Ένα παράδειγμα στοχευμένης θεραπείας για τον καρκίνο ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Μάθημα: Μοριακές Ασθένειες Υπεύθυνη Καθηγήτρια: Φράγκου Μαρία Ακαδημαϊκό έτος: , Δ’ Εξάμηνο Καβελίδου Μαριάνθη, Α.Μ. 5220

Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) and Glioblastoma (GBM)  Χαμηλά επίπεδα επιβίωσης  Υπεύθυνα τα cancer stem-like cells (CSCs), με αντίσταση anoikis/υποξία/χημειοθεραπεία, αγγειογενετική δύναμη, διεισδυτικότητα -> στόχοι προσεγμένης θεραπείας (targets)  DEspR (dual endothelin-1/VEGFsignal peptide receptor): In Vivo – In Vitro Experiments ισχύει η υπόθεση;

Μελετήθηκαν: ρόλος DEspR (μέσω anti-DEspR 7c5b2 mAb) σε αγγειογένεση, διεισδυτικότητα, ικανότητα αυτοανανέωσης και επιβίωσης κυττάρων των σειρών PDAC Panc1-CSC και glioblastoma U87-CSC με anoikis-resistance Μέθοδοι:  Ανοσοαποτύπωση (Immunostaining) – DAPI  Χρήση anti-hDEspR 7c5b2 mAb & anti-ratDEspR pAb  ARMS assay  Quantitive Real-Time PCR  Western Blot  Survival Analysis

In vitro analysis of DEspR roles.

Rat aortic ring angiogenesis assay

DEspR expression and roles in Panc1-CSCs and U87-CSCs.

Μελετήθηκαν: μορφολογία και διεισδυτικότητα του καρκίνου, απώλεια κυττάρων, έκφραση και συνέπειες αναστολής DEspR (μέσω anti-DEspR mAb) σε PDAC Panc1-CSC and glioblastoma U87-CSC σε xenograft tumor models αρουραίων (nude rats) Τεχνικές  Ιστοπαθολογική ανάλυση  Ανοσοφθορισμός

Anti-tumor effects of DEspR-inhibition in Panc1-CSC xenograft tumors in nude rats. gemcitabine

Anti-tumor effects of DEspR inhibition in U87-CSC xenograft tumors.

Non treatedTreated

 Dual Endothelin-1/VEGF-signal peptide Receptor  Chr. 4q γονίδιο Dear  Fbxw7 (ubiquitin ligase oncosuppressor), κωδικοποιείται από την απέναντι έλικα  Μετατροπή neuroepithelial-stem-cell-to-radial-cell/ μετανάστευση  Επάγει τη λειτουργία της Akt μέσω μεταγωγής σήματος σε προκατασκευασμένα DEspR+ μόνιμα Cos1cell

DEspR expression in Cos1 cell transfectants, HUVECs and CSCs.

DEspR expression in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and glioblastoma (GBM). U87 CSCs

 Η λειτουργία του υποδοχέα DEspR είναι «ευεργετική» για τον καρκίνο μιας και εξασφαλίζει την αγγειογένεση για τη θρέψη και την ανάπτυξή του, τη διεισδυτικότητά του, την επιβίωση των CSCs, και την αντίσταση anoikis.

 In vitro and in vivo functional analysis of DEspR supports a ‘‘common receptor paradigm’’.  As an accessible cell-surface, coordinating receptor on nonCSC tumor cells, CSCs and tumor microvessels involved in key tumor- progression events, DEspR inhibition opens a novel targeted therapy approach for pancreatic cancer and glioblastoma.

 Herrera VL, Decano JL, Tan GA, Moran AM, Pasion KA, et al. (2014) DEspR Roles in Tumor Vasculo-Angiogenesis, Invasiveness, CSC- Survival and Anoikis Resistance: A ‘Common Receptor Coordinator’ Paradigm. PLoS ONE 9(1): e doi: /journal.pone

The End