ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ως βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που φθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς να υποστεί χημική μεταβολή,

Παρουσίαση με θέμα: "ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ως βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που φθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς να υποστεί χημική μεταβολή,"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1

2 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Ως βιοδιαθεσιμότητα ορίζεται το ποσοστό της δόσης του φαρμάκου που φθάνει στην συστηματική κυκλοφορία, χωρίς να υποστεί χημική μεταβολή, ύστερα από τη χορήγησή του από το στόμα.

3 βιοδιαθεσιμοτητα AUC από το στόμα/AUC ενδοφλεβίως Χ 100
Το ποσοστό αυτό υπολογίζεται από την ακόλουθη εξίσωση: AUC από το στόμα/AUC ενδοφλεβίως Χ 100 Όπου AUC = Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (Area Under concentration- time Curve)

4

5 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤα Ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση, όλη η δόση του φαρμάκου εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Ύστερα από per os χορήγηση, ένα μέρος της δόσης του φαρμάκου μπορεί να μην φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία, εξαιτίας ελλιπούς απορρόφησης και μεταβολισμού κατά την πρώτη δίοδό του από το ήπαρ

6

7

8

9

10 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ-ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ
Τα φάρμακα θα πρέπει να εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία προκειμένου να ασκήσουν την δράση τους. Με εξαίρεση την ενδοφλέβια οδό χορήγησης, τα περισσότερα φάρμακα απορροφώνται μερικώς από τις υπόλοιπες οδούς χορήγησης. Οι λόγοι για την μερική απορρόφηση των φαρμάκων είναι οι εξής τρεις: 1) Το φάρμακο αδρανοποιείται εντός του αυλού του γαστρεντερικού σωλήνα από τα γαστρικά οξέα, τα πεπτικά ένζυμα ή τα βακτήρια. 2) Η απορρόφηση του φαρμάκου είναι ελλιπής 3) Το φάρμακο υπόκειται σε μεταβολισμό είτε από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντερικού τοιχώματος είτε από το ήπαρ πριν αυτό εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία μέσω της ηπατικής φλέβας ( μεταβολισμός πρώτης διόδου)

11 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ-ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ
Οι 3 αυτές διαδικασίες, μόνες τους ή σε συνδυασμό, εξηγούν τον λόγο για τον οποίο η βιοδιαθεσιμότητα ενός per os χορηγούμενου φαρμάκου είναι τυπικά μικρότερη από 100%. Η βιοδιαθεσιμότητα ενός σκευάσματος φαρμάκου μπορεί να υπολογιστεί πειραματικά με μέτρηση των καμπυλών συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) μετά από χορήγηση του φαρμάκου από την επιθυμούμενη οδό (π.χ. από του στόματος) και μετά από χορήγηση της ίδιας δόσης φαρμάκου ενδοφλεβίως Βιοδιαθεσιμότητα=AUC από το στόμα/AUC ενδοφλεβίως Χ 100 %

12 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ-ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ

13 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ-ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ
Η βιοδιαθεσιμότητα περιγράφει ουσιαστικά το ποσοστό της ‘’απορρόφησης’’ του φαρμάκου στη συστηματική κυκλοφορία. Η ποσότητα του φαρμάκου που καταλήγει τελικά στη συστηματική κυκλοφορία καθορίζεται μετρώντας τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα σε διάφορα χρονικά διαστήματα μετά τη χορήγηση του φαρμάκου και υπολογίζοντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (ΑUC). H AUC αυτή εκφράζεται ως ποσοστό σε σχέση πάντοτε με την AUC του φαρμάκου όταν αυτό χορηγείται ενδοφλεβίως. 0% βιοδιαθεσιμότητα σημαίνει ότι καμία ποσότητα του φαρμάκου δεν εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. 100 % βιοδιαθεσιμότητα σημαίνει ότι όλη η ποσότητα του χορηγούμενου φαρμάκου έχει εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία.

14 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ-ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ
Η βιοδιαθεσιμότητα ποικίλλει όχι μόνο μεταξύ διαφορετικών φαρμάκων, αλλά και μεταξύ διαφορετικών ιδιοσκευασμάτων της ίδιας φαρμακευτικής ουσίας. Επίσης η βιοδιαθεσιμότητα του ίδιου ιδιοσκευάσματος μπορεί να ποικίλει από το ένα άτομο στο άλλο, καθώς εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως η δόση, η χορήγηση του φαρμάκου με άδειο ή όχι στομάχι, η ύπαρξη κάποιας νόσου του γαστρεντερικού συστήματος, η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων.

15 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ Η βιοϊσοδυναμία αναφέρεται στην αντιστοιχία μεταξύ κοινόχρηστων φαρμάκων και σκευασμάτων και καθορίζεται από τη βιοδιαθεσιμότητα. Δύο συναφή φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα εφόσον εμφανίζουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα. Είναι βασική παράμετρος του FDA, με επιτρεπτή απόκλιση αντιγράφου <20%.

16

17

18 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ-κατανοηση του ορου
Πολλοί παράγοντες που σχετίζονται με την παρασκευή ενός φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος επηρεάζουν την αποδόμηση, τη διασπορά και τη διάλυσή του στο γαστρεντερικό σωλήνα. Οι φαρμακολογικοί αυτοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της βιοδιαθεσιμότητας κάθε ιδιοσκευάσματος. Είναι σημαντικό να διακρίνουμε τις στατιστικά σημαντικές διαφορές από τις κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ της βιοδιαθεσιμότητας των ιδιοσκευασμάτων. Οι πρώτες είναι συχνές, ενώ οι δεύτερες όχι. Διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα ήταν υπεύθυνες στο παρελθόν για την εμφάνιση ‘’επιδημίας’’ δηλητηρίασης από φαινυτοϊνη στην Αυστραλία το Διαπιστώθηκε ότι οι προσβεβλημένοι ασθενείς ελάμβαναν ένα συγκεκριμένο ιδιοσκεύασμα φαινυτοϊνης, στο οποίο ένα έκδοχο είχε αλλάξει (από θειϊκό ασβέστιο σε λακτόζη), γεγονός που αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της φαινυτοϊνης και ως εκ τούτου αύξησε την προδιάθεση για εμφάνιση τοξικών δράσεων. Συνεπώς, το σκεύασμα φαινυτοϊνης με το θειϊκό ασβέστιο δεν ήταν βιοϊσοδύναμο με το σκεύασμα φαινυτοϊνης που περιείχε λακτόζη, καθώς δεν είχαν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα.

19 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ-κατανοηση του ορου
Παρομοίως, μια φαινομενικά ασήμαντη μεταβολή κατά τη διαδικασία παρασκευής της διγοξίνης στο Ηνωμένο Βασίλειο οδήγησε σε μειωμένη δραστικότητα του φαρμάκου λόγω χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας. Η επαναφορά στις αρχικές συνθήκες παρασκευής της διγοξίνης οδήγησε στην αποκατάσταση της δραστικότητας του φαρμάκου. Τα παραδείγματα αυτά εγείρουν το ερώτημα του εάν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα φάρμακο με βάση την κοινόχρηστη ονομασία του (generic name) ή με βάση την εμπορική ονομασία του (brand name, trade name, proprietary name). Όταν ένα καινούργιο (πρωτότυπο) φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα βγαίνει στην αγορά, φέρει μια εμπορική ονομασία που την παρέχει η εκάστοτε φαρμακευτική εταιρεία και μια κοινόχρηστη ονομασία. Το νέο αυτό ιδιοσκεύασμα είναι αρχικά διαθέσιμο μόνο από την φαρμακευτική εταιρεία που εισήγαγε το φάρμακο στην αγορά έως ότου λήξει η πατέντα του φαρμάκου. Μετά από τη λήξη της πατέντας κάθε νέου φαρμάκου, μπορούν και άλλες φαρμακευτικές εταιρείες να προχωρήσουν στην παραγωγή της φαρμακευτικής ουσίας και στη διάθεσή της στην αγορά με διαφορετική εμπορική ονομασία. Όταν ένα φάρμακο συνταγογραφείται με βάση την κοινόχρηστη ονομασία, ο φαρμακοποιός μπορεί να χορηγήσει οποιοδήποτε γενόσημο ιδιοσκεύασμα (καθώς η ίδια ουσία κυκλοφορεί με διάφορες εμπορικές ονομασίες από διαφορετικές φαρμακευτικές εταιρείες). Το γεγονός αυτό οδηγεί σε εξοικονόμηση αξιόλογου ποσού χρημάτων. Παρά το σαφές πλεονέκτημα της μείωσης του κόστους με τη χρήση γενόσημων φαρμάκων, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις κυρίως όσον αφορά στη βιοϊσοδυναμία του πρωτότυπου φαρμάκου με τα γενόσημα. Η σύνθεση κάθε ιδιοσκευάσματος (έκδοχα, κτλ) διαφέρει μεταξύ των διαφόρων φαρμακευτικών εταιρειών που παρασκευάζουν την ίδια φαρμακευτική ουσία, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου.

