Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος- Επιμελητής Β΄ TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015 Φαρμακευτική προσέγγιση Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος- Επιμελητής Β΄ Ενδοκρινολογική Μονάδα- Κλινική Παθολογικής Φυσιολογίας ΓΝΑ ΛΑΙΚΟ Masterclass 06 Ιουνίου 2015

Νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα (ΝΕΝ) Νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα (ΝΕΝ) Eξορμούνται από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα Γαστρεντερικού Θύμου Πνευμόνων Παγκρέατος Πλειονότητα καλά διαφοροποιημένα ΝΕΝ Εκκρίνουν ποικιλία μεταβολικά ενεργών ουσιών Λειτουργικοί ή μη λειτουργικοί όγκοι Σποραδικοί ή οικογενή σύνδρομα

ΝΕΝ

Προγνωστικοί παράγοντες Εντόπιση (ιστός προέλευσης) Μέγεθος >2εκ. Βαθμός διαφοροποίησης Διήθηση αγγείων Ki 67(%) – δείκτης πολλαπλασιασμού Μιτωτικός δείκτης Παρουσία μεταστάσεων

Θεραπευτικές επιλογές Φαρμακευτική θεραπεία: Ανάλογα σωματοστατίνης (SSAs) Ιντερφερόνη-α Βιολογικά στοχευμένοι παράγοντες ΧΜΘ Ραδιοπεπτίδια (PRRT) Χειρουργική επέμβαση Ελάττωση φορτίου όγκου: Εμβολισμός ηπατικών μεταστάσεων Θερμοκαυτηρίαση (RF) ΧΜΘ Απεικονιστική εκτίμηση της θεραπείας βάσει κριτηρίων RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

Aνάλογα σωματοστατίνης-ένδειξη Θεραπεία των λειτουργικών νευροενδοκρινικών όγκων που προκαλούν ορμόνο-εξαρτώμενα κλινικά σύνδρομα. Θεραπεία ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινείς όγκους μέσου εντέρου ή αγνώστου πρωτοπαθούς αιτιολογίας.

Δράσεις ανάλογων σωματοστατίνης Τα ανάλογα σωματοστατίνης αναστέλλουν την απελευθέρωση ορμονών καθώς και τoν κυτταρικό πολλαπλασιασμό μέσω σύνδεσης με ειδικούς G-πρωτεϊνικούς υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια (sstr2&5). Strosberg JR CCR 2008

Δράσεις ανάλογων σωματοστατίνης στο πεπτικό σύστημα Lamberts SW et al. N Engl J Med.1996

Έκφραση των υποδοχέων Sstr υποτύπους των ΝΕN Τύπος NEN1: καρκινοειδή 76% 80% 43% 68% 77% γαστρίνωμα 79% 93% 36% 61% Ινσουλίνωμα 50% 38% 58% 57% Μη λειτουργικοί όγκοι των νησιδίων 88% 42% 48% Ανασταλτικές δράσεις 2,3: Έκκριση ορμονών + Πολλαπλασιασμό Επαγωγή της απόπτωσης 5 5 1. Hofland LJ. J Endocrinol Invest. 2003;26 (8 suppl):8-13. 2. Ferrante E, Pellegrini C, Bondioni S, et al. Endocr Relat Cancer. 2006;13:955-962.3. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742.

Αντινεοπλασματική δράση των SSA άμεση δράση Δέσμευση sst και sst sst2 2 5 sst2 υποστρέφει την έκφραση MAPK sst5 G protein PI3K G protein Δ sst τροποποιεί τα 2 PDK1 P13K/Akt/mTOR μονοπάτια και SHP1 μετάδοση μηνύματος SHP2 SHP1 G protein Src Akt ↓cGMP PTPŋ SHP1 NF-KB GSK3β mTOR ↓PKG Επιπλέον, οι δράσεις διαμεσολαβούνται μέσω της τροποποίησης της πρωτεϊνικής τυροσινικής φωσφατάσης (PTPase) MAPK p53 p70S6K JNK ↑Zac1 p27 ↑ Απόπτωση ↓ Κυττ. Πολλασιασμό 1. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al. Cancer Res. 2006;66:1576-1582. 2. Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840. 3.Grozinsky-Glasberg S, Franchi G, Teng M, et al. Neuroendocrinol. 2008;87:168-181. 4. Susini C, Buscail L. Ann Oncol.

