Η Φυσιολογία του α- κυττάρου Τζαντ Μούσλεχ Ενδοκρινολόγος

α- κύτταρο  Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη του ΣΔ (Von Merin 1890).  Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ (Banting, Best 1923).  Ανακάλυψη του γλουκαγόνου (Kimball & Murlin 1923).  Ο ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίου (Βromer & Behrer 1950).  Aπομόνωση του γλουκαγόνου (Setherland 1960).  Ο ρόλος του α-κυττάρου και του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισής του στο ΣΔ (1970).

a–Cells of the Endocrine Pancreas : 35 Years of Research but the Enigma Remains Endocrine Reviews 84-116 September 2007

Σύνθεση και έκκριση του παγκρεατικού νησιδίου β-κύτταρα ινσουλίνη α-κύτταρα γλoυκαγόνo δ-κύτταρα σωματοστατίνη PP-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) TRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABA.

Ανατομία του α-κυττάρου Νησίδια Langerhans δ-κύτταρο To φυσιολογικό πάγκρεας περιέχει: 1 εκατομμύριο νησίδια 2,5% της συνολικής μάζας του παγκρέατος Ένα νησίδιο περιέχει 3000-4000 κύτταρα Τα β-κύτταρα 68%, τα α- 20% τα δ- 10% τα PP- 2% α- κύτταρο Ερυθροκύτταρα β-κύτταρο Modified from Bishop & Polak, Blackwell 1997.

Λειτουργική ανατομία του α-κυττάρων Non- cells β cells β  δ Αιματική ροή στα νησίδια: β→→δ Modified from Flatt, Blackwell 1997.

Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου 35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα

Το Προ-Γλουκαγόνο Το Γλουκαγόνο παράγεται από ένα μεγαλύτερο μόριο το Προ-Γλουκαγόνο. Το Προ-Γλουκαγόνο αποτελείται από 160 αμινοξέα,ΜΒ 12.000 d και το γονίδιο του βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2. Από τα α- κύτταρα παράγονται το Γλουκαγόνο και GRPP. Από τα L- κύτταρα του εντέρου παράγονται η Γλυκαντίνη, το GLP-1 και το GLP-2

Δομή και επεξεργασία του παγκρεατικού και εντερικού Προ-Γλουκαγόνου Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Διαφορές μεταξύ παγκρεατικού και εντερικού Προ-Γλουκαγόνου Διαφορές μεταξύ παγκρεατικού και εντερικού Προ-Γλουκαγόνου

Αμινοξέα του Γλουκαγόνου Πολυπεπτίδιο με 29 Αμινοξέα Μ.Β = 3485 daltons Τα επίπεδα του γλουκαγόνου = 25-150 pg/ml

Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του γλουκαγόνου από το α-κύτταρο Διέγερση Καταστολή Θρεπτικοί Υπογλυκαιμία, αμινοξέα Υπεργλυκαιμία,FFA Ορμονικοί GIP, CCK, γαστρίνη, GH, αδρεναλίνη, οπιοειδή Ινσουλίνη, σεκρετίνη, σωματοστατίνη, GLP-1 Αργινίνη Νευροπεπτίδια Ακετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, VIP, GRP, νευροτενσίνη Περιβαλλοντικοί Νηστεία, stress, άσκηση Εγκυμοσύνη

Γλυκόζη

Επίδραση της γλυκόζης στην έκκριση του γλουκαγόνου και της ινσουλίνης σε πειραματόζωα

Δοσοεξαρτώμενη επίδραση της γλυκόζης στην καταστολή του γλουκαγόνου και στη διέγερση της ινσουλίνης σε μεμονωμένα παγκρεατικά κύτταρα πειραματόζωων

Επίδραση της αύξησης των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα επίπεδα γλουκαγόνου του πλάσματος σε φυσιολογικά άτομα

Επίδραση της έγχυσης επινεφρίνης στα επίπεδα γλουκαγόνου του πλάσματος σε φυσιολογικά άτομα

Συγκεντρώσεις των αντιρροπιστικών ορμονών σε σχέση με την υπογλυκαιμία

Φυσιολογικοί μηχανισμοί έναντι της υπογλυκαιμίας Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της έκκρισης του γλουκαγόνου σε απάντηση στην υπογλυκαιμία Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την γλυκόζη -1-

Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την την γλυκόζη - 2

Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την γλυκόζη - 3 Ο ιοντικός έλεγχος της έκκρισης του γλουκαγόνου από την γλυκόζη - 3

Αυτόματη ηλεκτρική δραστηριότητα και δίαυλοι ιόντων K & Ca της κυτταρικής μεμβράνης του α-κυττάρου Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Μοντέλο ρύθμισης της έκκρισης γλουκαγόνου από α-κύτταρα πειραματόζωων ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Κύριοι φυσιολογικοί ρυθμιστές της λειτουργίας του α-κυττάρου και της έκκρισης του γλουκαγόνου Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Ο ρόλος των διαύλων ιόντων Ca 2+ (Ν και L τύπου) στην βασική και ΡΚΑ –εξαρτώμενη εξωκύττωση του γλουκαγόνου σε α-κύτταρα πειραματοζώων Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

Διέγερση της έκκρισης του γλουκαγόνου από το α-κύτταρο του παγκρέατος

Καταστολή της έκκρισης του γλουκαγόνου από το α-κύτταρο του παγκρέατος

Ο μηχανισμός δράσης της ινσουλίνης στην παραγωγή γλουκαγόνου Άμεση δράση στον υποδοχέα της ινσουλίνης στο α-κύτταρο [aTC6 & RI G9] Διέγερση των διαύλων Κ ελαττώνοντας σημαντικά την ευαισθησία τους στο ΑΤΡ μέσω της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3 – κινάσης με αποτέλεσμα υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης του α-κυττάρου Καταστολή των διακυμάνσεων του Ca 2+ Διέγερση των υποδοχέων του GABA Η κατασταλτική δράση της ινσουλίνης στην παραγωγή του γλουκαγόνου από τα α-κύτταρο αφοράει περισσότερο την λειτουργία των διαύλων των ιόντων παρά την απ’ευθείας εξωκύττωση του γλουκαγόνου.