20 ΒΙΟΪΣΟΔΥΝΑΜΙΑ-κατανοηση του ορου
Τα διάφορα ιδιοσκευάσματα που κυκλοφορούν για την ίδια φαρμακευτική ουσία θα πρέπει να έχουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα ώστε να μην παρουσιάζουν κλινικά σημαντικές διαφορές ως προς το θεραπευτικό αποτέλεσμα, ή με άλλα λόγια θα πρέπει να είναι βιοϊσοδύναμα. Προκειμένου να εξασφαλιστεί αυτό, οι διάφορες ελεγκτικές αρχές κάθε χώρας (π.χ. FDA) απαιτούν από τις φαρμακευτικές εταιρείες, που επιθυμούν να κυκλοφορήσουν κάποιο γενόσημο φάρμακο, να παρουσιάσουν αποδείξεις πως το προϊόν τους παρουσιάζει παρόμοια συμπεριφορά με το πρωτότυπο φάρμακο. Εφόσον υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις ότι το γενόσημο φάρμακο έχει συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα και είναι επομένως θεραπευτικά ισοδύναμο με το πρωτότυπο φάρμακο, τότε θεωρείται ότι πληρούνται τα κριτήρια της βιοϊσοδυναμίας. Αυτό, βέβαια, δεν σημαίνει ότι όλες οι επιμέρους φαρμακοκινητικές παράμετροι θα είναι πανομοιότυπες ανάμεσα στα δύο φάρμακα, αλλά οι τυχόν παρατηρούμενες διαφορές μεταξύ των δύο φαρμάκων είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.

21

22

23

24

25 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΡΩΤΗΣ ΔΙΟΔΟΥ (First-pass metabolism)
Το ποσοστό του φαρμάκου που μεταβολίζεται, ύστερα από τη χορήγησή του από το στόμα, κατά την πρώτη δίοδό του από το εντερικό τοίχωμα, την πυλαία κυκλοφορία και το ήπαρ, πριν φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Ο πιο σημαντικός τόπος μεταβολισμού είναι το ήπαρ, αλλά μερικά φάρμακα μεταβολίζονται κατά τη διάρκεια της διόδου τους από το εντερικό τοίχωμα (π.χ. χλωροπρομαζίνη, οιστρογόνα, ισοπροτερενόλη, l-dopa) .

26 Μεταβολισμοσ πρωτησ διοδου
Ο μεταβολισμός πρώτης διόδου ασκεί επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα. Όταν το ποσοστό του μεταβολισμού πρώτης διόδου του φαρμάκου από το ήπαρ είναι μεγαλύτερο από 95% (π.χ. λιδοκαϊνη), τότε αποκλείεται η χορήγησή του από το στόμα και επιλέγεται μια παρεντερική οδός χορήγησης σε διαφορετική όμως δόση.

27

28

29

30 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

31 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Όλοι οι παράγοντες που σχετίζονται με τη διακίνηση ενός φαρμάκου (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση) στον οργανισμό αποτελούν την φαρμακοκινητική.

32 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Απορρόφηση είναι η μεταφορά του φαρμάκου από τη θέση χορήγησής του στην κυκλοφορία του αίματος. Η ταχύτητα και η αποδοτικότητα της απορρόφησης εξαρτώνται από την οδό χορήγησης.

33

34 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση: Οδός χορήγησης
Μοριακό βάρος Βαθμός διάστασης του φαρμάκου σε ιόντα Επιφανειακή τάση Διαλυτότητα ή μη σε ύδωρ και λίπη Ιστική αγγείωση

35

36

37 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Για τα περισσότερα φάρμακα, η απορρόφηση λαμβάνει χώρα, ύστερα από την χορήγησή τους από το στόμα, στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου με παθητική διάχυση, μέσα από τις κυτταρικές μεμβράνες. Στη συνέχεια, τα φάρμακα εισέρχονται στο σύστημα της πυλαίας κυκλοφορίας. Η απορρόφηση με παθητική διάχυση γίνεται πιο εύκολα, όταν τα φάρμακα είναι λιποδιαλυτά, ενώ είναι περιορισμένη όταν τα φάρμακα είναι υδατοδιαλυτά.

38 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Η παθητική διάχυση αποτελεί τον σημαντικότερο μηχανισμό απορρόφησης των φαρμάκων. Τα μη-ιονισμένα λιποδιαλυτά φάρμακα απορροφώνται εύκολα από το έντερο μέσω παθητικής διάχυσης και κυρίως από το λεπτό έντερο, λόγω της μεγάλης επιφάνειας απορρόφησης που παρέχουν οι λάχνες και οι μικρολάχνες του λεπτού εντέρου.

39

40

41 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Εξαιρέσεις:
Ορισμένα φάρμακα απορροφώνται με ενεργητική μεταφορά (π.χ. βιταμίνη Κ, l-dopa, a-methyl-dopa). Μερικά φάρμακα απορροφώνται σε ορισμένα τμήματα του εντερικού σωλήνα. Π.χ. Σίδηρος στο 12δάκτυλο και το ανώτερο τμήμα της νήστιδας. Βιταμίνη Β12 στο τελικό τμήμα του ειλεού. Αν και η απορρόφηση των περισσότερων φαρμάκων γίνεται στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου, εντούτοις απορρόφηση μπορεί να γίνει και στο κατώτερο τμήμα του ειλεού και στο παχύ έντερο. Ο τύπος αυτός απορρόφησης είναι σημαντικός για τις μορφές των φαρμάκων που απελευθερώνουν αργά τη δραστική ουσία.

42 απορροφηση Ενεργητική μεταφορά
Παθητική διάχυση Από περιοχή υψηλής προς περιοχή χαμηλής συγκέντρωσης Τα λιποδιαλυτά φάρμακα διέρχονται μέσω των κυτταρικών μεμβρανών Τα υδρόφιλα φάρμακα διακινούνται μέσω υδατοπερατών διαύλων Ενεργητική μεταφορά Από περιοχή χαμηλής προς περιοχή υψηλής συγκέντρωσης Απαιτείται κατανάλωση ενέργειας που παρέχεται από την υδρόλυση του ΑΤΡ Μεσολαβείται μέσω συγκεκριμένων πρωτεϊνών-φορέων

43

44 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
1) ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ Απαιτεί ενέργεια, γιατί η μεταφορά επιτελείται αντίθετα προς την κλίση συγκέντρωσης. Να+ - Κ+ ATPάση Παρουσία λιποδιαλυτού μορίου στην κυτταρική μεμβράνη που δρα ως υποδοχέας και φορέας για το φάρμακο Μετά τη μεταφορά στο εσωτερικό του κυττάρου, ο ελεύθερος φορέας επιστρέφει στην εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου για να παραλάβει ένα νέο μόριο φαρμάκου Απορρόφηση υδατοδιαλυτών φαρμάκων

45 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
2) Διευκολυνόμενη διάχυση Αφορά κυρίως υδατάνθρακες και αμινοξέα Απαιτεί κατανάλωση ενέργειας Ακολουθεί την κλίση συγκέντρωσης Προϋποθέτει την παρουσία ειδικού μεμβρανικού υποδοχέα

46 ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
3) Ενδοκύττωση Πινοκύττωση ή φαγοκύττωση Απορρόφηση μεγαλομοριακών ουσιών, κυρίως πρωτεϊνών Απαιτεί ενέργεια

47 ΠΑΘΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ 1) Διήθηση
Διέλευση υδατοδιαλυτών ουσιών μέσω πόρων με υδρόφιλο τοίχωμα που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη. Ακολουθεί την κλίση της υδροστατικής ή ωσμωτικής πίεσης Χαρακτηριστικό παράδειγμα το νεφρικό σπείραμα (ύδωρ, ουρία, λευκωματίνη)

48 ΠΑΘΗΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ 2) Διάχυση Ο πιο συνήθης τρόπος διακίνησης μορίων
Δεν απαιτεί ενέργεια Εξαρτάται από την διαφορά συγκέντρωσης μεταξύ των δύο διαμερισμάτων, την επιφάνεια της μεμβράνης που συμμετέχει στη διάχυση, το πάχος της μεμβράνης, το μοριακό βάρος της ουσίας, τη λιποδιαλυτότητα, τον ιονισμό (πολικότητα) της ουσίας

49

50

51

52

53 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Η διεργασία κατά την οποία το φάρμακο εγκαταλείπει την κυκλοφορία και εισέρχεται στον διάμεσο χώρο ή στα κύτταρα των ιστών. Ο όγκος κατανομής ενός φαρμάκου Vd είναι ο θεωρητικός όγκος των διαμερισμάτων του σώματος που είναι απαραίτητο να περιέχει την ποσότητα (δόση) του φαρμάκου που χορηγήθηκε στην ίδια συγκέντρωση που βρίσκεται στο αίμα, με την προϋπόθεση ότι η κατανομή του είναι ομοιομερής. O φαινομενικός όγκος κατανομής προσδιορίζεται από την εξίσωση: Vd = δόση φαρμάκου/ C0 Όπου C0 η αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα Ο όγκος κατανομής είναι ένας αξιόπιστος προσδιορισμός της κατανομής του φαρμάκου μόνον όταν το φάρμακο είναι ομοιομερώς κατανεμημένο μέσα σε ολόκληρο το σώμα. Η κατανομή των φαρμάκων βασίζεται στην αρχή ότι η συγκέντρωση της μη ιονισμένης μορφής τους σε κατάσταση ισορροπίας είναι ίδια για όλο τον οργανισμό.