Εξέλιξη των ανάλογων σωματοστατίνης (SSA) στα ΝΕΤ Ένδειξη LANREOTIDE στο καρκινοειδές σύνδρομο (Europe) OCTREOTIDE Αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου LANREOTIDEΑναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου Ένδειξη OCTREOTIDE + INTERFERON στο καρκινοειδές σύνδρομο Ενδείξεις Κλινικές μελέτες Pasireotide σε μελέτες με Everolimus PASIREOTIDE Σε μελέτες για το καρκινοειδές σύνδρομο Pavel M ENETS 2015

Εμπορικά διαθέσιμες φαρμακευτικές μορφές σωματοστατίνης-εντός ενδείξεων (SSA) Σκεύασμα Τρόπος χορήγησης Δοσολογία Octreotide sc 3 x 100-500 μg/ημέρα Octreotide LAR im 10/ 20/ 30 mg/μήνα Lanreotide LA im 10-20 mg/14 ημέρες Lanreotide Autogel βαθιά sc 60/ 90/ 120 mg/μήνα Προ-εγχειρητικά ή παράλληλα με άλλες θεραπείες interventional therapies: Octreotide (50 – 100 µg/ h i.v.) ; Πιθανόν υψηλότερες δόσεις Eirksson et al Neuroendocrinology 2008, Modlin et al, Aliment Pharmacol & Therap 2009, Öberg Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 26 (2012) 833–841

Διαφορές Lanreotide /Octreotide Synthetic octapeptide pharmacologically related to somatostatin

Συγγένεια δέσμευσης των ανάλογων σωματοστατίνης με τους υποδοχείς sstr Compound sstr1 sstr2 sstr3 sstr4 sstr5 Somatostatin 0.93 0.15 0.56 1.35 0.29 Octreotide 280 0.38 7.10 >1000 6.3 Lanreotide 180 0.54 140 230 17 Pasireotide 9.3 1.0 1.5 >100 0.16 Μέση τιμή IC50 (half maximal inhibitory concentration nmol/l) Bruns C et al, Eur J Endocrinol 2002; Jaquet, et al. 2005, Lamberts et al Eur J Endocrinol 2002, Weckbecker et al Endocrinol 2002

Καρκινοειδές σύνδρομο: Η πλειονότητα των ασθενών επιτυγχάνουν πλήρη ή μερικό έλεγχο των συμπτωμάτων με Οκτρεοτίδη LAR 89% Flushing n=53 57% 74% >50% ανταπόκριση Πλήρης ανταπόκριση Διάρροια n=49 25% 68% 5-HIAA n=57 5% 0 50 100 Ασθενείς με ανταπόκριση (%) Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5:1502–1522

Ανάλογα σωματοστατίνης Ανακούφιση συμπτωμάτων σε ασθενείς με GEP-NEΝ 100 Ανταπόκριση συμπτωμάτων (%) 75 Mean: 77.3 Median: 75 mean: 63.0 median: 63 50 Mean: 74.2 Median: 71 mean: 67.5 Median: 63 25 Octreotide Octreotide LAR Lanreotide Lanreotide slow release / autogel Μελέτες (n) 11 7 1 Ασθενείς (n) 261 122 30 185 Modlin IM, et al. Alimentary Pharmacol Ther. 2010;31:169-88.

84 ασθενείς με μέσου εντέρου NET Placebo-controlled μελέτες με SSA Σε προχωρημένου σταδίου ΝET για την εκτίμηση της αντινεοπλασματικής αποτελεσματικότητας 84 ασθενείς με μέσου εντέρου NET 204 ασθενείς με εντερο-παγκρεατικά NET

Σύγκριση σχεδιασμού των μελετών PROMID & CLARINET Σύγκριση σχεδιασμού των μελετών Μελέτη PROMID Μελέτη CLARINET SSA δοσολογία Octreotide LAR 30 mg Lanreotide AG 120 mg Ασθενείς Μέσω εντέρου Έντερο-παγκρεατικοί Λειτουργικότητα +/ - Μη-λειτουργικοί Εκτίμηση ανταπόκρισης WHO RECIST Καταληκτικά σημεία TTP(time to progression) PFS (progression free survival) Disease status άγνωστο SD (95%) Ki67 < 2 % (95%) <2% (68%) <10% (32%) Ηπατικές μεταστάσεις < 10% (77%) <10% (49%) >25% (39%) Pavel M ENETS 2015