Ο μηχανισμός δράσης του GLP-1 στην παραγωγή γλουκαγόνου Η καταστολή αυτή μπορεί να οφείλεται: άμεση δράση του GLP-1 στον υποδοχέα του στο α-κύτταρο έμμεσα μέσω διέγερσης της έκκρισης της ινσουλίνης από το β-κύτταρο. Δράση στο κυκλοφορικό σύστημα του νησιδίου. Δράση στο Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα. Διέγερση των υποδοχέων του GABA

Δράσεις του Γλoυκαγόνoυ Ινσουλίνη Συγκέντρωση γλυκόζης αίματος Φυσιολογικό εύρος Glucagon has a major role in maintaining normal concentrations of glucose in blood, and is often described as having the opposite effect of insulin. That is, glucagon has the effect of increasing blood glucose levels. Γλουκαγόνο

Φυσιολογική δράση τoυ Γλυκαγόνου Γλουκαγόνο γλυκογόνο αμινοξέα The major effect of glucagon is to stimulate an increase in blood concentration of glucose. The brain in particular has an absolute dependence on glucose as a fuel, because neurons cannot utilize alternative energy sources like fatty acids to any significant extent. When blood levels of glucose begin to fall below the normal range, it is imperative to find and pump additional glucose into blood. Glucagon exerts control over two pivotal metabolic pathways within the liver, leading that organ to dispense glucose to the rest of the body: γλυκόζη Αίμα Διέγερση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ

Net Hepatic Glucose Production (mg/min START INFUSION * (n= 8†) 150 75%  in HGP 100 Net Hepatic Glucose Production (mg/min 50 The role of glucagon in glucose homeostasis was evaluated by inducing selective glucagon deficiency in normal men.1 An infusion of 0.9 mg/h somatostatin (to suppress endogenous insulin and glucagon) plus 150 µU/kg/min regular pork insulin (to re-simulate endogenous insulin secretion) was delivered for 2 hours. Circulating insulin levels were maintained at 10 to 14 µU/mL. Euglycemia was maintained by variable-rate intravenous glucose administration. As a result of this infusion Glucagon levels were reduced by more than 50%. Simultaneously, glucose output from the liver fell by 75%. These results reveal that isolated glucagon deficiency is associated with a marked and sustained reduction in hepatic glucose measures, indicating that glucagon plays a key role in hepatic glucose production. Reference 1. Liljenquist JE, Mueller GL, Cherrington AD, et al. Evidence for an important role of glucagon in the regulation of hepatic glucose production in normal man. J Clin Invest. 1977;59:369–374. <.01 < .01 < .01 vs. baseline < .01 < .01 < .01 < .01 < .01 –30 30 60 90 120 Time (min) HGP= Hepatic Glucose Production *Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency in healthy, non-obese men aged 18–30 Adapted from Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369–374.

Όταν τα επίπεδα γλυκόζης πέφτουν < 70mg/dl , το γλουκαγόνο: Διεγείρει την γλυκογονόλυση στο ήπαρ ενεργοποιώντας ένζυμα που υδρολύουν το γλυκογόνο και απελευθερώνουν γλυκόζη. Ενεργοποιεί την ηπατική γλυκονεογέννεση-την μετατροπή αμινοξέων σε γλυκόζη. Ενισχύει την λιπόλυση των τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ως ένα επιπλέον μηχανισμό διατήρησης της γλυκόζης. Glucagon stimulates breakdown of glycogen stored in the liver. When blood glucose levels are high, large amounts of glucose are taken up by the liver. Under the influence of insulin, much of this glucose is stored in the form of glycogen. Later, when blood glucose levels begin to fall, glucagon is secreted and acts on hepatocytes to activate the enzymes that depolymerize glycogen and release glucose. Glucagon activates hepatic gluconeogenesis. Gluconeogenesis is the pathway by which non-hexose substrates such as amino acids are converted to glucose. As such, it provides another source of glucose for blood. This is especially important in animals like cats and sheep that don't absorb much if any glucose from the intestine - in these species, activation of gluconeogenic enzymes is the chief mechanism by which glucagon does its job. Glucagon also appears to have a minor effect of enhancing lipolysis of triglyceride in adipose tissue, which could be viewed as an addition means of conserving blood glucose by providing fatty acid fuel to most cells.

Μηχανισμός δράσης του γλουκαγόνου στη γλυκογονόλυση, γλυκονεογένεση και κετογένεση στο ήπαρ

Γενικές δράσεις και ρύθμιση της έκκρισης τoυ γλoυκαγόνoυ  cells Έκκριση γλουκαγόνου Δραστηριότητα συμπαθητικού Λιπαρά οξέα και κετόνες Γλυκονεογέννεση Γλυκογονόλυση Αναστολή του αναβολισμού Έκκριση της ινσουλίνης Σεκρετίνη CCK παρασυμπαθητικού Ινσουλίνη Αμινοξέα Γλυκόζη - Inputs to alpha cells and effects of glucagon, including negative feedback, which increases plasma glucose levels. Έλλειψη γλυκόζης

Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο Παγκρεατικές ορμόνες, ινσουλίνη & γλουκαγόνο - ρυθμιστές του μεταβολισμού Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο

a–Cells of the Endocrine Pancreas : 35 Years of Research but the Enigma Remains Endocrine Reviews 84-116 September 2007

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