54 Ογκοσ ΚΑΤΑΝΟΜΗσ Αφού το φάρμακο εισέλθει στην αιματική κυκλοφορία, αρχίζει να κατανέμεται σε άλλους ιστούς, στους οποίους δεν υπήρχε αρχικά καθόλου φάρμακο. Έτσι, η κλίση της συγκέντρωσης του φαρμάκου ακολουθεί την κατεύθυνση από το πλάσμα προς τους ιστούς. Η μετακίνηση του φαρμάκου συνεχίζεται μέχρις ότου επιτευχθεί μια κατάσταση ισορροπίας μεταξύ του μη συνδεδεμένου φαρμάκου στο πλάσμα και στα ιστικά υγρά. Ακολούθως, παρατηρείται μια παράλληλη μείωση της συγκέντρωσης του φαρμάκου και στους 2 χώρους λόγω της απομάκρυνσης του φαρμάκου από τον οργανισμό. Με την παραδοχή ότι το σώμα συμπεριφέρεται ως ένα ομογενές διαμέρισμα με όγκο V, εντός του οποίου το φάρμακο εισέρχεται άμεσα και κατενέμεται ομοιομερώς, ισχύει η εξής εξίσωση για τον φαινομενικό όγκο κατανομής V :

55

56 Ογκοσ ΚΑΤΑΝΟΜΗσ Στο παράδειγμα αυτό, το φάρμακο δεν κατανέμεται στην πραγματικότητα σε 20 L σωματικού ύδατος. Η τιμή, λοιπόν, αυτή (20 L) αναφέρεται στον φαινομενικό όγκο κατανομής, που θα μπορούσε να οριστεί ως ο όγκος ο οποίος θα περιελάμβανε θεωρητικά όλη την ποσότητα του φαρμάκου στον οργανισμό, εφόσον η συγκέντρωση σε όλα τα διαμερίσματα του οργανισμού ήταν η ίδια με την συγκέντρωση του πλάσματος. Ο φαρμακοκινητικός χώρος μέσα στον οποίο κατανέμεται ένα φάρμακο αποτελεί τον φαινομενικό όγκο κατανομής. Είναι ένας θεωρητικά υπολογιζόμενος χώρος, ο οποίος δεν ανταποκρίνεται σε κάποιον υπαρκτό ανατομικό χώρο. Είναι ο όγκος που θεωρητικά χρειάζεται για να περιέχει την ποσότητα του φαρμάκου (ομοιομερώς κατανεμημένη) στην ίδια συγκέντρωση με αυτή του πλάσματος Υπολογίζεται με βάση το λόγο της χορηγούμενης δόσης προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα

57 ΟΓΚΟΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ Στην ουσία, ο όγκος κατανομής είναι ο φαινομενικός όγκος στον οποίο μπορεί να διαλυθεί ένα φάρμακο. Γίνεται η παραδοχή ότι το φάρμακο κατανέμεται ισομερώς, με δεδομένο ότι ο μεταβολισμός και η αποβολή δεν έχουν λάβει χώρα. Στην πραγματικότητα, αυτό δεν αντιστοιχεί σε κανέναν πραγματικό όγκο. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής είναι η παράμετρος που συσχετίζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα με το ολικό ποσό του φαρμάκου στον οργανισμό. Παρέχει έναν αδρό υπολογισμό του πού πηγαίνει το φάρμακο στο σώμα. Χρησιμοποιείται επίσης για τον υπολογισμό της δόσης του φαρμάκου που απαιτείται για να επιτευχθεί μια επιθυμητή συγκέντρωσή του στο πλάσμα.

58

59

60 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Όταν το φάρμακο έχει μεγάλο ποσοστό σύνδεσης με τα λευκώματα του πλάσματος (π.χ. βαρφαρίνη 99%), τότε ο όγκος κατανομής του είναι μικρός. Αντίθετα, όταν το φάρμακο συγκεντρώνεται σε ένα ειδικό όργανο (π.χ. ιώδιο στον θυρεοειδή αδένα), τότε η συγκέντρωσή του στο πλάσμα είναι μικρή και ο όγκος κατανομής πολύ μεγάλος.

61 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Τα μη λιποδιαλυτά φάρμακα δεν εισέρχονται στα κύτταρα. Στην περίπτωση αυτή , ο όγκος κατανομής προσεγγίζει τον όγκο των εξωκυττάριων υγρών π.χ. στρεπτομυκίνη, γενταμυκίνη V=0.25 L/kg. Φάρμακα που παρουσιάζουν μεγάλο βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεϊνες του πλάσματος περιορίζονται κυρίως εντός του ενδαγγειακού χώρου και επομένως εμφανίζουν μικρό όγκο κατανομής π.χ, δικλοφενάκη και βαρφαρίνη (99% σύνδεση με λευκώματα) V=0.15 L/kg Μια μεγάλη τιμή V υποδηλώνει ότι μεγάλη ποσότητα του φαρμάκου είναι παρούσα σε εξωαγγειακούς ιστούς. Φάρμακα που συγκεντρώνονται και αθροίζονται σε μεγάλες ποσότητες σε κάποιους ιστούς μπορεί να εμφανίζουν τιμές V πολύ μεγαλύτερες από τον συνολικό όγκο ύδατος του ανθρώπινου οργανισμού ή τη μάζα σώματος (π.χ. διγοξίνη 6 L/kg, προπρανολόλη 4 L/kg, μορφίνη 3.5 L/kg), καθώς η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου εντοπίζεται στους ιστούς και η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλή. Πράγματι, η καρδιακή γλυκοσίδη διγοξίνη αθροίζεται στους μύες και ο φαινομενικός όγκος κατανομής της υπερβαίνει κατά πολύ το σωματικό βάρος. Σε αυτή την περίπτωση, επομένως, η απαιτούμενη δόση της διγοξίνης για την επίτευξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα εξαρτάται από τη σχέση της μυϊκής μάζας προς την ολική μάζα σώματος.

62

63 ΚΑΤΑΝΟΜΗ Η κατανομή εξαρτάται από: Την αιματική ροή
Τη διαπερατότητα των τριχοειδών (με παθητική διάχυση ή ενεργητική μεταφορά) Τη χημική δομή του φαρμάκου (υδρόφοβα, υδρόφιλα) Τη σύνδεση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος (λευκωματίνες, α1-όξινες γλυκοπρωτεϊνες, λιποπρωτεϊνες)

64

65

66 ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΤΑ ΛΕΥΚΩΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ
Τα όξινα και τα ουδέτερα φάρμακα συνδέονται κυρίως με τη λευκωματίνη (αλβουμίνη). Τα βασικά φάρμακα συνδέονται και με την α1-όξινη γλυκοπρωτεϊνη Το ποσοστό σύνδεσης των φαρμάκων με τα λευκώματα του πλάσματος μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία, τις συνοδές νόσους και την παρουσία άλλων φαρμάκων. Τα φάρμακα συναγωνίζονται μεταξύ τους για την κατάληψη των σημείων σύνδεσης με τα λευκώματα του πλάσματος.

67

68

69 Μεταβολισμοσ Τα περισσότερα φάρμακα υφίστανται μία ή περισσότερες μεταβολικές αντιδράσεις πριν απομακρυνθούν από τον οργανισμό. Μόνο λίγα φάρμακα απομακρύνονται αμετάβλητα από τους νεφρούς με τα ούρα χωρίς να έχουν υποστεί μεταβολισμό στον οργανισμό. Ο μεταβολισμός των φαρμάκων συνιστά έναν από τους κυριότερους μηχανισμούς αδρανοποίησης των φαρμάκων. Ωστόσο, όλες οι μεταβολικές αντιδράσεις δεν οδηγούν σε αδρανοποίηση. Η δράση των φαρμάκων μερικές φορές αυξάνεται μέσω του μεταβολισμού, όπως συμβαίνει για παράδειγμα με τα προφάρμακα (η υδρόλυση της εναλαπρίλης οδηγεί στον ενεργό μεταβολίτη εναλαπριλάτη). Γενικά, οι μεταβολίτες των φαρμάκων είναι περισσότερο πολικοί σε σχέση με τις μητρικές τους ενώσεις.

