερμίδα - Σε ερυθροδερμία Sezary ή λεμφαδενική και σπλαγχνική συμμετοχή προστίθεται ακτινοβολία φωτονίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων TSEB (ΙΙ) - Τοξικότης: Τοπικές αντιδράσεις που αποδράμουν πλήρως σε 2-3 εβδομάδες και αφορούν ερύθημα, οίδημα άκρων, υπέρχρωση δέρματος, αλωπεκία και ονυχόλυση. Μυελοτοξικότης μόνο σε περιπτώσεις TBI. - CR 82-100% Maingon P et al, Rad Oncol 2000

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Εξωσωματική Φωτοχημειοθεραπεία (ECP) - Συνδυασμός 8-methoxypsoralen με ακτινοβόληση του αίματος (υπεριώδη Α ακτινοβολία), εξωσωματικά - Ερυθροδερμικά CTCL RR 54%, CR 15% - Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες της μεθόδου με άλλες θεραπείες - Δαπανηρή μέθοδος, λίγα θεραπευτικά κέντρα - Βελτίωση ανταπόκρισης όταν συνδυάζεται με IFN-α ή ρετινοειδή (RR ~80%)

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Εξωσωματική Φωτοχημειοθεραπεία (ECP) - Η UVA ακτινοβολία προκαλεί τη δημιουργία διμερών θυμίνης και συνεπώς παρεμβαίνει στην αντιγραφή του DNA. - Το 8-MOP συνδέεται ομοιοπολικά με το DNA των λευκών αιμοσφαιρίων με αποτέλεσμα την αναστολή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση. - Τα λευκά αιμοσφαίρια με την επανείσοδο στην κυκλοφορία φαγοκυτταρώνονται από τα APCs (antigen presenting cells). - Ακολουθεί παραγωγή ειδικών ογκοκατασταλτικών κυττάρων (tumour suppressor cells) έναντι των κακοήθων κυττάρων. - Επιπροσθέτως η όλη διαδικασία ενισχύει τη διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε δενδριτικά κύτταρα με αυξημένη ικανότητα φαγοκυττάρωσης και παρουσίασης των αντιγόνων των κυττάρων που υπέστησαν απόπτωση.

Εξωσωματική Φωτοχημειοθεραπεία (ECP) Siakantaris et al, Transfus Apher Sci 2011

Εξωσωματική Φωτοχημειοθεραπεία (ECP) Siakantaris et al, Transfus Apher Sci 2011

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων - Bexarotene - Χημειοθεραπεία - Denileukin diftitox - IFN-α - Alemtuzumab - Χαμηλή δόση MTX

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Bexarotene - 94 ασθενείς προχωρημένων σταδίων - 300-650 mg/m² - RR 45-55% - CR 6% - Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 10 μήνες Duvic M, JCO 2001

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Χαμηλή Δόση Bexarotene - 14 ασθενείς με ανθεκτική ή σε υποτροπή MF - Στάδια Ι-ΙΙΙ - Τουλάχιστον 1 προηγηθείσα θεραπεία (PUVA, UVB, Intron-α, bexarotene, τοπικά κορτικοειδή) - Δόση bexarotene 150-300mg/d - Θεραπεία συντήρησης - RR 67%, 4CR, 2PR Papadavid E, 2008

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Χημειοθεραπεία - Τα δερματικά λεμφώματα είναι ανθεκτικά στη ΧΜΘ ίσως λόγω  δείκτη πολλαπλασιασμού  μεταλλάξεις p53 - CR ~30% με μικρή διάρκεια - Μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη peros (διαλείπουσα χορήγηση 0.15-0.2mg/kg/day για 6-8 κύκλους) - ΜΤΧ σε χαμηλή δόση ανά εβδομάδα (10-25mg i.v.)

