TDM Ιστορικά Διατομική μεταβλητότητα Σχέση συγκέντρωσης-απόκρισης vs δόση-απόκριση Γνώσεις θεραπευτικής, φαρμακολογίας Φαρμακοκινητικής, εργαστηριακής καθώς και κλινικής ιατρικής 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΣΚΟΠΟΣ TDM Νέα Δόση = Προηγούμενη δόση X επιθυμητή Css/Παλιά Css Η διερεύνηση ανεπιτυχούς θεραπείας-trough Ο έλεγχος της απόκρισης του ασθενούς Η εξατομίκευση Η αποφυγή τοξικών συγκεντρώσεων - peak Πριν τη χρήση ασυνήθιστα υψηλών δόσεων Διασφάλιση ΘΕ Ακρίβεια θεραπείας Ρύθμιση Δόσης Νέα Δόση = Προηγούμενη δόση X επιθυμητή Css/Παλιά Css 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Κριτήρια Κόστος Σχέση συγκέντρωσης vs απόκρισης Υπάρχουν άλλοι τρόποι εκτίμησης του θεραπευτικού αποτελέσματος; (π.χ., πίεση αίματος, καρδιακός ρυθμός, επίπεδα γλυκόζης, χοληστερόλη-τριγλυκερίδια, όγκος ούρων, θερμοκρασία σώματος, φλεγμονή, άλγος, πονοκέφαλος, κ.λ.π.) Δυσκολία στην αναγνώριση του θεραπευτικού αποτελέσματος ή της τοξικότητας Μικρό ΘΕ Δια των ασθενών μεταβλητότητα Μεθοδολογία (ακρίβεια, κόστος) Σχέση δόσης vs συγκέντρωσης Η απόκριση οφείλεται στη μητρική ουσία και όχι στον μεταβολίτη H μη επίτευξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων θέτει σε κίνδυνο τον ασθενή; Μεγάλη διάρκεια Φαρμακολογικού αποτελέσματος 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤDM Όταν υπάρχουν υπόνοιες για τη μη λήψη του φαρμάκου από τον ασθενή Χορήγηση αλληλεπιδρώντων φαρμάκων Όταν παρατηρούνται έντονες διακυμάνσεις στο ρυθμό βιομετατροπής του φαρμάκου από άτομο σε άτομο Γενετικά καθορισμένη ιδιαιτερότητα του ασθενή ως προς το μεταβολισμό του φαρμάκου (fast και slow metabolizers) Όταν ο ασθενής εμφανίζει τοξικά συμπτώματα κατά τη θεραπεία Σε ηπατική ή νεφρική βλάβη Σε ειδικές συνθήκες (π.χ. εγκυμοσύνη) Όταν το φάρμακο δεν ακολουθεί γραμμική κινητική ως προς τη βιομετατροπή του, αλλά κινητική κορεσμού και μικρή αλλαγή στη δόση πιθανόν να οδηγήσει σε τοξικές συγκεντρώσεις Για λόγους ιδιοσυγκρασίας, μη ανταπόκριση στη θεραπεία (μη απορρόφηση του φαρμάκου) Πρόληψη ΑΕ ΦΚ προφίλ Μεγιστοποίηση και επιτάχυνση θεραπευτικού αποτελέσματος Ελαχιστοποίηση τοξικότητας Όταν η απόκριση δεν μπορεί να εκτιμηθεί με άλλες παραμέτρους (π.χ. πίεση) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Διατομική μεταβλητότητα της απόκρισης Φαρμακοδυναμικοί Λόγοι Ηλικία (βρέφη, έφηβοι, ηλικιωμένοι), βάρος, φύλο Πολυμορφισμός Ύπαρξη ασθένειας (ηπατική, νεφρική βλάβη) Άλλα φάρμακα Ανάπτυξη ανοχή Ομοιόσταση (Διγοξίνη) Δέσμευση με πρωτεΐνες πλάσματος Επαγωγή ενζύμων Φαρμακοκινητικοί Λόγοι Απορρόφηση (κινητικότητα ΓΣ, τροφή, φαινόμενο 1ης διόδου), κατανομή, απέκκριση, χρόνος τελευταίας δοσολογίας Χρόνος δειγματοληψίας Τοξικότητα 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Επαγωγή Αναστολή Πολυμορφισμός Συνεισφορά των κυριότερων ισομορφών του μεταβολισμού φαρμάκων στον ανθρώπινο οργανισμό 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΥ Φάρμακα που μεταβολίζονται ΤΟΥ CYP2D6 Φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του CYP2D6 Καρδιοαγγειακά Flecainide Metoprolol Propafenone Timolol Mexilitine