70 Μεταβολισμοσ Μερικές ενζυματικές αντιδράσεις οδηγούν στο σχηματισμό ενεργών μεταβολιτών με μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από το αρχικό φάρμακο, γεγονός που προκαλεί την εμφάνιση καθυστερημένων φαρμακολογικών δράσεων, λόγω του μεταβολίτη που είναι μακράς διάρκειας δράσης και ο οποίος συσσωρεύεται περισσότερο αργά μέχρι να επιτευχθούν επίπεδα σταθερής κατάστασης του μεταβολίτη (π.χ. η διαζεπάμη έχει χρόνο ημίσειας ζωής ώρες, ενώ ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης της δεσμεθυλδιαζεπάμη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 100 ώρες) Ο σχηματισμός μεταβολιτών, που είναι πολικά μόρια, από ένα μη πολικό φάρμακο επιτρέπει επαρκή απέκκριση του φαρμάκου μέσω των ούρων. Η δραστηριότητα των ενζυμικών συστημάτων που είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό των φαρμάκων διεγείρεται ή αναστέλλεται από άλλα φάρμακα ή από παράγοντες του περιβάλλοντος.

71 Μεταβολισμοσ Ο τρόπος μεταβολισμού των φαρμάκων μπορεί να διαιρεθεί σε δύο φάσεις: 1) Αντιδράσεις φάσης Ι (μη συνθετικές) 2) Αντιδράσεις φάσης ΙΙ (συνθετικές) Οι φάσεις αυτές συνήθως, όχι όμως πάντα, λαμβάνουν χώρα διαδοχικά.

72

73

74 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ι Καταλύονται από συστήματα ενζύμων μονοοξυγενασών που εντοπίζονται στο λείο ΕΔ των ηπατικών κυττάρων: 1) Κυτόχρωμα Ρ-450 2) Σύστημα οξειδασών μικτής λειτουργίας Τα ενζυμικά αυτά συστήματα είναι υπεύθυνα για την οξείδωση, την αναγωγή και την υδρόλυση των φαρμάκων. Οι αντιδράσεις αυτές προσθέτουν στο φαρμακευτικό μόριο μια λειτουργική ομάδα που αυξάνει την πολικότητά του και συγχρόνως την καθιστά ικανή για αντιδράσεις φάσης ΙΙ. Μερικά φάρμακα υφίστανται περισσότερες από μία χημικές αντιδράσεις, είτε διαδοχικά είτε μεμονωμένα. Το τελικό μεταβολικό προϊόν των αντιδράσεων της φάσης Ι μπορεί να είναι είτε φαρμακολογικά ενεργό είτε αδρανές.

75 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ι Ο πιο σημαντικός τόπος μεταβολισμού των φαρμάκων είναι το ήπαρ. Το ενδοπλασματικό δίκτυο (ΕΔ) των ηπατοκυττάρων κατέχει τον κύριο ρόλο, ωστόσο συχνά εμπλέκονται και τα μιτοχόνδρια και το κυτταρόπλασμα. Το λείο ΕΔ των ηπατικών κυττάρων περιέχει το κυτόχρωμα Ρ450 (CYP450), που ανήκει σε μια υπεροικογένεια ενζύμων (περισσότερα από 50 διαφορετικά CYPs έχουν εντοπιστεί στον άνθρωπο) που μεταβολίζουν ξένες ουσίες (φάρμακα, εντομοκτόνα, λιπάσματα και άλλα χημικά που εισέρχονται στον ανθρώπινο οργανισμό). Το κυτόχρωμα Ρ450 περιλαμβάνει μια υπεροικογένεια από ισομορφές ενζύμων (αιμοπρωτεϊνες), τα οποία καταλύουν τον οξειδωτικό μεταβολισμό πολλών ουσιών και φαρμάκων. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις αντιδράσεις φάσης Ι. Οι μεταβολικές αντιδράσεις που επιτελούνται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνουν κυρίως την οξείδωση, την αναγωγή και την υδρόλυση.

76

77 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ΙΙ Καταλύονται από ένζυμα που προσθέτουν στο φάρμακο ένα άλλο περισσότερο υδατοδιαλυτό μόριο, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό μιας περισσότερο υδατοδιαλυτής ουσίας που αποβάλλεται ευκολότερα από τους νεφρούς με τα ούρα. ΟΙ μεταβολίτες της φάσης ΙΙ εμφανίζουν αυξημένη πολικότητα συγκριτικά με το μητρικό φάρμακο και αποβάλλονται ευκολότερα στα ούρα (ή, λιγότερο συχνά, στη χολή). Ονομάζονται και <<συνθετικές ή συζευκτικές μεταβολικές αντιδράσεις>>.

78 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ΙΙ Με τις αντιδράσεις φάσης ΙΙ επιτυγχάνεται η σύνδεση μιας ευμεγέθους χημικής ομάδας στο φαρμακευτικό μόριο. Η σύζευξη αυτή αυξάνει συνήθως την υδατοδιαλυτότητα και διευκολύνει την απέκκριση του μεταβολίτη από τον οργανισμό. Περιλαμβάνουν τη σύνδεση του φαρμάκου ή του μεταβολικού προϊόντος του (οξειδωμένου ή αναχθέντος) με μια ενδογενή ουσία, π.χ. γλυκουρονικό οξύ, θειικό οξύ, αμινοξέα (γλουταθειόνη) ή ρίζα οξικού οξέος από το ακετυλοσυνένζυμο Α (Ν-ακετυλίωση). Τα προϊόντα που προκύπτουν είναι ως επί το πλείστον εντελώς αδρανή

79 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΣΗΣ ΙΙ Οι αντιδράσεις φάσης ΙΙ περιλαμβάνουν αντιδράσεις σύζευξης (ακετυλίωση, μεθυλίωση, σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ, με θειϊκά) Η σύζευξη περιλαμβάνει την προσάρτηση (με τη μεσολάβηση ενζύμου) ενεργοποιημένων ομάδων (γλυκουρονικό οξύ, θειϊκά, γλουταθειόνη, οξεικά, γλυκίνη, μεθυλική ομάδα) στο μόριο του φαρμάκου ή του μεταβολίτη του. Τα προϊόντα των αντιδράσεων φάσης ΙΙ είναι πολικά και μπορούν να απεκκριθούν από τους νεφρούς. Σε αντίθεση με τις αντιδράσεις φάσης Ι, τα προϊόντα που προκύπτουν από τις αντιδράσεις φάσης ΙΙ είναι σχεδόν πάντοτε φαρμακολογικά αδρανή.

80 Μεταβολισμοσ-παραδειγματα
Για παράδειγμα, η φαινυτοϊνη οξειδώνεται αρχικά σε 4-υδροξυφαινυτοϊνη στις αντιδράσεις φάσης Ι και ακολούθως συνδέεται με γλυκουρονικό οξύ στις αντιδράσεις φάσεως ΙΙ προς σχηματισμό 4-υδροξυφαινυτοϊνης- γλυκουρονιδίου, το οποίο εύκολα απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Αντιδράσεις φάσεως Ι και ΙΙ στο μεταβολισμό της φαινοβαρβιτάλης:

81

82

83 ΑΥΞΗΣΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Παρατηρείται όταν ενεργοποιείται η σύνθεση των μεταβολικών ενζυμικών συστημάτων στο ήπαρ. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η επιτάχυνση του ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ενζυμικά συστήματα. Παραδείγματα φαρμάκων που προκαλούν ενεργοποίηση της σύνθεσης των μεταβολικών συστημάτων είναι τα βαρβιτουρικά, η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, η διφαινυλυδαντοϊνη, το κάπνισμα…

84 ΑΥΞΗΣΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Η αυξημένη σύνθεση ενός ενζύμου ως συνέπεια της παρουσίας κάποιου εξωγενούς χημικού παράγοντα αναφέρεται ως επαγωγή. Η διαδικασία της επαγωγής μπορεί να οφείλεται σε συνδυασμό μεταβολών, οι οποίες αφορούν στην μεταγραφή των νουκλεϊκών οξέων, στη ρύθμιση της μετάφρασης, καθώς και στη ρύθμιση της μετα- μεταφραστικής διαδικασίας. Τέτοια διέγερση είναι δυνατόν να προκληθεί από συγκεκριμένα φάρμακα και συστατικά τροφίμων, το αλκοόλ και το κάπνισμα. Κατά τη χρόνια χορήγησή τους μερικά φάρμακα (βαρβιτουρικά, ριφαμπικίνη) επάγουν τον δικό τους μεταβολισμό, συγχρόνως με αυτόν άλλων φαρμάκων ή ενδογενών ουσιών.