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Χημειοθεραπεία - 2-δεοξυκορφομυκίνη - Φλουνταραμπίνη (40mg/m/day για 5 ημέρες για 4-6 κύκλους) - Συνδυασμός CHOP/CHOP like - RR 90%, CR 38% και διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 5-41 μήνες Bunn PA, Ann Int Med 1994

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Χημειοθεραπεία Gemzar ως μονοθεραπεία: 1. φάσης ΙΙ (25 ασθενείς προχωρημένων σταδίων, ανθεκτική νόσος), 68% CR+PR 2. προχωρημένα στάδια, χωρίς προηγηθείσα θεραπεία (32 ασθενείς): ανταπόκριση 75% Λιποσωμιακή δοξορουβικίνη CR+PR: 88% Marchi E, 2005, Duvic M, 2006, Wollina U, 2003

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Denileukin Diftitox (ONTAK) - Γενετικά κατασκευασμένη πρωτεiνη σύντηξης, αποτελείται από το πλήρες μόριο της IL-2 και το ενζυματικά ενεργό τμήμα της diptheria toxin. Αναγνωρίζει τους IL-2R του όγκου (α/p55/CD25) - Εκτίμηση της έκφρασης CD25 με ανοσοϊστοχημεία ή κυτταρομετρία ροής

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Denileukin Diftitox (ONTAK) - Για ενδοφλέβια χορήγηση - Τοξικότης: πυρετός, κεφαλαλγία, αρθραλγίες, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών - RR 45-64% - CR 10-27% Olsen E wt al, J Clin Oncol 2001

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.Μ. Προχωρημένων Σταδίων Denileukin Diftitox (ONTAK) - Το RXR ρετινοϊδές (bexarotene) σε δραστικές συγκεντρώσεις ενισχύει τη συγγένεια των p55 και p75 υπομονάδων του IL-2R - O συνδυασμός Οntak και bexarotene σε ομάδα ασθενών με ανθεκτικό Τ-NHL οδήγησε σε αύξηση κατά 50% της έκφρασης του CD25 με 33% ΠΥ και 67% συνολική ανταπόκριση Foss F et al, Blood 2005

1ης γραμμής Θεραπεία Σ.S - ECP (RR 60%, CR 20%) - IFN-α - Denileukin diftitox - Χλωραμβουκίλη + πρεδνιζόνη

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.S - Bexarotene - Χημειοθεραπεία - Alemtuzumab - Χημειοθεραπεία - Alemtuzumab - MTX

2ης γραμμής Θεραπεία Σ.S Alemtuzumab (MacCampath): - Mονοκλωνικό αντίσωμα έναντι μιας γλυκοπρωτεϊνης (CD52) που εκφράζεται στα Β και Τ φυσιολογικά λεμφοκύτταρα και σε πολλά παθολογικά εκτός από τα προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα - CR 50% ως 100% με διάρκεια μέχρι 4 έτη Dearden CE et al, Med Oncol 2002. Dearden CE, Cancer Biother Radiopharm 2004

Νεώτερες θεραπείες Αναστολείς απακετυλάσης ιστονών - Οι απακετυλάσες και ακετυλοτρανσφεράσες είναι ένζυμα που ρυθμίζουν την δομή της χρωματίνης και δρουν μέσω πρόσθεσης και αφαίρεσης της ακετυλομάδας από τη λυσίνη των ιστονών, που φτιάχνουν σύμπλοκα με το DNA του πυρήνα. - Ογκοκατασταλτικά γονίδια αδρανοποιούνται από τα ανωτέρω ένζυμα σε νοσήματα όπως το CTCL. Οι HDACi αποκαθιστούν την έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή/και γονιδίων που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο.

