NP-completeness of the energy barrier problem without pseudoknots and temporary arcs Jan Manuch, Chris Thachuk, Ladislav Stacho, Anne Condon Nat Comput (2011) 10: Δαμιανός Μελίδης ο Έτος 1 31/3/2015

Εισαγωγή Θα μετελήσουμε την υπολογιστική πολυπλοκότητα μιας «απλής» εκδοχής του προβλήματος energy barrier στις διαμορφώσεις των DNA και RNA μακρομορίων. Δηλαδή υπάρχει αποδοτικός αλγόριθμος ο οποίος να βρίσκει ποιό ενεργειακό κατώφλι πρέπει να ξεπεραστεί απο το μακρομόριο, ώστε να προσαρμοστεί σε μια δοσμένη τελική (δευτεροταγή) δομή, δεδομένης μιας αρχικής; Θα αποδείξουμε πως αυτό το πρόβλημα είναι NP-πλήρες. 2 31/3/2015

Γιατί; (Κινητοποίηση) Η δευτεροταγής δομή και το μονοπάτι αναδίπλωσης είναι σημαντικά για την κατανόηση της λειτουργίας του RNA στο κύτταρο. Η γνώση ενεργειακών κατωφλίων σε ενδιάμεσες (αναδιπλωμένες) δομές απο την ανοιχτή αλυσίδα στην τελική διπλωμένη διαμόρφωση είναι χρήσιμη στην κατανόηση της απόδοσης των αναδιπλώσεων και της δομής. Μέθοδοι προσομείωσης DNA και RNA μοναπατιών αναδίπλωσης χρησιμοποιούν πιθανοτικές μεθόδους υπολογισμού ενεργειακών κατωφλίων. Ευρετικές μέθοδοι υπολογισμού ενεργειακών κατωφλίων χρησιμοποιούνται για την οπτικοποίηση energy landscapes και την ανακάλυψη ιδιοτήτων διαταραγμένων συστημάτων. 3 31/3/2015

Ορισμοί (Μοντέλο Ακμών) Δευτεροταγής Δομή T ενός RNA μακρομορίου μήκους n είναι ένα σύνολο απο ζεύγη βάσεων i.j, με 1 ≤ i < j ≤ n, ώστε ▫κάθε δείκτης i ή j να βρίσκεται το πολύ σε ένα ζεύγος βάσεων ▫Τα ζεύγη σχηματίζουν ένα ζεύγος βάσεων Watson-Crick (C-G, A-U ή A-T) Αντιστοιχίζουμε μια ακμή για κάθε ζεύγος βάσεων i.j. Απλό μοντέλο ενέργειας για την δευτεροταγή δομή: κάθε ακμή συνεισφέρει ενέργεια -1 ▫Συμβολίζουμε την ενέργεια της δευτεροταγούς δομής T, ως E(T) 31/3/2015 4

Ορισμοί (Μονοπάτι Αναδίπλωσης) Μονοπάτι αναδίπλωσης: μια ακολουθία απο δευτεροταγείς δομές (χωρίς διασταύρουμενες ακμές) του μακρομορίου, κάθε μια διαφέρει απο την προηγούμενη της λόγω προσθήκης ή διαγραφής μιας μόνο ακμής. Direct μονοπάτι αναδίπλωσης απο την I στην F: Μονοπάτι στο οποίο προστίθονται ακμές μόνο απο το |F-I| και αφαιρούνται μόνο απο το |I-F|. Pseudoknot-free δομή: Δομή η οποία δεν περιέχει διασταύρουμενες ακμές. Band Ακμών: Σύνολο ένθετων ακμών, στο οποίο κάθε μια τέμνει το ίδιο σύνολο ακμών -> Χρήση αθροιστικού βάρος για τέτοιου είδους ακμές Ii. Transformation Sequence: Ακολουθία πράξεων ακμών οι οποίες ορίζουν μοναδικά ένα μονοπάτι αναδίπλωσης. 31/3/2015 5

Ορισμοί (Μοντέλο Ενέργειας) Το κατώφλι ενέργειας ενός direct pseudoknot-free μονοπατίου ( I = T0, T1, …, Tr = F) απο την αρχική δομή I στην τελική δομή F είναι η μεγαλύτερη διαφορά ενέργειας μεταξύ οποιαδήποτε ενδιάμεσης δομής και της αρχικής I, δηλαδή max( E(Ti) – E(I) ), 1 ≤ i ≤ r. Η διαφορά ενέργειας κάθε ενδιάμεσης διαμόρφωσης Ti ισούται με E(Ti) – E(I). Διαμόρφωση: ένα σύνολο ακμών, με αθροιστικό βάρος. Ενέργεια διαμόρφωσης I: E(I) = -. 31/3/2015 6

Ορισμοί (DPKF-EB + 3-Partition) DPKF-EB: Δεδομένων δύο pseudoknot-free διαμορφώσεων Ι= (αρχική) και F= (τελική) και ενός ακεραίου k, υπάρχει μια direct pseudoknot-free transformation sequence S, τέτοια ώστε το ενεργειακό της κατώφλι να είναι το πολύ k. 3-PARTITION: Δοσμένων 3n ακεραίων α1,..., α3n, τέτοιων ώστε α α3n = nA και για κάθε i A/4 < αi < A/2. Υπάρχει διαίρεση των ακεραίων {1,..., 3n} σε ξένες τριάδες G1, G2, …, Gn, έτσι ώστε c(Gi) = για κάθε i = 1, …, n. Θεώρημα 1 (Garey and Johnson 1979): To 3-PARTITION πρόβλημα είναι NP-πλήρες ακόμα και αν το Α είναι πολυώνυμο του n. Θα αποδείξουμε πως το DPKF-EB είναι NP-πλήρες, χρησιμοποιώντας αναγωγή στο 3-PARTITION. 31/3/2015 7