85 ΑΥΞΗΣΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Κλινική σημασία: 1)Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με έκπτωση του θεραπευτικού αποτελέσματος εξαιτίας του αυξημένου ρυθμού μεταβολισμού των φαρμάκων και της ελάττωσης της επιθυμητής συγκέντρωσής τους στο πλάσμα π.χ. αντισυλληπτικά, πρεδνιζολόνη, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη αλληλεπιδρούν με κάπνισμα 2) Μεταβολή συγκέντρωσης βιταμινών και ορμονών στο πλάσμα 3)Εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών εξαιτίας της αυξημένης παραγωγής μεταβολικών (τοξικών) παραγώγων. Π.χ. ηπατοτοξικότητα από ισονιαζίδη σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ριφαμπικίνη 4) Μεταβολή ηπατικών λειτουργικών δοκιμασιών

86

87 ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΕΝΖΥΜΩΝ
Παρατηρείται όταν δύο φάρμακα συναγωνίζονται ποιο από αυτά θα χρησιμοποιήσει πρώτο το ίδιο μεταβολικό ενζυμικό σύστημα ή όταν ένα φάρμακο επηρεάζει την πρόσβαση ενός άλλου στο ενζυμικό σύστημα χωρίς αυτό να μεταβολίζεται από το ίδιο ενζυμικό σύστημα Η αναστολή οδηγεί στην αύξηση της σταθερής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα. Το αποτέλεσμα είναι η αύξηση και η παράταση της φαρμακολογικής ενέργειας του φαρμάκου που υφίσταται την αναστολή. Κλινικά πιο σημαντική για τα φάρμακα εκείνα που έχουν μικρό θεραπευτικό δείκτη.

88

89 ΑΥΞΗΣΗ-ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΕΝΖΥΜΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ
Τα ενζυμικά συστήματα του κυτοχρώματος Ρ450, που μετέχουν στις αντιδράσεις μεταβολισμού φάσης Ι, μπορεί να ενεργοποιούνται (επαγωγή ενζύμων) ή να αναστέλλονται από διάφορα φάρμακα και ουσίες. Η επαγωγή της ενζυμικής δραστηριότητας μπορεί να οφείλεται είτε σε αυξημένη σύνθεση των ενζύμων είτε, λιγότερο συχνά, σε μειωμένη αποδόμηση των ενζύμων. Υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα από άνθρωπο σε άνθρωπο ως προς τον βαθμό της ενζυμικής επαγωγής που προκαλεί ένας συγκεκριμένος φαρμακευτικός παράγοντας, καθώς μέρος της προκαλούμενης επαγωγής καθορίζεται γενετικά. Η επαγωγή και η αναστολή του συστήματος Ρ450 αποτελούν σημαντικούς μηχανισμούς αλληλεπίδρασης φαρμάκων.

90 ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Τα φάρμακα απεκκρίνονται από αρκετές διαφορετικές οδούς, συμπεριλαμβανομένων των νεφρών (ούρα), του εντερικού σωλήνα (χολή και κόπρανα), των πνευμόνων (εκπνεόμενος αέρας), του μητρικού γάλακτος και του ιδρώτα. Η απέκκριση στα ούρα και τα κόπρανα αποτελούν τις πιο σημαντικές οδούς απομάκρυνσης των φαρμάκων.

91 ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Τα φάρμακα και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται με :
1) Τα ούρα. Μέσω των νεφρών. Η πιο σημαντική οδός απέκκρισης. 2) Τα κόπρανα. Εκτός από το ποσοστό του φαρμάκου που δεν έχει απορροφηθεί από τον γαστρεντερικό σωλήνα, το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου που υπάρχει στα κόπρανα προέρχεται από την χολή. 3) Τον εκπνεόμενο αέρα. Τα αέρια και τα πτητικά υγρά (γενικά αναισθητικά, αλκοόλη) απομακρύνονται από τους πνεύμονες, ανεξάρτητα από τη λιποδιαλυτότητά τους. Η μεταφορά των αερίων/πτητικών στις κυψελίδες εξαρτάται από την μερική πίεσή τους στο αίμα. Μια επιπλέον λειτουργία των πνευμόνων αφορά στην παγίδευση και απομάκρυνση μικροσωματιδίων που εισέρχονται στην κυκλοφορία. 4) Το σάλιο και τον ιδρώτα. Μικρής σημασίας για την απομάκρυνση φαρμάκων. Το λίθιο, η ριφαμπικίνη και τα βαρέα μέταλλα είναι παρόντα σε σημαντικές ποσότητες στις εν λόγω εκκρίσεις. Το μεγαλύτερο μέρος του σιέλου μαζί με το φάρμακο που περιέχει καταπίνεται, οπότε ουσιαστικά το φάρμακο ακολουθεί την ίδια οδό με αυτήν ενός per os χορηγούμενου φαρμάκου.

92 ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ 5) Το γάλα. Η απέκκριση του φαρμάκου στο μητρικό γάλα δεν είναι σημαντική για την μητέρα, αλλά αποκτά εξαιρετικά μεγάλη σημασία για το νεογνό που ακούσια λαμβάνει το φάρμακο μέσω του θηλασμού. Τα περισσότερα φάρμακα εισέρχονται στο μητρικό γάλα μέσω παθητικής διάχυσης. Κατά συνέπεια, τα φάρμακα που είναι περισσότερο λιποδιαλυτά και λιγότερο συνδεδεμένα με πρωτεϊνες εισέρχονται στο γάλα. Το γάλα έχει ένα χαμηλότερο pH (7.0) σε σύγκριση με το πλάσμα. Γι’ αυτό, τα βασικά φάρμακα (αυτά που είναι βάσεις) εμφανίζουν κάπως μεγαλύτερη συγκέντρωση στο γάλα. Ωστόσο, η συνολική ποσότητα του φαρμάκου που εισέρχεται στο νεογνό μέσω του θηλασμού είναι γενικά μικρή και η πλειοψηφία των φαρμάκων μπορεί να δοθεί σε γαλουχούσες μητέρες χωρίς να προκαλέσει παρενέργειες στο νεογνό. Παρά ταύτα, συστήνεται να χορηγείται ένα φάρμακο σε μια γαλουχούσα γυναίκα μόνο εφόσον αυτό κρίνεται άκρως απαραίτητο. Υπάρχει λίστα φαρμάκων που θεωρούνται ασφαλή για χορήγηση κατά τη γαλουχία, καθώς και λίστα φαρμάκων που αντενδείκνυνται ή πρέπει να χορηγούνται με ιδιαίτερη προσοχή κατά τη γαλουχία.

93

94

95

96

97 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Τα περισσότερα φάρμακα αποβάλλονται από τους νεφρούς με τα ούρα είτε με τη μορφή των μεταβολικών προϊόντων τους είτε αμετάβλητα. Αν και τα λιποδιαλυτά φάρμακα διέρχονται το αγγειώδες σπείραμα, γεγονός που σημαίνει ότι δεν είναι συνδεδεμένα σε μεγάλο ποσοστό με τα λευκώματα του πλάσματος, έχουν την ικανότητα να επαναπροσλαμβάνονται εύκολα με παθητική διάχυση στο εγγύς εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Μόνον όταν έχουν μεταβολισθεί σε περισσότερο υδατοδιαλυτά προϊόντα, τότε παρουσιάζεται δυσκολία στην επαναπρόσληψή τους. Εκτός από την σπειραματική απέκκριση, πολλά όξινα ή βασικά φάρμακα αποβάλλονται ενεργητικά, με μεταφορικά συστήματα, στον αυλό του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Η ενεργητική αυτή απέκκριση των φαρμάκων δεν περιορίζεται από το ποσοστό της σύνδεσής τους με τα λευκώματα του πλάσματος. Κατά την ενεργητική απέκκριση των φαρμάκων μπορεί να υπάρξει συναγωνισμός μεταξύ τους, ποιο φάρμακο δηλαδή θα χρησιμοποιήσει πρώτο το μεταφορικό σύστημα. Αυτό εξαρτάται από την συγγένεια του φαρμάκου με το μεταφορικό σύστημα. Π.χ. η ασπιρίνη παρεμποδίζει την ενεργητική σωληναριακή απέκκριση άλλων όξινων φαρμάκων, όπως της μεθοτρεξάτης, γεγονός που οδηγεί στην εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από το φάρμακο του οποίου παρεμποδίζεται η απέκκριση.