Octreotide vs Placebo SD Octreotide LAR vs Placebo σε NET μέσου εντέρου PROMID Μελέτη (Φάση IIIb) Καταληκτικό σημείο: Time to progression (ΤΤΡ) κατά (WHO) Octreotide vs Placebo SD 66.7% vs 37.2% στους 12 μήνες G1 NET 41/42 G1NET 40/43 Rinke A, et al. J Clin Oncol. 2009; Arnold et al ASCO Annual Meeting 2013

Lanreotide Autogel vs. Placebo Μελέτη CLARINET Lanreotide AG vs Placebo in NF έντερο-παγκρεατικά NET (95% SD prior to therapy; Ki67< 10%) Καταληκτικό σημείο: Progression Free Survival (PFS) (ITT, n=204) Lanreotide Autogel vs. Placebo p=0.0002 HR=0.47 [95% CI: 0.30, 0.73] 62% vs 22% Caplin et al NEJM 2014

Controversial issue: W&W vs early treatment onset Ανάλογα σωματοστατίνης Αντίκτυπος στη συνολική επιβίωση (overall survival)? Μελέτη PROMID p=0.77 Controversial issue: W&W vs early treatment onset Μελέτη CLARINET P=0.8791 Caplin et al NEJM 2014, Rinke et al, JCO 2009

Οκτρεοτίδη LAR σε ασθενείς >65 έτη με καρκινοειδές σύνδρομο Αναδρομική ανάλυση Population-Based, (SEER 1999-2007) 5yr survival estiimates for pts with distant metastatic disease 245 ασθενείς έναρξη οκτρεοτίδης εντός 6μήνου από τη διάγνωση 239 ασθενείς άνευ οκτρεοτίδης Ένα πιθανό όφελος στην συνολική επιβίωση (survival benefit) με τη χρήση οκτρεοτίδης LAR σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένου σταδίου NET&καρκινοειδές σύνδρομο. Shen et al Cancer 2014

Ιντερφερόνη-α Η IFN-α χρησιμοποιείται ως θεραπεία 2ης γραμμής στο καρκινοειδές σύνδρομο (is given for the same indications as SS-analogs). Συνοδεύεται από περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Pasireotide (Πασιρεοτίδη) H Πασιρεοτίδη, ένας νέο multireceptor-targeted ανάλογο σωματοστατίνης. Συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς σωματοστατίνης 4&5, ιδιαίτερα με τους sst5. Pasireotide Susini & Buscail, Ann Oncol 2006

Pasireotide για την θεραπεία του ανθεκτικού καρκινοειδούς συνδρόμου Pasireotide έδειξε στην μελέτη φάσης II θετικά αποτελέσματα (n=44 ασθενείς): 27% ανταποκρίθηκαν (flushing, διάρροια) σε ασθενείς δεν είχαν επαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων με τη συνήθη δόση οκτρεοτίδης. Μια συγκριτική μελέτη Pasireotide 60 mg LAR vs 40 mg Octreotide LAR ήταν αρνητική. Έλεγχος συμπτωμάτων στους 6 μήνες vs Αρχικά συμπτώματα, δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά. Kvols et al Endocr Rel Cancer 2012 Wolin et al ASCO Ann Meeting 2013)

Sunitinib1 and Everolimus2 Η έλευση των στοχευμένων θεραπειών | Sunitinib1 and Everolimus2 1. Raymond E et al. NEJM 2011;364:501–13 2. Yao JC et al. NEJM 2011;364:514–23

radiologic progression within the previous 12 months Practice-changing | Βασικές μελέτες Sunitinib (VEGF) Everolimus (mTOR) RADIANT-3: Median PFS (Central review) SUTENT : Median PFS Sunitinib Placebo 11.4 months (95% CI: 7.4–19.8) 5.5 months (95% CI: 3.6–7.4) Everolimus 11.4 months Placebo 5.4 months Censoring times 100 100 80 Hazard ratio 0.34 (95% CI, 0.26–0.44) P<0.001 by one-sided log-rank test Probability of PFS (%) HR=0.42 (95% CI: 0.26–0.66) P<0.001 80 Probability of PFS (%) 60 60 40 40 20 20 5 10 15 Time, months 20 25 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Time, months radiologic progression within the previous 12 months

