Φάρμακα που προκαλούν υπασβεστιαιμία και υποφωσφαταιμία Λιάμης Γεώργιος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Υπασβεστιαιμία Υπασβεστιαιμία ορίζεται ως η συγκέντρωση του ολικού ασβεστίου του ορού < 8.5 mg/dl ή του ιονισμένου ασβεστίου του ορού < 4.4 mg/dl

Υπασβεστιαιμία Αύξηση της έκκρισης της παραθορμόνης (PTH) Αύξηση της νεφρικής επαναρρόφησης Ca++ Αύξηση της επαναρρόφησης Ca++ από τα οστά Σχηματισμός της 1,25(OH)2D3 στους νεφρούς

Η βιταμίνη D3 Αυξάνει την εντερική απορρόφηση Ca++ Ρυθμίζει την απελευθέρωση PTH Ρυθμίζει την εξαρτώμενη από την PTH οστική απορρόφηση

Υπασβεστιαιμία μπορεί να συμβεί όταν η εκροή ασβεστίου από τον εξωκυττάριο χώρο είναι μεγαλύτερης ποσότητας από αυτή που μπορεί να αναπληρωθεί από το έντερο και τα οστά εξαιτίας οποιασδήποτε διαταραχής στους προαναφερόμενους ομοιοστατικούς μηχανισμούς

Αίτια υπασβεστιαιμίας που οφείλεται σε φάρμακα Ψευδοϋπασβεστιαιμία Χαμηλά επίπεδα παραθορμόνης (Υποπαραθυρεοειδισμός)  Υψηλά επίπεδα παραθορμόνης (δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός) Liamis G et al, Drug induced hypocalcemia J Bone Minel Metab 2009;27(6):635-642

Ψευδοϋπασβεστιαιμία Τα ακτινοσκιαστικά που έχουν βάση το γαδολίνιο (gadodiamide and gadoversetamide) Παρεμβαίνουν στις χρωματομετρικές μεθόδους προσδιορισμού του ασβεστίου Προκαλούν ασυμπτωματική υπασβεστιαιμία Η υπασβεστιαιμία είναι ταχέως αναστρέψιμη αφού το γαδολίνιο αποβάλλεται διαμέσου των ούρων Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία που μπορεί να κατακρατήσουν παρατεταμένα το γαδολίνιο Τιμές ασβεστίου ≤ 6 mg/dl έχουν παρατηρηθεί αν η μέτρηση του ασβεστίου γίνει αμέσως μετά την MRI

Υπασβεστιαιμία με χαμηλά επίπεδα PTH Διήθηση των παραθυρεοειδών αδένων (υπερφόρτωση με σίδηρο): μακροχρόνιες μεταγγίσεις, άσκοπη σιδηροθεραπεία Ακτινοβολία τραχήλου Φάρμακα που προκαλούν υπομαγνησιαιμία: cisplatin, διουρητικά, αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Φάρμακα που προκαλούν υπερμαγνησιαιμία: αντιόξινα και υπακτικά που περιέχουν μαγνήσιο, θειικό μαγνήσιο ως τοκολυτική θεραπεία Cinacalcet Αλκοόλ

Υπασβεστιαιμία εξαιτίας υπομαγνησιαιμίας Η υπομαγνησιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε λειτουργικό υποπαραθυρεοειδισμό Η ένδεια μαγνησίου προκαλεί υπασβεστιαιμία κυρίως διαμέσου διαταραχής στην απελευθέρωση της PTH και της αντίστασης του σκελετού στη δράση της Η υπασβεστιαιμία που αποδίδεται σε υπομαγνησιαιμία δε μπορεί να διορθωθεί με τη χορήγηση ασβεστίου αν ταυτόχρονα δε χορηγηθεί μαγνήσιο

Υπασβεστιαιμία εξαιτίας υπερμαγνησιαιμίας Η οξεία σοβαρή υπερμαγνησιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε λειτουργικό υποπαραθυρεοειδισμό Η υπερμαγνησιαιμία καταστέλλει την έκκριση της PTH και αμβλύνει την περιφερική της δράση Το Mg ανταγωνίζεται το Ca++ σχετικά με την επαναρρόφησή τους στην αγκύλη του Henle (οι νεφρικές απώλειες Ca++ συμβάλλουν στην εμφάνιση της υπασβεστιαιμίας) Συμπτωματική υπασβεστιαιμία είναι σπάνια (εξαιτίας της ανταγωνιστικής νευρομυικής δράσης της υπερμαγνησιαιμίας) H μεταβολική οξέωση της χρόνιας νεφρικής νόσου παίζει προστατευτικό ρόλο αυξάνοντας το ιονισμένο ασβέστιο