Propranolol Αντιψυχωσικά Clozapine Amitriptyline Haloperidol Imipramine Perphenazine Clomipramine Remoxipride Thioridazine 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Διάγραμμα διαφοράς AUC σε ασθενείς με διαφορετική νεφρική κάθαρση 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Αντενδείξεις Μεγάλο ΘΕ Ύπαρξη άλλων τρόπων εκτίμησης του αποτελέσματος Όταν δεν υπάρχει νομόγραμμα Η απόκριση δεν σχετίζεται με τη συγκέντρωση Γραμμική ΦΚ 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΑΠΑΙΤΟΥΝ TDM ΣΤΟΝ ΟΡPΟ ΣΕ ΧΡΟΝΙΑ ΛΗΨΗ Αντιαρρυθμικά, Καρδιακοί Γλυκωσίδες, Προκαϊναμίδη, Λιδοκαΐνη Αντιεπηλιπτικά: Φαινυτοΐνη, Φαινοβαρβιτάλη, Βαλπροϊκό οξύ, καρβαμαζεπίνη Αντιψυχωσικά: Λίθιο, Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Βρογχοδιασταλτικά: Θεοφυλλίνη Αντιβιοτικά: Αμινογλυκοσίδες – Γενταμυκίνη, Αμικασίνη Άλλα-Βανκομυκίνη Ανοσοκατασταλτικά: Κυκλοσπορίνη Αντινεοπλασματικά: Μεθοτρεξάτη Αναλγητικά, σαλικυλικά, παρακεταμόλη 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΦΑΡΜΑΚΑ για τα οποία υπάρχουν καθορισμένα ΘΕ Αντιαρρυθμικά, Καρδιακοί Γλυκωσίδες, Προκαϊναμίδη, Λιδοκαΐνη, κινιδίνη Αντιεπηλιπτικά: Φαινυτοΐνη, Φαινοβαρβιτάλη, βενζοδιαζεπίνες, Βαλπροϊκό οξύ, καρβαμαζεπίνη, αιθοσουξιμίδιο Αντιψυχωσικά: Λίθιο, Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά Βρογχοδιασταλτικά: Θεοφυλλίνη Αντιβιοτικά: Γενταμυκίνη, Αμικασίνη, τομπραμυκίνη Ανοσοκατασταλτικά: Κυκλοσπορίνη Αντινεοπλασματικά: Μεθοτρεξάτη Αναλγητικά, σαλικυλικά, παρακεταμόλη 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΕΣ ΓΙΑ TDM 1. EMIT: υψηλή αυτοματοποίηση, ταχεία ανάλυση δειγμάτων, μεγάλος αριθμός Kits, μέτριας ευαισθησίας, χαμηλής επαναληψιμότητας καμπυλών αναφοράς 2. ELISA: υψηλή αυτοματοποίηση, ταχεία ανάλυση δειγμάτων, μικρός αριθμός Kits, μέτριας ευαισθησίας, χαμηλής επαναληψιμότητας καμπυλών αναφοράς 3. RIA: Υψηλή ευαισθησία, μεγάλος χρόνος ανάλυσης δειγμάτων, πολλές παρεμποδίσεις (cross reactions) 4. FPIA: υψηλή αυτοματοποίηση, ταχεία ανάλυση δειγμάτων, μικρός αριθμός Kits, μέτριας ευαισθησίας 5. HPLC, LC-MS, LC-MS/MS, GC-MS : Υψηλή ευαισθησία, μεγάλος αριθμός μεθόδων, μικρό κόστος, μεγάλος χρόνος κατεργασίας δειγμάτων, απαιτεί έμπειρο προσωπικό 6. UV-Vis, Fl, TLC, EIA Ολοκλήρωση μέτρησης πριν από την επόμενη δειγματοληψία 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Είδη βιολογικών δειγμάτων για TDM Πλάσμα Ορός Αίμα Σάλιο ΕΙΔΗ ΑΝΑΛΥΣΕΩΝ Ολική συγκέντρωση φαρμάκου Συγκέντρωση αδέσμευτου φαρμάκου Μεταβολίτες 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΠΟΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ Απορρόφηση Κατανομή Μεταβολισμό Απέκκριση 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Πριν από την έναρξη παρακολούθησης Πρακτική παρακολούθησης (target concentration strategy) Με ή χωρίς φαγητό Εάν πρόκειται για δηλητηρίαση προσοχή στο χρόνο δειγματοληψίας Σωστός χρόνος δειγματοληψίας Προσδιορισμός ΘΕ Αριθμός φαρμάκων που πρόκειται να παρακολουθηθούν Αριθμός δειγματοληψιών μέσα στην ημέρα Απαραίτητη η ύπαρξη προσωπικού Απαραίτητη η ύπαρξη οργανολογικού εξοπλισμού 