98

99

100

101

102

103 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Ο νεφρός είναι υπεύθυνος για την απέκκριση όλων των υδατοδιαλυτών ουσιών. Η ποσότητα του φαρμάκου ή του μεταβολίτη του που τελικά εμφανίζεται στα ούρα είναι το άθροισμα της σπειραματικής διήθησης, της σωληναριακής επαναρρόφησης και της σωληναριακής απέκκρισης. ΚΑΘΑΡΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ= (ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΔΙΗΘΗΣΗ + ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ)- ΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΗ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗ

104

105 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Φάρμακα που απεκκρίνονται με σπειραματική διήθηση και δεν επαναπροσλαμβάνονται ή φάρμακα που απεκκρίνονται από τα ουροφόρα σωληνάρια έχουν νεφρική κάθαρση 120 ml/min περίπου. Φάρμακα που απεκκρίνονται με σπειραματική διήθηση και στην συνέχεια επαναπροσλαμβάνονται μερικώς ή ολοσχερώς έχουν νεφρική κάθαρση μικρότερη από 120 ml/min. Φάρμακα που απεκκρίνονται με σπειραματική διήθηση και ενεργητική σωληναριακή απέκκριση έχουν νεφρική κάθαρση μεγαλύτερη από 120 ml/min .

106

107

108 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Επειδή τα φάρμακα επαναπροσλαμβάνονται παθητικά από το πρόουρο του αυλού του νεφρικού σωληναρίου, η ταχύτητα της ροής του πρόουρου μέσα στον αυλό του σωληναρίου και οι μεταβολές του pH μπορούν να επηρεάσουν τον ρυθμό της απέκκρισης, ιδιαίτερα των φαρμάκων που είναι ασθενή οξέα ή ασθενείς βάσεις. Φυσιολογικά τα ούρα είναι ελαφρώς όξινα και το γεγονός αυτό ευνοεί την απέκκριση των φαρμάκων που είναι ασθενείς βάσεις, όπως η μορφίνη, οι αμφεταμίνες κ.ά. Το αντίθετο συμβαίνει για τα φάρμακα που είναι ασθενή οξέα, όπως τα σαλικυλικά. Η σχέση των ιονισμένων και μη-ιονισμένων μορίων των παραπάνω φαρμάκων εξαρτάται από το pH των ούρων. Παραδείγματος χάριν, η χορήγηση διττανθρακικού νατρίου σε ασθενή που έχει υποστεί δηλητηρίαση με σαλικυλικά, σκοπό έχει την αύξηση του pH των ούρων του ασθενούς (αλκαλοποίηση ούρων). Η ενέργεια αυτή θα οδηγήσει στην αύξηση του ποσοστού των ιονισμένων μορίων των σαλικυλικών, με αποτέλεσμα την ελάττωση της επαναπρόσληψής τους επειδή τα ιονισμένα μόρια των σαλικυλικών είναι υδατοδιαλυτά και δύσκολα διηθούνται μέσα από τις λιποδιαλυτές μεμβράνες των κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων. Με τον τρόπο αυτό επιταχύνουμε την απομάκρυνση των σαλικυλικών από τον οργανισμό του ασθενή.

109

110

111 ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Σε νεφρικές νόσους η απέκκριση μερικών φαρμάκων διαταράσσεται. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα, η νεφρική απέκκριση των φαρμάκων σχετίζεται με την ικανότητα των νεφρών να απεκκρίνουν την κρεατινίνη. Η νεφρική κάθαρση κρεατινίνης επιτελείται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με σωληναριακή απέκκριση. Όσο μειώνεται η νεφρική λειτουργία, το απεκκρινόμενο κλάσμα με καθέναν από τους προαναφερθέντες μηχανισμούς μεταβάλλεται προς όφελος της σωληναριακής απέκκρισης. Είναι πιθανό ότι η ίδια αυτή σχέση βρίσκει εφαρμογή και στα φάρμακα εκείνα που διηθούνται και απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Η κάθαρση της κρεατινίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της νεφρικής βλάβης και είναι ενδεικτική του εάν και κατά πόσο οι δόσεις των φαρμάκων χρειάζεται να μειωθούν στην περίπτωση που σημαντικό μέρος της απομάκρυνσής τους επιτελείται από τους νεφρούς.

112 ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΑΠο ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ
Εκτός από το ποσοστό του φαρμάκου που δεν έχει απορροφηθεί από τον γαστρεντερικό σωλήνα, το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου που υπάρχει στα κόπρανα προέρχεται από την χολή. Υπάρχουν φάρμακα που απομακρύνονται από τον οργανισμό είτε αμετάβλητα είτε, πιο συχνά, με τη μορφή των συνθετικών μεταβολικών προϊόντων από το ήπαρ στη χολή. Στο έντερο τα παραπάνω φάρμακα ή τα μεταβολικά προϊόντα τους μπορούν να επαναρροφηθούν. Η λειτουργία αυτή ονομάζεται εντεροηπατικός κύκλος. Η επαναρρόφηση των αμετάβλητων φαρμάκων είναι άμεση, ενώ τα συνθετικά μεταβολικά προϊόντα μετατρέπονται από τους μικροοργανισμούς της εντερικής χλωρίδας στις μητρικές ουσίες και στη συνέχεια επαναρροφώνται. Ο εντεροηπατικός κύκλος έχει ως αποτέλεσμα την παράταση όχι μόνο του χρόνου ημίσειας ζωής αλλά και της διάρκειας της ενέργειας του φαρμάκου, όπως συμβαίνει για παράδειγμα με την κουμαδίνη και την ερυθρομυκίνη. Με άλλα λόγια, ο εντεροηπατικός κύκλος παρατείνει την φαρμακολογική δράση. Η αποβολή των φαρμάκων από το ήπαρ με τη χολή αποκτά ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με ελαττωμένη νεφρική λειτουργία (νεφρική ανεπάρκεια). Η ανάπτυξη ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας σε ασθενείς που παίρνουν αντιμικροβιακά χημειοθεραπευτικά φάρμακα οφείλεται στην απέκκριση των φαρμάκων αυτών από το ήπαρ με τη χολή στο έντερο.

113

114 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Ο όρος φαρμακοκινητική χρησιμοποιείται για να περιγράψει τον τρόπο με τον οποίο ένα φάρμακο παραλαμβάνεται από τον οργανισμό και περιλαμβάνει : 1) την απορρόφηση 2) τον μεταβολισμό πρώτης διόδου 3) τη σύνδεση με τα λευκώματα του πλάσματος και των ιστών 4) την κατανομή 5) τον μεταβολισμό 6) την απομάκρυνση από τον οργανισμό

115

116 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση του φαρμακολογικού αποτελέσματος είναι : Η βιοδιαθεσιμότητα Η πρωτεϊνική σύνδεση Ο όγκος κατανομής Ο χρόνος ημίσειας ζωής Οι μεταβολικές βιομετατροπές (μεταβολισμός) Η κάθαρση

117 ΚΑΘΑΡΣΗ (CLEARANCE) Ως κάθαρση ορίζεται ο όγκος του διαμερίσματος του σώματος από τον οποίο απομακρύνεται το φάρμακο στη μονάδα του χρόνου. Η ολική σωματική κάθαρση ενός φαρμάκου είναι το άθροισμα των καθάρσεων από όλες τις οδούς απομάκρυνσης και κυρίως από το ήπαρ και τους νεφρούς. Η δόση συντήρησης του φαρμάκου προσδιορίζεται από την ολική σωματική του κάθαρση. Πλασματική κάθαρση είναι η απομάκρυνση του φαρμάκου από το διαμέρισμα του πλάσματος Η αποκλειστική ηπατική κάθαρση ενός φαρμάκου αποτελεί μέτρο της ηπατικής ενζυμικής δραστηριότητας.

118 ΚΑΘΑΡΣΗ (CLEARANCE) Η κάθαρση ( CL) υπολογίζεται από την εξίσωση
Η πλασματική κάθαρση είναι ο θεωρητικός όγκος του πλάσματος από τον οποίο απομακρύνεται πλήρως το φάρμακο στη μονάδα του χρόνου. Εκφράζεται σε μονάδα όγκου/μονάδα χρόνου (συνήθως σε ml/min).