Υπασβεστιαιμία & αλκοόλ Σε μία σειρά 127 αλκοολικών ασθενών που εισήχθησαν στην κλινική μας η επίπτωση της αληθούς υπασβεστιαιμίας ήταν 14.2% Η οξεία κατανάλωση μεγάλης ποσότητας αλκοόλ καταστέλλει την έκκριση της PTH και μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση υπασβεστιαιμίας Η αναπνευστική αλκάλωση (προκαλώντας αντίσταση στη δράση της PTH στους νεφρούς) καθώς και η υπομαγνησιαιμία που συχνά παρατηρούνται σε αλκοολικούς ασθενείς συμβάλλουν στην εμφάνιση υπασβεστιαιμίας

Υπασβεστιαιμία & cinacalcet Χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια για τον έλεγχο του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού Έχει συσχετισθεί με την πρόκληση υπασβεστιαιμίας διαμέσου οξείας αναστολής της απελευθέρωσης της PTH Παροδική και συνήθως ασυμπτωματική υπασβεστιαιμία έχει περιγραφεί σε ποσοστό περίπου 5% των ασθενών που παίρνουν cinacalcet

Υπασβεστιαιμία με υψηλή PTH Χηλικοί παράγοντες: ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citrate, foscarnet Φάρμακα που προκάλουν ανεπάρκεια της βιταμίνης D ή αντίσταση στη δράση της: φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, ισονιαζίδη, θεοφυλλίνη, ριφαμπικίνη Αναστολείς της οστεοκλαστικής δραστηριότητας: διφωσφονικά, οιστρογόνα Διουρητικά της αγκύλης Φάρμακα που προκαλούν υπερμαγνησιαιμία Φάρμακα που προκαλούν υπερφωσφαταιμία: υπακτικά που περιέχουν φωσφόρο, χημειοθεραπευτικά Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) και αναστολείς των H2 υποδοχέων Γλυκοκορτικοειδή

Χηλικοί παράγοντες & υπασβεστιαιμία Δεσμεύουν το Ca++ στον ορό προκαλώντας μείωση του ιονισμένου Ca++ (δεν επηρεάζεται η συγκέντρωση του ολικού Ca++) Συμπτωματική υπασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια μετάγγισης αίματος ή πλάσματος που περιέχουν κιτρικά είναι σπάνια σε ασθενείς που μεταβολίζουν ταχύτατα τα κιτρικά στο ήπαρ και τους νεφρούς Κλινικά συμπτωματική μείωση του ιονισμένου Ca++ μπορεί να παρατηρηθεί όταν διαταράσσεται ο μεταβολισμός των κιτρικών (ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια) ή όταν μεγάλες ποσότητες κιτρικών χορηγούνται ταχύτατα (π.χ. πλασμαφαίρεση, μαζικές μεταγγίσεις αίματος)

Φάρμακα που προκαλούν έλλειψη βιταμίνης D3 ή αντίσταση στη δράση της Υπασβεστιαιμία και οστεομαλακία έχουν περιγραφεί μετά από μακροχρόνια θεραπεία με φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, ισονιαζίδη, θεοφυλλίνη και ριφαμπικίνη Τα φάρμακα αυτά είναι επαγωγείς του κυττοχρώματος P450 (CYP450) προκαλώντας αυξημένη διάσπαση της βιταμίνης D3, ενώ παράλληλα μειώνουν την εντερική απορρόφηση ασβεστίου (φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτάλη)