NP-πληρότητα (NP διαγνώστης) DPKF-EB ανήκει NP: ▫Έστω Μ αντιαιτιοκρατική μηχανή = ‘με εισόδους I, F δομές και κατώφλι κ 1.Διαλέγουμε μη-ντετερμινιστικά ένα μονοπάτι αναδίπλωσης απο την I στην F. 2.Αν το κατώφλι ενέργειας ≤ κ, Αποδεχόμαστε αλλιώς Απορρίπτουμε’ Η μηχανή εκτελείται σε γραμμικό χρόνο συναρτήσει των εισόδων 31/3/2015 8

NP-πληρότητα (3-Partition => DPKF-EB 1/3) Θεωρούμε ένα στιγμιότυπο του 3-Partition με Α/2 > α1 ≥... ≥ α3n > Α/4, ώστε = nA και A να είναι πολυώνυμο του n. Για ένα στιγμιότυπο του DPKF-EB, ορίζω ως αρχική διαμόρφωση I το σύνολο των αθροιστικών ακμών { ; j = 1, …, 3n, i = 1, …, n} { ; j = 1, …, 3n, i = 1, …, n} { ; j = 1, …, 3n, i = 1, …, n} και τελική διαμόρφωση F { ; j = 1, …, 3n, i = 1, …, n} { ; j = 1, …, 3n, i = 1, …, n} 31/3/2015 9

NP-πληρότητα (3-Partition => DPKF-EB 2/3) Ιδέα: Πως μπορώ να οργανώσω τα αθροιστικά βάρη των ακμών της αρχικής και τελικής δομής και την ακολουθία αφαιρέσεων ακμών της I και προσθέσεων της F, ώστε να βρω ένα μονοπάτι αναδίπλωσης το οποίο να μην ξεπερνά το δοσμένο κατώφλι ενέργειας; Ορισμός αθροιστικών βαρών: ▫ = 4iaj, = k – (j-1)A – 4iaj, = k – jA, για κάθε i = 1, …, n και j = 1, …, 3n ▫ = k – (7n - 4)A, = k – (6n + 8)nA – 4(n-1)iA, για κάθε i = 2, …, n ▫ = k – (6n + 8)nA, για κάθε i = 1, …, n-1, = k ▫Και για το κατώφλι ισχύει k > 4( 5 + n + 1) A Ορισμός ακολουθίας προσθέσεων/αφαιρέσεων: ▫Αν το 3-Partition έχει ως αποδεκτό στιγμιότυπο το G1, …, Gn όπου Gi ={ ji,1, ji,2, ji,3} και έστω f(j) = i αν j ανήκει στο Gi, για κάθε j = 1, …, 3n, τότε η επόμενη ακολουθία δεν ξεπερνά το k 31/3/

NP-πληρότητα (3-Partition => DPKF-EB 3/3) Το διάγραμμα διαφοράς ενέργειας για την προηγούμενη ακολουθία είναι: Παράδειγμα: θέλουμε να χωρίσουμε το σύνολο {10,9,8,7,7,7} ώστε να λύνεται το 3-Partition πρόβλημα. 31/3/

NP-πληρότητα (DPKF-EB => 3-Partition) Έστω πως υπάρχει ακολουθία S προσθέσεων και αφαιρέσων η οποία έχει pseudoknot–free ακμές και δεν ξεπερνά το κατώφλι ενέργειας k. Η υπακολουθία S + προσθηκών ορίζει όλη την S. Έστω το πρόθεμα της S + πριν την προσθήκη της T l, δηλαδή +Α j1,i1, +Α j2,i2,..., +Α jM,iM Χρησιμοποιούμε αυτό το πρόθεμα για να ορίσουμε μια λύση του προβλήματος 3-Partition όπου G i = {j l ; i l = i} για κάθε i = 1, …, n. Απο τα λήμματα 2 και 6 τα Gi ή μια μικρή μετάθεση των στοιχείων τους ικανοποιεί το 3-Partition πρόβλημα Η αναγωγή είναι ανάλογη του αθροίσματος των βαρών όλων των ακμών της I και F, δηλαδή ( + + ( + + ) ) < n * 2k + 3 * 2k = O( k ) = O( A), αφού υποθέσαμε πως το Α είναι πολυώνυμο του n. Θεώρημα 2: Αφού το πρόβλημα DPKF-EB ανήκει στο NP και το 3-Partition ανάγεται σε πολυωνυιμκό χρόνο σε αυτό, το πρόβλημα είναι NP-πλήρες. 31/3/

Συμπεράσματα Αποδείχτηκε πως μόνο αν NP = P, υπάρχει πολυωνυμικός αλγόριθμος για τον υπολογισμό του κατωφλίου ενέργειας των direct μονοπατιών αναδίπλωσης. ▫Μπορούμε να βρούμε αποδοτικό αλγόριθμο ο οποίος να δουλεύει καλά στις περισσότερες περιπτώσεις Υπάρχουν εκθετικά πολλά προθέματα της μορφής S + που δεν ξεπερνούν το κατώφλι k, όμως μπορεί μόνο ένα να αντιστοιχεί σε αληθές στιγμιότυπο του 3-Partition, οπότε χρησιμοποιώντας μια τυχαία διαδικασία για την παραγωγή των ακολουθιών θα χρειαστούμε εκθετικό χρόνο αναζήτησης. Μελοντική Εργασία: Μελέτη του προβλήματος όταν το μονοπάτι αναδίπλωσης δεν είναι direct και σε αυτό υπάρχουν repeat και temporary ακμές. 31/3/

Βίντεο (Folding Kinetics of a YES RNA logic gate in the OFF state) 31/3/