119 ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΠΡΩΤΗΣ ΤΑΞΕΩΣ (FIRST-ORDER KINETICS)
Τα περισσότερα φάρμακα, όταν χορηγούνται σε δόσεις που κυμαίνονται μέσα στα θεραπευτικά πλαίσια, υπόκεινται στην κινητική πρώτης τάξεως. Αυτό σημαίνει ότι η απομάκρυνση αυτών των φαρμάκων είναι ανάλογη με την ποσότητά τους που παραμένει μέσα στον οργανισμό. Η κάθαρση παραμένει σταθερή, οπότε ο ρυθμός απομάκρυνσης είναι ευθέως ανάλογος με τη συγκέντρωση του φαρμάκου με βάση την εξίσωση Δηλαδή όσο υψηλότερη η συγκέντρωση του φαρμάκου, τόσο μεγαλύτερη η ποσότητα του φαρμάκου που απομακρύνεται στη μονάδα του χρόνου, δηλαδή τόσο μεγαλύτερος ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου. Το αποτέλεσμα είναι ότι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα μειώνεται κατά εκθετικό ρυθμό με την πάροδο του χρόνου. Τα φάρμακα που ακολουθούν κινητική πρώτης τάξεως έχουν έναν χαρακτηριστικό χρόνο ημίσειας ζωής, ο οποίος είναι σταθερός ανεξάρτητα από την ποσότητα του φαρμάκου στον οργανισμό. Η συγκέντρωση ενός τέτοιου φαρμάκου θα ελαττώνεται κατά 50% για κάθε χρόνο ημίσειας ζωής. Για τα φάρμακα αυτά η συγκέντρωσή τους στο πλάσμα έχει γραμμική σχέση με την δόση που χορηγείται.

120 ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΜΗΔΕΝΙΚΗΣ ΤΑΞΕΩΣ (ZERO-ORDER KINETICS)
Η κινητική μηδενικής τάξεως ονομάζεται και κινητική κορεσμού (Michaelis-Menten). Ένας μικρός αριθμός φαρμάκων, όπως η αιθυλική αλκοόλη, η θεοφυλλίνη και η διφαινυλυδαντοϊνη, όταν χορηγούνται σε δόσεις που κυμαίνονται μέσα στα θεραπευτικά πλαίσια, υπόκεινται στην κινητική κορεσμού ή μηδενικής τάξεως. Η απομάκρυνση των φαρμάκων αυτών δεν είναι ανάλογη με την ποσότητά τους που παραμένει μέσα στον οργανισμό. Για τα φάρμακα αυτά μια σταθερή ποσότητα αποβάλλεται στη διάρκεια ενός συγκεκριμένου χρονικού διαστήματος. Ο ρυθμός απομάκρυνσης παραμένει σταθερός, με αποτέλεσμα η κάθαρση να μειώνεται καθώς αυξάνεται η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα με βάση την εξίσωση Το αποτέλεσμα είναι ότι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα μειώνεται κατά γραμμικό ρυθμό με την πάροδο του χρόνου. Τα φάρμακα που ακολουθούν κινητική μηδενικής τάξεως δεν έχουν σταθερό χρόνο ημίσειας ζωής. Στην περίπτωση αυτή η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνεται δυσανάλογα καθώς αυξάνεται η δόση του φαρμάκου πάνω από εκείνη στην οποία το μεταβολικό ενζυμικό σύστημα, που είναι υπεύθυνο για την απομάκρυνση του φαρμάκου, έχει υποστεί κορεσμό.

121

122 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ πλασματοσ
Χρόνος ημίσειας ζωής του πλάσματος (t 1/2) είναι ο χρόνος που χρειάζεται για να ελαττωθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα στο μισό της αρχικής της τιμής. Εξαρτάται από: 1) την κάθαρση 2) τον όγκο κατανομής του Δίδεται από την εξίσωση: T ½ = x Vd / CL

123 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ Καθορίζει τη συχνότητα ή τα χρονικά διαστήματα χορήγησης των δόσεων του φαρμάκου, όταν η φαρμακολογική ενέργεια σχετίζεται άμεσα με τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Πολλά φάρμακα παρουσιάζουν δύο φάσεις απομάκρυνσης: την ταχεία και τη βραδεία φάση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αρχικής ταχείας φάσης (φάσης κατανομής) καθορίζεται ως t ½ α, ενώ εκείνος της βραδείας φάσης απομάκρυνσης ως t ½ β.

124

125 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ

126 ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ Επομένως, σχεδόν πλήρης απομάκρυνση του φαρμάκου παρατηρείται μετά από 4-5 χρόνους ημίσειας ζωής. Για τα φάρμακα που ακολουθούν κινητική πρώτης τάξεως, ο χρόνος ημίσειας ζωής (Τ ½) παραμένει σταθερός, επειδή οι μεταβλητές Vd και CL δεν μεταβάλλονται με την μεταβολή της δόσης. Για τα φάρμακα που ακολουθούν κινητική μηδενικής τάξεως, ο χρόνος ημίσειας ζωής (Τ ½) αυξάνεται με την αύξηση της δόσης, επειδή η κάθαρση ( CL ) προοδευτικά μειώνεται καθώς η δόση αυξάνεται. Οι παραπάνω παρατηρήσεις προκύπτουν από την εξίσωση T ½ = x Vd / CL

127 ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΣΤΑΘΕΡΗΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ (STEADY STATE)
Όταν ένα φάρμακο χορηγείται επαναλαμβανόμενα σε σχετικά μικρά χρονικά διαστήματα, η συγκέντρωσή του στο πλάσμα αυξάνει, καθώς το φάρμακο συσσωρεύεται στον οργανισμό, έως ότου η απομάκρυνσή του από τον οργανισμό εξισωθεί με το ποσό (δόση) που λαμβάνεται, οπότε και επιτυγχάνεται μια συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα που αντιστοιχεί σε σταθερή κατάσταση (steady state plasma concentration-Cpss). Η κινητική αυτή είναι γνωστή ως ‘’κινητική σταθερής κατάστασης (steady state)’’. Η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης του φαρμάκου στο πλάσμα (Cpss) δίδεται από την εξίσωση Όπου CL η κάθαρση του φαρμάκου και dose rate ο ρυθμός χορήγησης της δόσης του φαρμάκου Από την εξίσωση αυτή συνάγεται ότι ο διπλασιασμός του ρυθμού χορήγησης του φαρμάκου θα οδηγήσει σε διπλασιασμό της Cpss.

128 STEADY STATE Εφόσον είναι γνωστή η τιμή της θεραπευτικής συγκέντρωσης στόχου του φαρμάκου και η τιμή της κάθαρσης, τότε ο ρυθμός χορήγησης της δόσης του φαρμάκου προκειμένου να επιτευχθεί αυτή η συγκέντρωση-στόχος (target Cpss) μπορεί να υπολογιστεί από τον τύπο Μετά από per os χορήγηση, μόνο ένα ποσοστό (F) της δόσης θα εισέλθει τελικά στη συστηματική κυκλοφορία, οπότε στην περίπτωση αυτή η ως άνω εξίσωση τροποποιείται ως εξής Η σχέση μεταξύ δόσης χορήγησης και συγκέντρωσης σταθερής κατάστασης του φαρμάκου στο πλάσμα (Cpss) είναι γραμμική μόνο στην περίπτωση των φαρμάκων που ακολουθούν κινητική πρώτης τάξεως. Για φάρμακα που ακολουθούν κινητική μηδενικής τάξεως (π.χ. αιθυλική αλκοόλη), η αύξηση της δόσης τους σε επίπεδα πάνω από τα επίπεδα κορεσμού προκαλεί αύξηση της Cpss, η οποία είναι δυσανάλογη με την αύξηση του ρυθμού χορήγησης της δόσης. Για να αποφευχθούν τοξικές ενέργειες, πρέπει η αύξηση των δόσεων των φαρμάκων αυτών να είναι πολύ μικρή. Η συνεχής παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα είναι πολύ χρήσιμη στις περιπτώσεις αυτές.

129

130 STEADY STATE Όταν μια σταθερή δόση του φαρμάκου χορηγείται σε επαναλαμβανόμενα χρονικά διαστήματα πριν να συμπληρωθούν 4 χρόνοι ημίσειας ζωής, τότε θα επιτυγχάνονται διαρκώς αυξανόμενες μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου, καθώς μια υπολειπόμενη ποσότητα φαρμάκου από τη χορήγηση της προηγούμενης δόσης θα είναι ακόμα παρούσα μέσα στον οργανισμό. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται με κάθε επόμενη δόση μέχρις ότου ο σταδιακά αυξανόμενος ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου (ο οποίος αυξάνεται βαθμιαία με την αύξηση της συγκέντρωσης για φάρμακα που ακολουθούν κινητική πρώτης τάξεως) εξισωθεί με την ποσότητα του φαρμάκου που χορηγείται στο μεσοδιάστημα των δόσεων. Τελικά, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα φτάνει σε επίπεδα plateau, όπου παρουσιάζει διακυμάνσεις γύρω από έναν μέσο όρο μεταξύ μιας μέγιστης και μιας ελάχιστης τιμής συγκέντρωσης που οριοθετούν τα επίπεδα σταθερής κατάστασης. Στην steady state το εύρος αυτών των διακυμάνσεων στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα εξαρτάται από το μεσοδιάστημα των δόσεων σε σχέση με τον χρόνο ημίσειας ζωής. Έτσι, η διαφορά μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης τιμής διακύμανσης είναι μικρότερη όταν αυξάνεται η συχνότητα χορήγησης της δόσης, ενώ όταν οι δόσεις χορηγούνται σε αραιότερα μεσοδιαστήματα (μειωμένη συχνότητα χορήγησης) τότε η εν λόγω διαφορά είναι μεγαλύτερη. Αν το φάρμακο χορηγείται με μεσοδιαστήματα που ισούνται με έναν χρόνο ημίσειας ζωής, τότε η μέγιστη τιμή συγκέντρωσης θα είναι διπλάσια από την ελάχιστη τιμή συγκέντρωσης. Αν η μέγιστη τιμή συγκέντρωσης είναι πολύ υψηλή , υπάρχει κίνδυνος τοξικότητας. Αν η ελάχιστη τιμή θεραπευτικής συγκέντρωσης είναι πολύ χαμηλή, μπορεί να παρατηρηθεί απώλεια της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης (steady state) επιτυγχάνεται ύστερα από την παρέλευση χρόνου, από την έναρξη της χορήγησης, που ισοδυναμεί με το τετραπλάσιο του χρόνου ημίσειας ζωής του φαρμάκου, εκτός και εάν τα μεσοδιαστήματα χορήγησης των δόσεων είναι πολύ μεγαλύτερα από τον χρόνο ημίσειας ζωής.