Διφωσφονικά & υπασβεστιαιμία Προκαλούν συχνά ήπια υπασβεστιαιμία (η συμπτωματική υπασβεστιαιμία είναι σπάνια) Ο κίνδυνος και ο βαθμός της υπασβεστιαιμίας συσχετίζεται κύρια με τη δραστικότητα του χορηγούμενου φαρμάκου και την παρουσία παραγόντων που ενισχύουν την υπασβεστιαιμική του δράση (έλλειψη βιταμίνης D, αδιάγνωστος υποπαραθυρεοειδισμός, υπομαγνησιαιμία) Η νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση υπασβεστιαιμίας από διφωσφονικά: μείωση στο σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη της βιταμίνης D3 στους νεφρούς και αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου εξαιτίας της μειωμένης νεφρικής αποβολής του

Διουρητικά της αγκύλης & υπασβεστιαιμία Τα διουρητικά της αγκύλης προκαλούν υπασβεστιαιμία διαμέσου αυξημένης νεφρικής αποβολής Ca++ H επαναρρόφηση Ca++ στην αγκύλη του Henle επιτελείται παθητικά δια της παρακυτταρικής οδού εξαιτίας της ευνοϊκής βαθμίδωσης που προκαλεί η επαναρρόφηση NaCl. H αναστολή της επαναρρόφησης NaCl που οφείλεται στα διουρητικά της αγκύλης οδηγεί σε παράλληλη μείωση της απορρόφησης ασβεστίου H συστολή του εξωκυττάριου όγκου που προκαλούν αυτά τα φάρμακα αυξάνει τη συγκέντρωση των πρωτεϊνών του ορού, με αποτέλεσμα τη μείωση του ελεύθερου Ca++ αφού αυξάνεται η σύνδεση του Ca++ με τις πρωτεΐνες Η αλκάλωση μειώνει το ιονισμένο Ca++ H υπομαγνησιαιμία συμβάλλει στην ανάδειξη της υπασβεστιαιμίας από τη χορήγηση διουρητικών της αγκύλης

Περισωληναριακό τριχοειδές ΠΑΧΥ ΑΝΙΟΝ ΣΚΕΛΟΣ ΤΗΣ ΑΓΚΥΛΗΣ ΤΟΥ HENLE Σωληναριακός αυλός Περισωληναριακό τριχοειδές Σωληναριακό κύτταρο _ +

Περισωληναριακό τριχοειδές ΠΑΧΥ ΑΝΙΟΝ ΣΚΕΛΟΣ ΤΗΣ ΑΓΚΥΛΗΣ ΤΟΥ HENLE Σωληναριακός αυλός Σωληναριακό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές Ca++, Mg++

Οιστρογόνα & υπασβεστιαιμία Τα οιστρογόνα προκαλούν υπασβεστιαιμία αναστέλλοντας την οστεοκλαστική δραστηριότητα Η επίπτωση της υπασβεστιαιμίας ήταν 20% σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη που έλαβαν estamustine σύμφωνα με μία μελέτη

Φάρμακα που προκαλούν υπερφωσφαταιμία & υπασβεστιαιμία Υπακτικά που περιέχουν φωσφόρο (ΧΝΑ) & χημειοθεραπευτικά Η υπερφωσφαταιμία προκαλεί υπασβεστιαιμία διαμέσου της εναπόθεσης ασβεστίου κυρίως στα οστά αλλά και σε άλλους ιστούς Η υπερφωσφαταιμία αναστέλλει το τελικό βήμα του σχηματισμού του δραστικού μεταβολίτη της βιταμίνης D3 στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων & υπασβεστιαιμία Μείωση της απορρόφησης Ca++ (μείωση της γαστρικής έκκρισης) Η ομεπραζόλη (ένας αναστολέας της γαστρικής H+-K+-ATPασης) προκαλεί υπασβεστιαιμία αναστέλλοντας την H+-ATPαση των οστεοβλαστών και συνεπώς την οστική απορρόφηση Υπασβεστιαιμία που οφείλεται σε υπομαγνησιαιμία μετά από μακροχρόνια χορήγηση PPIs πιθανότατα οφείλεται σε μειωμένη εντερική απορρόφηση μαγνησίου εξαιτίας μειωμένης έκφρασης των καναλιών TRPM6 (transient receptor potential melastatin 6)