Θεραπευτικές ενδείξεις AFINITOR(Everolimus): Ενήλικες με προχωρημένους νευροενδοκρινείς όγκους παγκρεατικής προέλευσης (pNET) που είναι ανεγχείρητοι, τοπικές ή μακρινές μεταστάσεις. Everolimus δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία λειτουργικών καρκινοειδών όγκων. SUTENT (Sunitinib): Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET) ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων ή μεταστατικών, καλά διαφοροποιημένων παγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων (pNET) με πρόοδο της νόσου σε ενήλικες.

Everolimus Εκλεκτικός αναστολέας mTOR. Kινάση σερίνης-θρεονίνης, που επάγει το ενδοκυττάριο σήμα της διέγερσης μεμβρανικών υποδοχέων από αυξητικούς παράγοντες επιδρώντας: κυτταρικό πολλαπλασιασμό&ανά-πτυξη μεταβολισμό αγγειογένεση

mTOR Κεντρικός ρυθμιστής Η ενεργοποίησή του παρατηρείται σε pNEN κυτταρικής αύξησης μεταβολισμού πολλαπλασιασμού κυττάρων αγγειογένεσης Η ενεργοποίησή του παρατηρείται σε pNEN Θεραπευτικές ενδείξεις Προχωρημένο Ca μαστού Νεφροκυτταρικό Ca Παγκρεατικά ΝΕΝ

Everolimus: Ανεπιθύμητες ενέργειες Πολύ συχνές Συχνές Ασυνήθεις Σπάνιες Στοματίτιδα 64% Θρομβοκυτταροπενία Πανκυτταροπενία Αμιγής απλασία RBC Εξάνθημα 49% Ουδετεροπενία Υπερευαισθησία ARDS Διάρροιες 34% Υπερτριγλυκεριδαιμία Επιπεφυκίτιδα Αγγειοοίδημα Λοιμώξεις 23% Αϋπνία Συμφορική ΚΑ Καθυστέρηση επούλωσης τραυμάτων Κόπωση 31% Οίδημα βλεφάρων Αιμόπτυση Κεφαλαλγία 19% Υπέρταση Πνευμονική εμβολή Πνευμονίτιδα 17% Βήχας DVT Επίσταξη 17% Έμετοι ΟΝΑ Αναιμία 17% Κοιλιακό άλγος Υπεργλυκαιμία 13% Δυσπεψία Υπερλιπιδαιμία Τρανσαμινασαιμία Περιφερικά οιδήματα Εύθρυπτα νύχια Ήπια τριχόπτωση Παλαμο-πελματιαίο ερύθημα Υπερπυρεξία

Sunitinib Πολλαπλός αναστολέας τυροσινικών κινασών (TKIs) Αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αγγειογένεση

Sunitinib Θεραπευτικές ενδείξεις Η αντι-αγγειογενετική και αντι-νεοπλασματική δράση περιλαμβάνει: Αναστολή της μετάδοσης του σήματος των PDGFR και VEGFR. Αναστολή της αγγειογένεσης σε προ-καρκινικές βλάβες με αποτέλεσμα την αναστολή της αύξησης pNEN. 1ο ΤΚΙ που διπλασίασε τo PFS στα μεταστατικά NEN Θεραπευτικές ενδείξεις Ανεγχείρητα ή μεταστατικά GIST Μεταστατικό Νεφροκυτταρικό Ca Παγκρεατικά ΝΕΝ