Νεώτερες θεραπείες Αναστολείς απακετυλάσης ιστονών ΙΙ Vorinostat (SAHA) για CTCL ανθεκτικά σε 2 προηγηθείσες συστηματικές θεραπείες. Μελέτη φάσης ΙΙ, 33 ασθενείς 24% RR 42% ύφεση κνησμού Duvic M, Blood 2007 Romidepsin (depsipeptide) RR: 38% των ασθενών με προχωρημένου σταδίου CTCL και διάρκεια ανταπόκρισης>1 έτος CR 6% Piekarz RL, JCO 2009 Whittaker SJ, JCO 2010

Μονοκλωνικά Αντισώματα Zanolimumab (anti-CD4) - αρχικά στάδια MF με ανθεκτική και επίμονη νόσο ανθεκτική MF σταδίων ΙΙΒ-ΙV και SS - RR 15% από τους MF που έλαβαν χαμηλή δόση και 56% από τους MF που έλαβαν υψηλή δόση - RR 22% των SS - Η απουσία των CD4 κυττάρων διαρκεί έως και 1 έτος - Αντίδραση τύπου εκζέματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, λοιμώξεις δέρματος (σταφυλόκοκκος, HSV) και αναπνευστικού (CMV, candida) - Δεύτερη νεοπλασία Kim YH et al, Blood 2007

Μονοκλωνικά Αντισώματα Zanolimumab (anti-CD4) ΙΙ

Μονοκλωνικά Αντισώματα Anti-CD30 (Brentuximab vedotin) - MF σε μετατροπή - Πρωτοπαθές δερματικό αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα Τ κύτταρα (ALCL) - Λεμφωματοειδής βλατίδωση Duvic M et al, ASH 2012 ORR 63% (24/ 38) με CR 32% (12/38)

Ερευνητικές θεραπείες Αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων - Περιορισμένος αριθμός μελετών - Το GVHD συμβαίνει συχνά στο δέρμα, την κύρια εντόπιση των CTCL - Σχήματα μειωμένης έντασης μειώνουν την θνητότητα της α΄ φάσης της αλλογενούς μεταμόσχευσης - Εφαρμόσιμη μέθοδος σε ασθενείς έως και 65 ετών

Ερευνητικές θεραπείες II Αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων - Σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης με φλουνταραμπίνη/μελφαλάνη - CR 100% - 7/8 ασθενείς εν ζωή σε CR και με διάμεση διάρκεια 53 μήνες Molina A et al, J Clin Oncol 2005 - Αναδρομική ανάλυση 11 ασθενών με διάμεση παρακολούθηση 36 μηνών: - 2ετής ΕΧΕ 45%, θνητότης 27% Delioukina M, BMT 2011

Ερευνητικές θεραπείες III Pralatrexate: (10-δεαζαμινοπτερίνες) ανάλογο της MTX, μεγαλύτερη συγγένεια με υποδοχέα μεταφοράς φυλλικού, καλύτερη ενδοκυττάρια διακίνηση, 10πλάσια τοξικότητα στα κακοήθη κύτταρα σε σχέση με MTX PROPEL (12 pts): 58% RR→25% Phase II (54 pts): νόσος ανθεκτική ή σε υποτροπή: RR 43% (αναλόγως δόσης ως 50%) Horwitz SM, ASH 2010

Ερευνητικές θεραπείες IV Αναστολείς Πρωτεασώματος Bortezomib: αποτρέπει την ενεργοποίηση του NF-kB, οδηγεί στην απόπτωση των νεοπλασματικών κυττάρων Μελέτη φάσης ΙΙ: 15 ασθενείς με ανθεκτική ή σε υποτροπή νόσο→CR 17%, PR 50% Zinzani PL, 2007

Ερευνητικές θεραπείες V Αντίσωμα CCR4: προάγει την κυτταροτοξική απάντηση στα κύτταρα του όγκου και συνεργεί με δράση IL-12, IFN-α, IFN-γ Μελέτη φάσης Ι: σε ασθενείς με λέμφωμα/ λευχαιμία ενηλίκων και περιφερικό Τ λέμφωμα →RR 31% Μελέτη φάσης ΙΙ: σε εξέλιξη Yamamoto K, 2010

Ευχαριστώ για την προσοχή σας