Γλυκοκορτικοειδή & υπασβεστιαιμία Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την εντερική απορρόφηση ασβεστίου, αυξάνουν τη νεφρική αποβολή ασβεστίου και μειώνουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα Μειώσουν τα επίπεδα του ασβεστίου σε καταστάσεις υπερασβεστιαιμίας (για τη θεραπεία της οποίας έχουν επιτυχώς χρησιμοποιηθεί) Σε νορμοασβεστιαιμικές καταστάσεις προκαλούν αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου (αληθής υπασβεστιαιμία είναι σπάνια) Ασθενείς με έλλειψη βιταμίνη D3 ή υποπαραθυρεοειδισμό είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εμφάνιση υπασβεστιαιμίας από γλυκοκορτικοειδή

Συμπεράσματα (1) Η υπασβεστιαιμία εμφανίζεται σχετικά σπάνια κατά τη διάρκεια της αγωγής με φάρμακα που χρησιμοποιούμε στην καθημερινή κλινική πράξη Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν φάρμακα με υπασβεστιαιμική δράση χορηγούνται σε ομάδες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση υπασβεστιαιμίας (π.χ. έλλειψη βιταμίνης D3, υπομαγνησιαιμία, υποπαραθυρεοειδισμός) Διακοπή των υπεύθυνων φαρμάκων και χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D3 αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της αντιμετώπισης της υπασβεστιαιμίας που αποδίδεται σε φάρμακα

Συμπεράσματα (2) Η υπασβεστιαιμία που οφείλεται σε υποκείμενη υπομαγνησιαιμία δε διορθώνεται μόνο με τη χορήγηση ασβεστίου (απαιτείται αναπλήρωση και του ελλείμματος μαγνησίου) Η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου σε καταστάσεις υπασβεστιαιμίας ή όταν ο ασθενής λαμβάνει δακτυλίτιδα μπορεί να πυροδοτήσουν δυνητικά θανατηφόρες καρδιακές αρρυθμίες Το ασβέστιο πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με υπασβεστιαιμία και συνοδό υπερφωσφαταιμία (αυξημένος κίνδυνος καθίζησης του ασβεστίου και φωσφόρου σε ζωτικά όργανα). Σε περιπτώσεις συμπτωματικής υπασβεστιαιμίας αιμοκάθαρση (και IV χορήγηση Ca++) μπορεί να απαιτηθεί ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας  

Υποφωσφαταιμία Τα φυσιολογικά επίπεδα του φωσφόρου στον ορό των ενηλίκων είναι 2.5 έως 4.5 mg/dl Η υποφωσφαταιμία ορίζεται ως Ήπια: 2–2.5 mg/dl Μέτρια:1–2 mg/dl Σοβαρή: <1 mg/dl

Liamis G et al, Medication-induced hypophosphatemia: a review. QJM 2010 Jul;103(7):449-59

Η μαννιτόλη σε μεγάλες δόσεις Ψευδοϋποφωσφαταιμία Η μαννιτόλη σε μεγάλες δόσεις Παρεμβαίνει στις χρωματομετρικές μεθόδους προσδιορισμού του Ρ Η αυξημένη νεφρική αποβολή Ρ (ήπια φωσφατουρική δράση της μαννιτόλης)

Βραχείας διάρκειας υποφωσφαταιμία Υποφωσφαταιμία εξαιτίας μετακίνησης Ρ από τον εξω- στον ενδοκυττάριο χώρο Βραχείας διάρκειας υποφωσφαταιμία Αναπνευστική αλκάλωση (δηλητηρίαση από σαλυκιλικά) Χορήγηση γλυκόζης, ινσουλίνης, επινεφρίνης, ντοπαμίνης, σαλβουταμόλης, θεοφυλλίνης και αυξητικών παραγόντων (ερυθροποιητίνη και granulocyte-macrophage colony-stimulating factors)

Υποφωσφαταιμία εξαιτίας μειωμένης εντερικής απορρόφησης Ρ Αντιόξινα δεσμευτικά του φωσφόρου Δεσμεύουν το Ρ που περιέχεται στις τροφές Συμβάλλουν στην αποβολή του ενδογενούς Ρ που εκκρίνεται από το λεπτό έντερο στα πλαίσια της απορροφητικής διεργασίας Απαιτείται μακροχρόνια χορήγηση Εμφάνιση υποφωσφαταιμίας ακόμη και σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο

Υποφωσφαταιμία εξαιτίας αυξημένης νεφρικής αποβολής Ρ Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης Διουρητικά (θειαζιδικά, φουροσεμίδη) Θεοφυλλίνη, κορτικοστεροειδή Φάρμακα που προκαλούν Fanconi syndrome: ifosfamide, streptozocin, τετρακυκλίνη, αμινογλυκοσίδες, βαλπροϊκό οξύ Έκπτυξη όγκου (φάρμακα που προκαλούν SIADH, χορήγηση νατριούχων ορών) Διφωσφονικά Οιστρογόνα, mestranol, ακυκλοβίρη, imatimib mesylate

Υποφωσφαταιμία που οφείλεται σε περισσότερους του ενός μηχανισμούς Φάρμακα που προκαλούν ανεπάρκεια της βιταμίνης D ή αντίσταση στη δράση της: φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, ισονιαζίδη, θεοφυλλίνη, ριφαμπικίνη Δηλητηρίαση με ακεταμινοφαίνη Ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου

Φάρμακα που προκαλούν ένδεια βιταμίνης D3 ή αντίσταση στη δράση της Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, καρβαμαζεπίνη, ισονιαζίδη, θεοφυλλίνη, ριφαμπικίνη Μειώνουν την εντερική απορρόφηση Ρ Προκαλούν αυξημένη νεφρική αποβολή Ρ διαμέσου της πρόκλησης υπασβεστιαιμίας και δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού

Δηλητηρίαση με ακεταμινοφαίνη Διακίνηση του Ρ εντός των κυττάρων (εξαιτίας του υπεραερισμού ή της χορήγησης γλυκόζης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια) Αυξημένη νεφρική απώλεια Ρ (εξαιτίας μείωσης στην ουδό σωληναριακής επαναρρόφησης του Ρ)

Παρεντερική χορήγηση σιδήρου Αυξημένη νεφρική αποβολή Ρ (τοξική δράση του σιδήρου στα νεφρικά σωληνάρια ή αναστολή της διάσπασης του fibroblast growth factor-23 που μειώνει την επαναρρόφηση Ρ στα εγγύς σωληνάρια) Αναστολή της 1α-υδροξυλίωσης της βιταμίνης D3

Θεραπεία υποφωσφαταιμίας που οφείλεται σε φάρμακα-συμπεράσματα (1) Η υποφωσφαταιμία εμφανίζεται συχνά ως επιπλοκή φαρμακευτικής αγωγής Στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματική και δεν απαιτεί ιδιαίτερη θεραπεία πλην της διακοπής του υπεύθυνου φαρμάκου (εάν είναι εφικτό) και της διόρθωσης άλλων πιθανών υποκείμενων αιτίων( π.χ. χορήγηση βιταμίνης D3 σε περιπτώσεις ανεπάρκειάς της)

Θεραπεία υποφωσφαταιμίας που οφείλεται σε φάρμακα-συμπεράσματα (2) Χορήγηση Ρ ενδείκνυται σε συμπτωματικούς ασθενείς ή όταν συνυπάρχουν παράγοντες που οδηγούν σε χρόνια ένδεια Ρ (π.χ. σωληναριοπάθειες) Η πιο ασφαλής οδός χορήγησης Ρ είναι από του στόματος αφού η ενδοφλέβια αγωγή (ιδιαίτερα σε μεγάλες ποσότητες) μπορεί να προκαλέσει συμπτωματική υπασβεστιαιμία οδηγώντας σε τετανία, υπόταση και δυνητικά θανατηφόρες καρδιακές αρρυθμίες

Θεραπεία υποφωσφαταιμίας που οφείλεται σε φάρμακα-συμπεράσματα (3) Η ενδοφλέβια χορήγηση Ρ απαιτείται σε περιπτώσεις σοβαρής (<1 mg/dl) συμπτωματικής υποφωσφαταιμίας μέχρι τα επίπεδα του Ρ του ορού υπερβούν το κριτικό όριο του 1 mg/dl οπότε συνεχίζεται η per os αγωγή Η συγκέντρωση του Ρ του ορού θα πρέπει να υπολογίζεται κάθε 6 ώρες αφού συχνά είναι απρόβλεπτη η ανταπόκριση στη χορήγηση Ρ