131 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΩΝ ΣΧΗΜΑΤΩΝ
Προκειμένου να καθοριστεί το μεσοδιάστημα των δόσεων θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη το εύρος των διακυμάνσεων που είναι κλινικά ανεκτό (ώστε να αποφεύγονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις μέγιστες συγκεντρώσεις, αλλά και η απώλεια της αποτελεσματικότητας στις ελάχιστες συγκεντρώσεις) καθώς και η επιθυμητή συχνότητα χορήγησης των δόσεων ώστε να είναι βολικό το σχήμα χορήγησης. Για φάρμακα με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (έως 2-3 ώρες), όταν η χορήγηση γίνεται σε συμβατικά χρονικά διαστήματα (6-12 ωρών), επιτυγχάνονται τα επιθυμητά επίπεδα-στόχος μόνο παροδικά και οι αντίστοιχες διακυμάνσεις συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα είναι εκσεσημασμένες. Ωστόσο, κάτι τέτοιο μπορεί και να είναι αποδεκτό από θεραπευτικής απόψεως για κάποια φάρμακα. Για φάρμακα με μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής, εφόσον επαναληφθεί η χορήγηση μιας δόσης ενός φαρμάκου (για το οποίο είναι αρκετή η χορήγηση μίας μόνο δόσης για τη διατήρηση της συγκέντρωσης-στόχου), τότε το φάρμακο θα συσσωρευθεί μέσα στον οργανισμό και μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα. Από την άλλη, αν το δοσολογικό σχήμα είναι τέτοιο ώστε να διατηρείται η συγκέντρωση-στόχος σε επίπεδα steady-state, το θεραπευτικό αποτέλεσμα θα καθυστερήσει για διάστημα ίσο με 4 χρόνους ημίσειας ζωής, κάτι που μπορεί να μην είναι κλινικά αποδεκτό. Στην περίπτωση αυτή, συχνά απαιτείται η χορήγηση δόσης εφόδου.

132 ΔΟΣΗ ΕΦΟΔΟΥ (LOADING DOSE)
Η δόση εφόδου αναφέρεται στη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ή λίγων γρήγορα επαναλαμβανόμενων δόσεων, η οποία πραγματοποιείται κατά την έναρξη της θεραπείας με στόχο να επιτευχθεί ταχεία άνοδος της συγκέντρωσης του φαρμάκου στα επιθυμητά επίπεδα-στόχος. Υπολογίζεται από την εξίσωση: Όπου target Cp η επιθυμητή συγκέντρωση-στόχος στο πλάσμα , V ο όγκος κατανομής και F το ποσοστό της δόσης που θα εισέλθει τελικά στη συστηματική κυκλοφορία. Συμπεραίνεται ότι η δόση εφόδου εξαρτάται αποκλειστικά και μόνο από τον όγκο κατανομής και όχι από την κάθαρση του φαρμάκου ή τον χρόνο ημίσειας ζωής.

133 ΔΟΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ (MAINTENANCE DOSE)
Είναι η δόση που πρέπει να επαναλαμβάνεται ανά συγκεκριμένα τακτά χρονικά διαστήματα μετά την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης-στόχου στην σταθερή κατάσταση (target Cpss), έτσι ώστε να διατηρείται σταθερή η συγκέντρωση-στόχος, αντισταθμίζοντας την απομάκρυνση του φαρμάκου. Η δόση συντήρησης υπολογίζεται από την εξίσωση Όπου dose rate η δόση συντήρησης , CL η κάθαρση του φαρμάκου, target Cpss η επιθυμητή συγκέντρωση-στόχος σε συνθήκες σταθερής κατάστασης και F το ποσοστό της δόσης που θα εισέλθει τελικά στη συστηματική κυκλοφορία μετά από per os χορήγηση του φαρμάκου Η δόση συντήρησης εξαρτάται από την κάθαρση του φαρμάκου και κατά συνέπεια από τον χρόνο ημίσειας ζωής του φαρμάκου.

134

135

136

137 Auc (Area under concentration-time curve)
Υπολογίζεται με τον τραπεζοειδή κανόνα. Το άθροισμα των τραπεζοειδών περιοχών υπολογίζεται και προστίθεται στην περιοχή του τελικού τριγώνου.

138

139 Cmax και Τmax Μέγιστη συγκέντρωση Cmax είναι η μεγαλύτερη συγκέντρωση του φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο αίμα ύστερα από τη χορήγηση μιας συγκεκριμένης δόσης. Με την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου αρχίζει και το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα Ταυτόχρονα, όμως, οι δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατηρούνται τη στιγμή που επιτυγχάνεται η μέγιστη συγκέντρωσή του. Μέγιστος χρόνος Τmax (Time to peak plasma concentration) είναι ο χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου. Ο χρόνος αυτός επηρεάζεται από την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, καθώς και από φάρμακα και παθολογικές καταστάσεις που μεταβάλλουν τον χρόνο κένωσης του στομάχου. Μερικές φορές επιδιώκεται η παρασκευή φαρμακοτεχνικών μορφών βραδείας αποδέσμευσης (slow release) είτε για να επιτευχθεί η χορήγηση του φαρμάκου σε μία δόση ημερησίως και όχι σε πολλαπλές δόσεις είτε για να αποφευχθεί η εμφάνιση παροδικών ανεπιθύμητων παρενεργειών που σχετίζονται με τη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα.

140

141

142

143 ΠΡΟΦΑΡΜΑΚΟ Ένας τρόπος για τη βελτίωση της απορρόφησης ενός φαρμάκου και της κατανομής του σε έναν σχετικά μη διαπερατό ιστό (π.χ. στον εγκέφαλο) είναι να τροποποιηθεί χημικά η δομή του μορίου του φαρμάκου κατά τέτοιον τρόπο ώστε να μπορεί να απορροφηθεί καλύτερα και ακολούθως, μετά την απορρόφηση, να απελευθερωθεί το ενεργό φάρμακο από το τροποποιημένο αυτό μόριο. Τα τροποποιημένα αυτά φάρμακα καλούνται προφάρμακα ή πρόδρομα φάρμακα (prodrugs).

144

145 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Αναφέρεται και ως θεραπευτικό πλάτος και μπορεί να προσδιοριστεί, ύστερα από μελέτες σε πειραματόζωα, με την ακόλουθη εξίσωση: LD50/ED50 = δόση που φονεύει το 50% των πειραματοζώων / δόση που θεραπεύει το 50% των πειραματοζώων Δηλ. θανατηφόρα δόση/αποτελεσματική δόση

146 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Αποτελεί ένα μέτρο ασφάλειας του φαρμάκου.
Φάρμακα με μεγάλο θεραπευτικό δείκτη παρουσιάζουν μια μεγάλη διαφορά (εύρος) ανάμεσα στη συγκέντρωση που προκαλεί ένα επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα και στη δόση που προκαλεί δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα. Φάρμακα με μικρό θεραπευτικό δείκτη έχουν μικρό εύρος ασφάλειας. Είναι εξαιρετικά δύσκολο να επιτευχθεί συγκέντρωση του φαρμάκου μέσα στα θεραπευτικά όρια για κάθε ξεχωριστή περίπτωση ασθενούς. Απαιτείται περιοδικός προσδιορισμός των θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου (π.χ. διγοξίνη, διφαινυλυδαντοϊνη) ή ο προσδιορισμός ενός τελικού βιολογικού αποτελέσματος (π.χ. χρόνος προθρομβίνης για τη βαρφαρίνη).