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΓΙΑ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΣΤΑΘΜΗΣ ΕΝΤΟΣ ΤΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΕΥΡΟΥΣ 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Δοσολογία Αποφυγή μεγάλων μεταβολών σε σταθεροποιημένη κατάσταση Δόση έναρξης Δόση εφόδου = C * Vss/F Ρυθμός δόσης = C * CL/F 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΣ ΧΡΟΝΟΣ ΓΙΑ ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΑ Επαρκής χρόνος (T1/2) Όταν το φάρμακο βρίσκεται σε steady state, που εγκαθίσταται μετά παρέλευση χρόνου ίσου με 5 πολλαπλάσια του Τ 1/2 από την έναρξη της θεραπείας. Μέγιστη (Peak)-ελάχιστη (trough) συγκέντρωση (Διγοξίνη)-AUC Φάρμακα με μεγάλο T1/2 Κατανομή Αιμοληψία 15-30 min μετά την I.V χορήγηση >> 1-2 ώρες μετά την I.M. χορήγηση >> 1-1 1/2 ώρες μετά την per os χορήγηση Δειγματοληψία (δ.σ. αποθήκευσης δείγματος) Δειγματοληψία (πλάσμα vs ορός) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Νομόγραμμα (Done) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Νομόγραμμα (Rumack-Mathew) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Ερμηνεία αποτελεσμάτων Ομάδα ασθενών από τους οποίους λήφθηκαν βιβλιογραφικά δεδομένα Ηλικία, άλλες ασθένειες, σωματικό βάρος, οδός χορήγησης, απορρόφηση, απέκκριση, ρυθμός χορήγησης, δοσολογία, ηλεκτρολύτες, άλλα φάρμακα Χρόνος τελευταίας δειγματοληψίας 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Υπάρχει η εργαστηριακή δυνατότητα για TDM; Τι δείγμα απαιτείται; Χρόνος δειγματοληψίας; Διερεύνηση αποδεκτού ΘΕ-νομογράμματος (MEC, MTC) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Οφέλη από TDM Βελτιωμένη αποτελεσματικότητα Μειωμένη τοξικότητα Μείωση χρόνου νοσηλείας Μείωση επισκέψεων στο νοσοκομείο > αριθμός ασθενών με κατάλληλα επίπεδα Μείωση κόστους Καλύτερη ποιότητα ζωής 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

REQUEST FORM OF TDM Patient Name. Date. HN. Age. Sex. Wt. Ht. Ward REQUEST FORM OF TDM Patient Name............................................. Date............................................... HN........................................................ Age.................................. Sex................................. Wt...................................... Ht......................................................... Ward.............................................Ordered by....................................................... Phone No.......................................... DRUG LEVEL REQUESTED.................................................................................................................................................. REASON FOR REQUEST : ( ) Suspected toxicity ( ) Compliance ( ) Therapeutic confirmation ( ) Absence of therapeutic response Please indicate when level is needed : ( ) within 24 h ( ) within 1-2 h ( ) stat ( ) others........................ TIME AND DATE OF LAST DOSE : Date.................... Route : IV, IM, SC, PO, Others........................... Time.................... Dose.......................... Freq.................................. THIS DRUG LEVEL IS FOR : SAMPLING TIME : ( ) Trough or predose level Date....................... Time......................... ( ) Peak level Date....................... Time........................ DOES THE PATIENT HAVE ORGAN-SYSTEM DAMAGE ? ( ) Renal ( ) Hepatic ( ) Cardiac ( ) GI ( ) Endocrine ( ) Others........................…. OTHER DRUG(S) PATIENT IS TAKING :.........................................................................................................…….. DRUG LEVEL & USUAL THERAPEUTIC RANGE............................................................................................……. INTERPRETATION...............................................................................................................................................…... .............................................................................................................................................................................……. Date.......................... Technologist................................. Time............................………….. 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Διγοξίνη Γλυκοσιλιωμένο στεροειδές Μηχανισμός δράσης 70-85% ΒΑ σε 1 ώρα Παρουσία άλλων φαρμάκων 25% σύνδεση με πρωτεΐνες Κατανομή Μεταβολισμός Τ1/2: 36 ώρες ΘΕ: 0,5-2 mg/L Διατομική μεταβλητότητα τοξικότητας Νεφρική ανεπάρκεια, διουρητικά, υποκαλιαιμία, υπερασβαιστιαιμία, κινιδίνη Δειγματοληψία: 6-10 ώρες μετά τη δόση 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Λίθιο Κατά Μανιοκατάθλιψης μαζί με αντικαταθλιπτικά Τ1/2: 24 ώρες Ανεπιθύμητες ενέργειες Τοξικότητα: Νευρολογικές, καρδιακές, νεφρικές διαταραχές Μηχανισμός δράσης Θεραπεία Παρακολούθηση: 2-5 ημέρες, εβδομαδιαία, μηνιαία, 12 ώρες μετά την τελευταία δόση Μικρό ΘΕ: 0.8 - 1.2 mmol/L σε απλή δόση 0.5 - 0.75 mmol/L για διατήρηση επιπέδων Χρόνια επίπεδα 3.0 δυνατόν να είναι θανατηφόρα Η νεφρική κάθαρση επηρεάζεται από την παρουσία διουρητικών 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Αντιεπηλιπτικά Μεταβολισμός Καρβαμαζεπίνη Βαλπροϊκό οξύ Φαινοβαρβιτάλη φαινυτοΐνη 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Φαινυτοΐνη ΘΕ: 10-20 mg/ml Τ1/2: 24 ώρες Τοξικότητα: Υπερανάπτυξη ούλων, θάνατοι Παρακολούθηση: 5-7 ημέρες Κορεσμός μεταβολικού ενζύμου Παιδιά 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Θεοφυλλίνη Ξανθίνες Φαρμακολογικές δράσεις ΘΕ: 10-20 mg/ml Τ1/2: διαφοροποίηση σε βρέφη, παιδιά, ενήλικες Παρακολούθηση: 5-7 ημέρες Ανεπιθύμητες ενέργειες 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Αντιβιοτικά Γενταμυκίνη-βανκομυκίνη Συγκέντρωση vs χρονοεξαρτώμενα αντιβιοτικά Γενταμυκίνη: 10mg/L (peak) Βανκομυκίνη: 5-10mg/L (trough) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Κυκλοσπορίνη Μηχανισμός δράσης “C2” – AUC Tacrolimus 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

Αντινεοπλασματικά Περιορισμένες πληροφορίες Μεθοτρεξάτη (φολινικό οξύ) 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος

ΛΙΔΟΚΑΪΝΗ-ΚΙΝΙΔΙΝΗ-ΠΡΟΚΑΪΝΑΜΙΔΗ- ΔΙΣΟΠΥΡΑΜΙΔΗ Διόρθωση καρδιακών αρρυθμιών με μικρό ΘΕ 4/20/2017 Κωνσταντίνος Πίστος