Sunitinib-Ανεπιθύμητες ενέργειες Πολύ συχνές Συχνές Ασυνήθεις Σπάνιες Διάρροια 59% Λοιμώξεις Πανκυτταροπενία Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Έμετοι 34% Αφυδάτωση Υπερευαισθησία Αγγειοοίδημα Κόπωση 32% Υπογλυκαιμία Υπερθυρεοειδισμός Σύνδρομο λύσης όγκου Ουδετεροπενία 29% Περιφερική νευροπάθεια Παροδικό ΑΕΕ Torsade de pointes Παλαμο-πελματιαίο ερύθημα 23% Οίδημα βλεφάρων Συμφορική ΚΑ Ηπατίτιδα Στοματίτιδα 22% Ισχαιμία μυοκαρδίου Καρδιομυοπάθεια Σύνδρομο Stevens-Johnson Θρομβοπενία 17% Ελάττωση ΚΕ Παράταση QT Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Επίσταξη 20% DVT Αιμορραγία όγκου Ραβδομυόλυση Βήχας Εξάψεις Παγκρεατίτιδα Νεφρωσικό σύνδρομο Δύσπνοια Ρινική συμφόρηση Χολοκυστίτιδα Κεφαλαλγία 18% Αιμόπτυση Ηπατική ανεπάρκεια Υπέρταση Πνευμονική εμβολή Οστεονέκρωση γνάθου Αποχρωματισμός δέρματος Οισοφαγίτιδα Καθυστερημένη επούλωση Αναιμία Αιμορροϊδοπάθεια ↑ CPK Υποθυρεοειδισμός Αλωπεκία Αϋπνία ΟΝΑ

Κατευθυντήριες οδηγίες ENETS Öberg et al Annals of Oncology 2012;23 (Supplement 7):vii124–vii130

Συνδυασμός θεραπειών στους NET (τρέχουσες μελέτες) Μη-Παγκρεατικά NET Carcinoid NETTER-1 : 177-Lu-DOTATATE + Octreotide TELESTAR: Telotristat Etiprate + Octreotide or Lanreotide SWOG study: Octreotide + bevacizumab vs Octreotide + Interferon alpha SUNLAND: Sunitinib+Lanreotide vs. Lanreotide Axitinib + Octreotide vs. Placebo + Octreotide Παγκρεατικά NET COOPERATE-2: Everolimus +/- Pasireotide CALGB Study: Bevacizumab + Everolimus + Octreotide vs. Everolimus + Octreotide Pavel M ENETS 2015

Άλλοι αναστολείς τυροσινικής κινάσης στην αξιολόγηση προχωρημένων NETs Ονομασία Μόρια στόχοι Μελέτες Axitinib PDGFRs, VEGFRs, KIT Non- pNET carcinoid Pazopanib PDGFRs, VEGFRs 1. Μονοθεραπεία, φάση II μεταστατικά GEP-NEN 2. Φάσης ΙΙ, με SSA Advanced NEN Sorafenib PDGFRs, VEGFRs, B-RAF, MEK, ERK Φάσης Ι, με Everolimus Φάσης ΙΙ, με Bevacizumab (Spanish study) advanced neuroendocrine tumors Cabozantinib (XL184) VEGF, RET, MET, NTRKB, TIE2, AXL Medullary thyroid cancer Castellano D Eur J Cancer 2013, Chan JA Cancer Chemother Pharmacol 2013, Ahn HK Br J Cancer 2013, Phan AT Lancet Oncol 2015

Συμπεράσματα-Σύνοψη Η πρότυπη θεραπεία εξελίσσεται ραγδαία σε ασθενείς με προχωρημένους καλά διαφοροποιημένους νευροενδοκρινείς όγκους Ανάλογα σωματοστατίνης: Lanreotide, Octreotide VEGF-αναστολέας: Sunitinib mTOR αναστολέας: Everolimus Ανάλογα σωματοστατίνης: Πρόσφατη έγκριση για αντινεοπλασματική δράση.Δεν έχει αποδειχθεί το κέρδος στη συνολική επιβίωση. H τακτική watch& wait μπορεί να συμπεριληφθεί στο θεραπευτικό σχεδιασμό. Μελλοντικές θεραπευτικές προοπτικές: Υψηλές δόσεις SSA, SSA συνδυαστικές θεραπείες καθώς και η χρήση των νεότερων SSA όπως η πασιρεοτίδη. Συνδυαστικές θεραπείες με νεότερους αναστολείς mTOR και άλλους αναστολείς τυροσινικής κινάσης.

Ευχαριστώ πολύ www.neuroendocrine.gr